林　麗，馮林松，吳國芳

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院松江分院a.內科； b.外科，上海 201600)

曲美他嗪在心血管疾病中的藥理學研究進展

林麗a，馮林松b，吳國芳a

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院松江分院a.內科； b.外科，上海 201600)

關鍵詞：曲美他嗪； 化學性質； 藥理學

曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)是屬于其他類抗心絞痛心血管藥物，它的藥理學作用比較獨特，近年來已引起社會的廣泛關注[1-5]。TMZ通過保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運轉，維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定，因此幾乎不影響血流動力學和心肌氧耗，在治療心血管疾病方面具有良好的臨床應用價值。筆者就TMZ在治療心血管疾病方面的藥理學研究成果作一綜述。

1TMZ的化學性質

TMZ活性成份為鹽酸曲美他嗪，其化學名稱：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二鹽酸鹽?；瘜W結構式：

分子式：C14H22N2O3·2HCl，分子量：339.3。本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后呈白色。

2TMZ的藥理作用

2.1影響心肌細胞的代謝

通過抑制內毒堿棕櫚?；D運酶-1或激活丙酮酸脫氫酶，TMZ從而可以阻止脂肪酸的氧化磷酸化，促進細胞內的脂肪酸向葡萄糖轉化，進而可以提高葡萄糖的利用率，在促進細胞新陳代謝的同時抑制脂肪酸氧化引起的不良反應。Fragasso等[6]運用雙盲、交叉設計的方法將12例心力衰竭患者隨機分成安慰劑組和治療組，所有患者均標準運用血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑、長效硝酸酯類藥物和利尿劑，治療組加用TMZ，90d為一周期對心功能情況予以評估。結果，治療組紐約心臟病協(xié)會心功能分級和左室射血分數(shù)均明顯改善，磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值較對照組增加了33%(P=0.03)。磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值作為一項心肌能量代謝指標，對心力衰竭患者的預后有一定的預測作用。心肌細胞內高能磷酸鹽水平的升高，可能是TMZ改善心力衰竭患者左心室收縮功能的原因。莊海舟等[7]對實驗性心肌梗死后心力衰竭的大鼠分成3組，心力衰竭對照組(S組)，心力衰竭服用倍他樂克組(B組);心力衰竭服用TMZ組(T組)。用藥6周后，發(fā)現(xiàn)TMZ組的大鼠左室壓力指標明顯改善，血漿ANP、HA值下降，能改善心肌的病理和超微結構。

2.2對線粒體的作用

心肌細胞中的線粒體有助于合成ATP并維持Ca2+的平衡。TMZ可以通過提高Ca2+的通透性來促進心肌細胞的能量代謝。而缺氧時TMZ可以與膜上的通透性蛋白結合從而使其失去活性，進而消除由于Ca2+導致的線粒體腫脹[8]。趙環(huán)宇等[9]觀察TMZ(萬爽力)對缺血性心臟病心絞痛的臨床療效。將80例2型糖尿病合并缺血性心臟病患者隨機等分為TMZ(治療)組和常規(guī)治療對照組。TMZ組在常規(guī)治療的基礎上每日予以TMZ20mg，3次·d-1，12周為一療程。結果:TMZ組心電圖總有效率:心絞痛次數(shù)，硝酸酯類藥物的劑量減少，運動時間延長，均優(yōu)于常規(guī)治療對照組(均P<0.05)，且未出現(xiàn)嚴重不良反應。表明TMZ可以抑制線粒體內脂肪酸氧化促進葡萄糖氧化，產(chǎn)生更多的ATP，提高心肌收縮性；減少了Ca2+和Na+聚集，有保護細胞膜作用。

2.3提高組織對缺氧的耐受力

心肌細胞膜以及肌漿網(wǎng)的完整性有利于細胞功能的維持。而如果注射100μmol·L-1的TMZ到心肌細胞，那么在缺氧的環(huán)境下心肌細胞中乳酸脫氫酶(DLH)滲出量很明顯降低，同時細胞肌漿網(wǎng)完整性也會顯著提高，從而提高了組織對缺氧的耐受力。樊曉洋[10]研究TMZ治療缺血性心肌病心力衰竭的臨床療效，將收治的缺血性心肌病心力衰竭患者58例，隨機分為觀察組和對照組各29例，觀察組在常規(guī)治療心衰的基礎上加TMZ口服。對照組給予常規(guī)應用抗心衰治療，療程3個月。結果顯示:與治療前比較，治療后2組ESV、FS、SV和LVEF均差異有顯著性(P<0.05)；治療前2組比較無顯著性差異，治療后觀察組ESD、ESV、FS、SV和LVEF改善較對照組更明顯(P<0.05)；2組均無嚴重不良反應發(fā)生。說明在常規(guī)治療缺血性心肌病心力衰竭的基礎上加用TMZ可以進一步降低ESD、ESV，提高FS、SV、LVEF，改善患者的心臟收縮功能，提高患者的運動耐量。

2.4消除氧自由基

在心肌缺血以及再灌注時氧自由基的產(chǎn)生會導致細胞的損傷。相關研究人員利用酶學和化學熒光法以及證明，TMZ能夠通過抑制黃嘌呤過氧化酶的催化作用來消除氧自由基的產(chǎn)生。賀琳等[11]將80例慢性心衰患者隨機分為對照組(常規(guī)抗心衰治療)和TMZ組(常規(guī)抗心衰+TMZ治療)，2組療程均為6個月。2組患者在給藥前和用藥6個月后觀察氧化應激、超聲心動圖指標，并行6min步行實驗評價患者運動耐量的改善情況。結果用藥6個月后，2組6min步行距離較用藥前均明顯增加(P<0.05)。與對照組比較，TMZ組血漿超氧化物歧化酶(SOD)水平升高，丙二醛(MDA)水平降低，射血分數(shù)和6min步行距離增加更為顯著(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)氧自由基在心衰發(fā)展中起著重要的作用，TMZ能降低氧化應激水平，改善心功能，增加慢性心衰患者運動耐量。許榮麗[12]在用TMZ片治療180例穩(wěn)定型心絞痛患者中，得出結論：TMZ片能對抗交感毒性作用，改善缺血心肌細胞的能量代謝，維持跨膜鈉-鉀泵的正常轉運功能，減少細胞內酸中毒以及鈣超載，維持缺血心肌細胞的收縮功能和減輕氧自由基對心肌細胞的損傷作用，從而緩解心絞痛發(fā)作次數(shù)和改善患者的預后。金菊香等[13]探討TMZ對吡喃阿霉素(THP)致心肌自由基損傷的影響，將36只Wistar大鼠隨機分為吡喃阿霉素組13只、TMZ干預組(THP+TMZ組)13只和正常對照組10只。結果發(fā)現(xiàn):TMZ對吡喃阿霉素導致的心肌自由基損傷具有保護作用，可能與減少自由基產(chǎn)生，減輕細胞核、線粒體、閏盤等細胞結構的破壞有關。

2.5抗中性粒細胞和血小板聚集

在心肌缺血或者再灌注時，如果中粒細胞發(fā)生聚集將極大損傷心肌細胞。而用TMZ則能夠通過抑制白細胞向缺血區(qū)域聚集來減少對組織的損害；同時TMZ也可以通過減少血小板內環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量來減少血小板的聚集[14]。馬美菊[15]將60例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為聯(lián)合組和對照組，對照組采用常規(guī)治療，聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎上加用TMZ聯(lián)合辛伐他汀治療。比較2組的臨床療效。結果聯(lián)合組總有效率為93.3%，對照組為70.0%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療后平均每天發(fā)作次數(shù)顯著下降，平均每次發(fā)作時間顯著縮短，且聯(lián)合組改善更顯著(P<0.01)。治療后聯(lián)合組血脂、CRP及白細胞計數(shù)指標較對照組顯著改善(P<0.01)。王勇等[16]觀察TMZ短期應用對慢性心力衰竭(CHF)患者血小板活化功能指標及炎性因子水平的影響。將65例CHF患者隨機分成常規(guī)治療組32例和TMZ組33例,TMZ組在常規(guī)治療基礎上加用TMZ20mg、3次·d-1,共6個月。比較2組治療前后血小板活化功能指標CD62p、CD63水平及炎癥指標hs-CRPI、IL-6 變化。結果顯示CHF患者CD62p、CD63水平明顯高于正常(P<0.05)，治療后CD62p、CD63、IL-6、hs-CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)，TMZ治療組上述指標改善更明顯(均P<0.05)。結果表明TMZ短期應用能抑制血小板活化，減少血小板黏附和聚集，降低炎性因子水平，改善心臟功能。侯金圓[17]將90例老年不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為復方丹參滴丸組、TMZ組和聯(lián)合治療組，每組30例。所有患者均給予常規(guī)抗心絞痛藥物治療，復方丹參滴丸組另給予復方丹參滴丸治療，TMZ組另給予TMZ治療，聯(lián)合治療組另給予復方丹參滴丸聯(lián)合TMZ治療。結果顯示:聯(lián)合治療組臨床療效總有效率優(yōu)于復方丹參滴丸組、TMZ組(均P<0.01)；聯(lián)合治療組心電圖總有效率優(yōu)于復方丹參滴丸組、TMZ組(P<0.05)；治療后聯(lián)合治療組血小板聚集率、血栓素B2降低程度均優(yōu)于復方丹參滴丸組、TMZ組(P<0.05)。結果表明：復方丹參滴丸聯(lián)合TMZ治療老年不穩(wěn)定型心絞痛療效顯著，且TMZ有抗血小板聚集作用。

2.6調節(jié)細胞內的pH值

細胞的代謝在很大程度上受到了其內pH值的影響，在缺氧的情況下如果pH值過小，細胞的酸化很嚴重損害細胞的功能，而TMZ能明顯改善細胞的pH值，通過提高細胞對酸的緩沖能力來降低氯化銨對于細胞的酸化程度[18]。

2.7抗炎、改善血管內皮功能的作用

馬琦琳等[19]探討TMZ對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血清高敏C-反應蛋白(hs-CRP)及肌鈣蛋白(IcTnI)的影響。結果表明TMZ能夠抑制PCI術后炎癥反應，減少膜脂質的過氧化損傷，從而減輕PCI術造成的心肌細胞損傷，預防再狹窄，為PCI術患者提供心臟保護。熊攀等[20]將80例同期收治的高血壓病伴陣發(fā)性房顫患者，隨機分為觀察組和對照組各40例，均予鈣離子拮抗劑和(或)利尿劑降壓，并于房顫復律后24h內開始口服胺碘酮，第1、2周分別為600、400mg·d-1，其后改為200mg·d-1；觀察組在此基礎上口服TMZ20mg·次-1，每日3次。2組均服藥12個月。觀察2組治療前后療效及左房內徑、血清CRP水平變化。結果顯示觀察組有效率顯著高于對照組(P<0.05)；治療后觀察組左房內徑顯著小于對照組、血清CRP水平顯著低于對照組(P<0.05)。研究表明TMZ治療高血壓病伴陣發(fā)性房顫療效確切，可能機制為抑制炎癥反應及左房重構。熊攀等[21]研究TMZ對不穩(wěn)定型心絞痛內皮素(ET)、一氧化氮(NO)的影響。將不穩(wěn)定型心絞痛患者80例隨機分為TMZ組(40例)與常規(guī)治療組(40例)，治療前及治療4周后測定血漿ET、NO水平。40例健康人作為正常對照組，在靜息空腹狀態(tài)下采血測定血漿ET、NO水平。結果顯示:不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿NO水平明顯下降，與正常對照組比較有顯著性差異(P<0.01)；血漿ET水平明顯升高，與正常對照組比較有顯著性差異(P<0.01)；TMZ組與常規(guī)治療組治療前血漿ET、NO水平比較無顯著性差異(P>0.05)。TMZ組治療后血漿NO水平明顯升高，血漿ET水平明顯降低，與治療前比較有顯著性差異(P<0.01)，與常規(guī)治療組治療后比較也有顯著性差異(P<0.01)。實驗表明TMZ對不穩(wěn)定型心絞痛患者具有保護內皮功能的作用。

3問題與展望

近年來隨著對TMZ的不斷深入研究，TMZ在治療心血管疾病方面發(fā)揮著重要作用，并顯示出其獨有的優(yōu)勢。但是研究思路和方法仍有不足之處：1)研究方法單一，多局限于部分理化指標的短期觀察，特別是缺乏多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的資料，治療效果缺乏說服力；2)個體化治療居多，實驗結果多難重復；3)病例樣本小，缺乏循證醫(yī)學的隨機大樣本觀察資料；4)缺乏統(tǒng)一的標準，隨意性強、重復性較差。盡管目前的研究不完善，但是TMZ治療心血管疾病的臨床效果滿意，是治療心血管疾病的有效藥物之一。對于TMZ治療心血管方面疾病，可以從開展TMZ的藥理學作用機制和循證醫(yī)學的隨機大樣本多中心、雙盲、隨機對照的觀察資料進行研究，制定統(tǒng)一的標準，使其真正成為臨床治療疾病的新方法。

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(責任編輯：羅芳)

收稿日期：2015-05-18

通信作者：馮林松，主治醫(yī)師，E-mail:18918351760@189.cn。

中圖分類號：R972+.3； R54

文獻標志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)02-0099-03

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.040