華平　蔡健　胡志敏　王世鳳

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院病理科， 四川 成都 610092)

·論著·

宮頸LSIL的形態(tài)學特征及臨床意義

華平蔡健胡志敏王世鳳

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院病理科， 四川 成都 610092)

【摘要】目的探討宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)的形態(tài)學特征及臨床意義。方法對我院2013年1月～2015年8月用宮頸液基細胞學(LCT)方法檢出的298例LSIL，其中100例有活檢或錐切或子宮全切組織學結(jié)果，對比細胞學與組織學兩種檢測結(jié)果的一致性；對結(jié)果不一致者進行原因分析。 結(jié)果在100例LSIL中，組織學顯示，低度病變67例，高度病變(HSIL)31例，慢性炎癥、無明顯濕疣者2例；對組織學證實為高度病變的31例進行回顧性閱片，液基細胞學涂片診斷重復(fù)性較好，有27例仍為LSIL病變，4例有分歧。結(jié)論組織學與細胞學結(jié)果不一致的原因可能如下：①存在明顯挖空細胞的HSIL。②HSIL呈分化型改變。③LSIL和HSIL并存。④確屬于“不能明確分級的鱗狀上皮內(nèi)病變”。 對細胞學診斷為LSIL的病例，應(yīng)建議進行陰道鏡檢查和宮頸活檢，避免隱匿的高度病變被漏診或失訪；同時細胞學醫(yī)師應(yīng)盡可能全面、正確地評估涂片中細胞，避免出現(xiàn)診斷不足或過度診斷；尤其應(yīng)正確認識宮頸細胞學檢查的初篩作用，不能完全替代組織學檢查。

【關(guān)鍵詞】宮頸; 細胞學; LSIL; 形態(tài)特征；臨床意義

宮頸癌是婦科最為常見的惡性腫瘤之一，具有較高的致死率，但隨著宮頸癌細胞學篩查的普遍應(yīng)用，其檢出率得到顯著提升，宮頸癌及癌前病變發(fā)病率與死亡率均已明顯降低[1，2]。宮頸細胞學篩查結(jié)果，特別是高度鱗狀上皮病變、可疑高度病變和可疑癌等，通常會引起患者及醫(yī)師的高度重視，從而得到及時的后續(xù)檢查及治療。但對于低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)，因未能得到足夠重視，導(dǎo)致潛在癌前病變漏診或失訪，甚至最終發(fā)展為宮頸癌，從而失去了篩查的意義，也失去了及早發(fā)現(xiàn)和治療癌前病變的機會。我科回顧性總結(jié)了298例經(jīng)常規(guī)液基細胞學(LCT)檢出的LSIL病例，并對其細胞形態(tài)學特征、組織學結(jié)果及臨床意義進行了探討和分析，現(xiàn)將結(jié)果報告于下。

1對象與方法

1.1研究對象納入2013年1月1日～2015年8月1日在我院婦科門診常規(guī)液基細胞學(LCT)檢查結(jié)果為LSIL的病例共298例，年齡最小18歲，最大74歲，中位年齡34歲，≤20歲者4例，≥60者6例。其中100例(年齡21～59歲)同期有陰道鏡直視下活檢或錐切或子宮全切組織學結(jié)果。

1.2研究方法

1.2.1宮頸細胞學檢查方法用宮頸刷于宮頸鱗柱交界區(qū)旋轉(zhuǎn)5圈，取下刷頭放入BD液基保存液中備檢。制片過程：①將標本瓶與原始申請單進行編號。②在細胞轉(zhuǎn)移機上將標本瓶內(nèi)的8ml帶有主要細胞的標本液轉(zhuǎn)移到對應(yīng)編號的試管內(nèi)(該試管事先已經(jīng)放入4 ml BD液基梯度液)。③第一次離心，沉降。④去除雜質(zhì)及粘液。⑤第二次離心，沉降。⑥去除上清液后加基液震蕩，放到自動染色機上進行標本轉(zhuǎn)移，染色，封片，制成15 mm的細胞薄片。診斷標準按2001年修改后的TBS分級系統(tǒng)[3]，包括對標本的滿意度評估，不滿意標本重新取材。滿意標本區(qū)分為：陰性、非典型鱗狀/腺細胞(ASC/AGC)、鱗狀上皮內(nèi)低度病變(LSIL)、鱗狀上皮內(nèi)高度病變(HSIL)、鱗狀細胞癌(SCC)、腺癌(AC)，以ASC/AGC及以上病變?yōu)殛栃?，另有部分微生物病變?/p>

1.2.2陰道鏡直視下活檢方法①采樣準備: 生理期1周前或1周后行陰道鏡檢查，檢查前1d禁止同房，并保持陰道清潔。 ②先用無菌棉球擦去宮頸表面分泌物，觀察鱗-柱上皮交界及血管，用5%醋酸溶液涂在宮頸表面1min后鏡下觀察出現(xiàn)白色上皮、鑲嵌、點狀血管和各種異常血管，然后用2%的碘液涂抹于宮頸，不著色為碘試驗陽性區(qū)[4]。③在可疑陽性區(qū)或陽性區(qū)取材送檢。無明顯陽性改變時按常規(guī)在3、6、9、12點位取組織送檢。

1.2.3宮頸組織學診斷①正?；蜓装Y。②宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)：CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ或原位癌(CIS)。③浸潤癌(SCC)。④HPV感染，鏡下可見挖空細胞，即濕疣。低度病變包括CINⅠ和濕疣，高度病變包括CINⅡ、CINⅢ或原位癌(CIS)。

1.2.4細胞學涂片的重復(fù)性研究將組織學結(jié)果為高度病變的31例細胞學涂片隨機編號成1～31號，讓3位有宮頸細胞學診斷經(jīng)驗5年以上的主治及以上醫(yī)師重新閱讀、討論LSIL診斷標準后，獨立閱片，記錄編號和結(jié)果，統(tǒng)計重新閱片結(jié)果(統(tǒng)計時將完全一致者重新編號在前面，不一致者放在后面)。

1.3評價方法以組織學為金標準，對比細胞學與組織學結(jié)果；對于不符病例以2001年版TBS做診斷標準對細胞學涂片進行重復(fù)閱片，檢測其一致性；對細胞學結(jié)果前后一致者，進一步分析其與組織學不一致的原因。

2結(jié)果

2.1細胞學與組織學結(jié)果LSIL的細胞形態(tài)學特征包括：典型挖空細胞和非挖空細胞，表現(xiàn)為宮頸中表層細胞的多邊形，胞核明顯增大，核膜輕度不規(guī)則，深染，較正常中層細胞核大3倍以上(圖1～3);組織學結(jié)果：低度病變(包括CIN1和濕疣，圖4～5)67例，高度病變31例(見圖6～7)，慢性炎癥，無明顯濕疣者2例。可見細胞學LSIL中存在一定比例的高度病變(31/100例)，也存在少量的炎癥性病變(2/100例)。

圖1典型挖空細胞 (巴氏染色涂片，×200倍)

Figure 1Typical koilocyte (Pap staining smear,×200)

注：A.中層細胞核周空暈，單核或雙核，核增大約2～3倍，有一定異型性。B.表層挖空細胞，單核或雙核，輕度增大，有一定異型性。

圖2非挖空細胞(巴氏染色涂片，×200倍)

Figure 2Non koilocytotic cell (Pap staining smear,×200)

注：A、B.均示中層細胞，無核周空暈，核增大約3倍以上，深染，有一定異型性

圖3挖空或非挖空細胞 (巴氏染色涂片，X20倍)

Figure 3Koilocyte or non koilocytotic cell (Pap staining smear,×200)

注：A.一個中層挖空細胞，雙核，核顯著增大，達6倍以上；較多表層非挖空細胞，核增大，深核，核膜不規(guī)則，細胞質(zhì)出現(xiàn)不同程度角化。B.表層非挖空細胞，核增大，深染，細胞質(zhì)角化

圖4低度病變 (HE, ×100倍)

Figure 4LSIL (HE,×100)

注：A、B中表層典型挖空細胞，不規(guī)則或灶狀分布，核增大，深核，有異型性

圖5低度病變 (HE, ×100倍)

Figure 5LSIL (HE,×100)

注：A、B中表層典型的挖空細胞，核增大，深核，有異型性；基底層細胞極性消失，核排列擁擠

圖6高度病變 (HE, ×100倍)

Figure 6HSIL (HE,×100)

注：A、B中底層細胞增大，胞漿紅染、寬，似中層細胞樣；核增大，深核，有異型性；細胞極性消失，核排列較稀疏

圖7高度病變(HE, ×100倍)

Figure 7HSIL (HE,×100)

注：A、B.表層見典型的挖空細胞，中底層細胞增大，核大，深核，有異型性；細胞極性消失，核排列較擁擠

2.2組織學證實為高度病變的31例細胞學涂片重新閱片結(jié)果27例仍為LSIL，4例有分歧，見表1。

表1　31例細胞學LSIL的重復(fù)性研究

根據(jù)表1結(jié)果，第29～31號可在本組資料中排除，因為存在細胞學診斷評估不足，其余28例在本組資料中屬于合格的對象。

2.3細胞學與組織學結(jié)果比較298例LSIL中，100例有組織學結(jié)果，后續(xù)檢查率約33.6%；而97例LSIL(100例中除外細胞學重復(fù)診斷時不符合要求的3例)中發(fā)現(xiàn)組織學低度病變67例，約占69.1%，高度病變28例(31例中除外不符合要求的3例)，比例約28.9%，未見上皮內(nèi)病變的2例。本組數(shù)據(jù)宮頸LSIL的高度病變預(yù)測值為28.9%。

3討論

LSIL是由各種高危型或低危型HPV感染所致。但人們習慣認為LSIL或CINⅠ由低危型HPV引起，HSIL或CINⅡ/Ⅲ由高危型HPV感染所致的觀點是完全錯誤的。Thrall MJ、Moscicki AB、Moore G 等[5～8]的系列研究結(jié)果表明，在細胞學檢查為LSIL的患者中，HPV 感染率高，高危型HPV(HR-HPV)感染率達58%～85%。流行病學資料[9]顯示，隨著年齡的增高，HR-HPV的感染率下降，30歲以下組感染率最高，但發(fā)現(xiàn)CINⅡ以上病變的比例并不高，可能的原因是病毒清除率高，多呈一過性感染，感染時間短，不足以引起細胞異型變的發(fā)生[9～11]。因而不適合用HR-HPV分流管理所有LSIL人群，可結(jié)合年齡及宮頸情況進行個性化管理。

TBS系統(tǒng)中低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)包括典型挖空細胞和非挖空細胞。其細胞形態(tài)學特征包括：①中等大小，單個或片狀排列，胞質(zhì)成熟，呈邊界清晰的中表層樣多邊形細胞。②核異型：核增大，一般達正常中層鱗狀細胞核的3倍，深染，雙核，核膜輕度不規(guī)則，無核仁。③胞質(zhì)挖空(核周空暈形成)或不同程度角化(非挖空細胞)。本組資料的細胞學結(jié)果絕大部分與組織學結(jié)果互相印證；個別病例未發(fā)現(xiàn)組織學病變，這可能與取材有關(guān)或已經(jīng)恢復(fù)；少數(shù)病例組織學證實為高度病變，經(jīng)3位有診斷經(jīng)驗的主治及以上醫(yī)師重新閱片，發(fā)現(xiàn)重復(fù)性良好，27例完全一致，4例有分歧，其中1例屬于可接受的分歧，另外3例重新閱片結(jié)果基本屬于HSIL和可疑HSIL范疇，可從本組數(shù)據(jù)中去除。這也說明細胞學診斷醫(yī)師在診斷過程中存在診斷標準把握不嚴、評估不全面等問題，最終導(dǎo)致診斷不足。

LSIL診斷成立后，除少數(shù)特殊人群(孕婦、≤20歲年輕女性及絕經(jīng)后女性)外，均需要做陰道鏡檢查及活檢，也可做宮頸管搔刮。本組數(shù)據(jù)表明陰道鏡直視下活檢容易發(fā)現(xiàn)病變，活檢結(jié)果與細胞學結(jié)果一致性較好，說明陰道鏡檢查及陰道鏡直視下活檢是很有必要的，能及時發(fā)現(xiàn)可疑病變或確切病變，利于后續(xù)的相關(guān)檢查或治療。但本組數(shù)據(jù)也表明，同期接受陰道鏡直視下活檢的比例較低，僅為33.6%(298例中有100例檢查過)，其余均失訪，這可能與患者及臨床醫(yī)師對LSIL病變的認識和重視程度不夠有關(guān)。實際上即便是很有經(jīng)驗的細胞學診斷醫(yī)師，嚴格按照TBS標準診斷，得出LSIL結(jié)論的患者，仍有約10%～25%[3]組織學證實存在CINⅡ以上病變，本組資料發(fā)現(xiàn)的高度病變比例為28.9%(97例中有28例)，略高于文獻報道，這可能與本組數(shù)據(jù)不足夠大有關(guān)。對細胞學LSIL中存在一定比例的組織學高度病變，初步分析其原因可能如下：①存在明顯挖空細胞的HSIL(圖7)：宮頸上皮表面的挖空細胞明顯，在細胞學涂片中占絕對優(yōu)勢，異常小細胞數(shù)量較少(<3個)，極易被忽視，導(dǎo)致按照LSIL進行定級。②HSIL呈分化型改變(圖6)：即異常細胞胞質(zhì)成熟，呈中間層或表層鱗狀細胞的胞質(zhì)，顯示為多邊形細胞，增大，深染，但染色質(zhì)分布尚較均勻，核膜輕度不規(guī)則，核漿比小；而與具有高核漿比、染色質(zhì)粗且分散不均、核膜增厚的高度病變細胞完全不同，難以識別。③ LSIL和HSIL并存：Nasser等認為，LSIL和HSIL可以共存于宮頸組織中[12]。 這種現(xiàn)象是單一高危型HPV感染后細胞形態(tài)學變化進程中的一種表現(xiàn)，宮頸細胞學可以反映細胞的變化進程，或者用于評估高危型HPV感染后的上皮病變。④確屬于“不能明確分級的鱗狀上皮內(nèi)病變”，即該類病例典型細胞具有明確LSIL特征，但少數(shù)細胞提示為HSIL或ASC-H，又叫LSIL不除外HSIL(LSIL-H)。目前普遍認為，LSIL-H 與高度病變密切相關(guān)[13～15]。而進行陰道鏡檢查及活檢的目的就是通過檢查發(fā)現(xiàn)這部分隱匿的高度病變，避免延遲發(fā)現(xiàn)真正的癌前病變或?qū)е驴赡艿陌┳?，失去宮頸癌篩查的意義。

通過細胞學和組織學兩種診斷結(jié)果的對比，提示患者和臨床醫(yī)師均應(yīng)對細胞學診斷為LSIL的病例足夠重視，建議及時進行陰道鏡檢查和陰道鏡直視下活檢，避免隱匿的高度病變被漏診或失訪；另一方面，病理醫(yī)師在診斷宮頸細胞學時，應(yīng)嚴格按診斷標準，盡可能全面、正確地評估涂片中的所有細胞，避免出現(xiàn)診斷不足或過度診斷，特別是對LSIL-H等類似情況的正確認識，因為這樣的病變本身就是過診LSIL和低診HSIL的原因之一；最后，也是最重要的一點：我們應(yīng)正確認識宮頸細胞學檢查的初步篩查作用[16,17],其結(jié)果對臨床更多的是提示作用，受各方面條件限制，目前尚不能完全替代組織學檢查。因此，我們應(yīng)該正確認識和應(yīng)用宮頸細胞學的診斷結(jié)論，而不是過度依賴并依據(jù)細胞學結(jié)果，避免作出不恰當?shù)奶幚?，?dǎo)致不必要的后果。

4結(jié)論

組織學與細胞學結(jié)果不一致的原因可能如下：①存在明顯挖空細胞的HSIL。②HSIL呈分化型改變。③LSIL和HSIL并存。④確屬于“不能明確分級的鱗狀上皮內(nèi)病變”。 對細胞學診斷為LSIL的病例，應(yīng)建議進行陰道鏡檢查和宮頸活檢，避免隱匿的高度病變被漏診或失訪；同時細胞學醫(yī)師應(yīng)盡可能全面、正確地評估涂片中細胞，避免出現(xiàn)診斷不足或過度診斷；尤其應(yīng)正確認識宮頸細胞學檢查的初篩作用，不能完全替代組織學檢查。

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The morphological characteristics and clinical significance of LSIL on cervix

HUA Ping, CAI Jian,HU Zhimin,et al

(DepartmentofPathology,ChengduWomenandChildren′sCentralHospital,Chengdu610092,China)

【Abstract】ObjectiveTo study the morphological characteristics and clinical significance of low grade squamous intraepithelial lesions on cervix. Methods298 patients of our hospital between Jan,2013 and Aug,2015 were cytologically diagnosed as LSIL. 100 cases of them were treated with subsequent histological results of biopsy or leep cervix or hysterectomy. The diagnostic results were compared. ResultsOf the 100 cases, 67 were confirmed by low grade lesions histologically and 31 were histologically diagnosed as high grade. When cytologically reviewed the 31 cases histologically diagonsed as high grade lesions, there were 27 cases diagnosed as LSIL. ConclusionWe should pay special attention to the cases cytologically diagnosed as LSIL, by putting forward appropriate recommendations such as reminding gynecologist colposcopic test and biopsy and avoiding dormant HSIL be missed diagnosis or losing follow-up. At the same time, diagnostician should be strictly following the criteria, and do his best to give a comprehensive assessment of the sample to avoid over-diagnosis or missed. Most of all, we should understand the preliminary screening function of cervical cytology correctly and cannot replace histological examination completely.

【Key words】Cervix; Cytology; LSIL; Morphological characteristics; Clinical significance

【中圖分類號】R 361+.3

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.032

(收稿日期：2016-01-04； 編輯： 張文秀)