胡瑜霞，陳紹華，雷東云，楊緒娟，農(nóng) 祥

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 云南 昆明 650032）

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光動(dòng)力療法治療71例光線性角化病療效觀察

胡瑜霞，陳紹華，雷東云，楊緒娟，農(nóng) 祥

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 云南 昆明 650032）

［摘要］目的：探討5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療光線性角化病的臨床療效與安全性。方法：選擇筆者科室71例光線性角化病患者作為研究對象，給予20% 5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療，每周治療1次，直至皮損未進(jìn)一步改善或完全消失為止，觀察其療效和復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：在接受3～5次治療后，有63例患者完全緩解（88.73%），8例患者部分緩解（11.27%），未出現(xiàn)無反應(yīng)者；其中小皮損組和大皮損組，單發(fā)損害組和多發(fā)損害組完全緩解率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對完全緩解者進(jìn)行隨訪，4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)率為6.35%。結(jié)論：光動(dòng)力療法治療光線性角化病療效確切，復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)輕微，且其療效差異與皮損面積和數(shù)量無關(guān)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］氨基酮戊酸；光動(dòng)力療法；光線性角化?。慌R床療效；復(fù)發(fā)

光線性角化?。╝ctinic keratosis，AK）是日光長期曝曬損傷皮膚所引起的一種較為常見、多發(fā)的癌前期損害，皮疹多見于面、耳、手背和前臂等部位，有時(shí)可發(fā)展成鱗狀細(xì)胞癌［1］，云南地區(qū)紫外線照射強(qiáng)，發(fā)病率較高。臨床上常外用5-氟尿嘧啶或咪喹莫特、冷凍、電灼等進(jìn)行治療，近年來，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，5-ALAPDT）因其對腫瘤組織具有較好的選擇性、無明顯痛苦、創(chuàng)傷小、不受皮損數(shù)目和部位的限制以及可重復(fù)治療等特點(diǎn)［2］，已作為一種新興腫瘤治療手段倍受關(guān)注。2011年5 月-2015年12月，筆者科室采用了光動(dòng)力治療71例光線性角化病患者，取得了滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料和方法

1.1研究對象

選擇2011年5月-2015年12月在筆者科室就診的71例光線性角化病患者作為研究對象，所有患者均經(jīng)臨床和組織病理檢查確診。其中男15例，女56例；年齡43～85歲，平均66.73歲；病程2個(gè)月～30年，平均6.09年；皮損大多分布于額顳頰部、眉弓、眼周、鼻背和耳等顏面部位；面積大小0.5cm×1.0cm～4.0cm×4.5cm，皮損直徑≤1cm（小皮損組）者37例，皮損直徑＞1cm（大皮損組）者34例；單發(fā)性損害者50例，多發(fā)性損害者21例。大部分患者未經(jīng)治療、局部外用藥物無效，或冷凍、手術(shù)切除后復(fù)發(fā)。

1.2治療方法

經(jīng)充分知情告知后簽署同意書，照相存檔。每次治療前用洗面奶和生理鹽水清潔患處及周圍皮膚，對有痂或角化過度的皮損濕敷后使用尿素乳膏軟化后將其剝離。將5-氨基酮戊酸散（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格118mg/瓶）以注射用水配制成20%濃度的溶液，滴于無菌脫脂棉上持續(xù)濕敷于皮損及其周圍1cm的范圍內(nèi)，局部避光封包3h后，用波長為633nm的LED-IB光動(dòng)力治療儀（武漢亞格光電技術(shù)有限公司）照射，根據(jù)患者耐受程度和皮疹位置，光照能量密度在80～100J/cm2范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，照射時(shí)間20min，每周治療1次，直至皮損未進(jìn)一步改善或完全消失為止。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)［3］和隨訪

完全緩解：皮損消退，僅留色素沉著或色素減退；部分緩解：皮損縮小≥50%；無反應(yīng)：皮損縮小＜50%或無明顯變化。針對完全緩解者，在結(jié)束治療后的1、3、6、12個(gè)月分別進(jìn)行隨訪，若原消退皮損處出現(xiàn)新發(fā)損害者即為復(fù)發(fā)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，率的比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

71例患者接受3～5次5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療后，63例患者完全緩解（88.73%），其中43例治療3次，19例治療4次，1例治療5次；8例患者部分緩解（11.27%），未出現(xiàn)無反應(yīng)者（典型病例照片見圖1～4）。其中小皮損組和大皮損組完全緩解率分別為91.89%、85.29%（χ2=0.25，P＞0.05），單發(fā)損害組和多發(fā)損害組完全緩解率分別為92.00%、80.95%（χ2=0.87，P＞0.05），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對完全緩解者進(jìn)行隨訪，4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為6.35%。治療期間，有15例患者（21.13%）出現(xiàn)灼痛感，可耐受；33名患者（46.48%）出現(xiàn)不同程度的紅斑、水腫，未經(jīng)處理自行消退。

圖1　皮疹分布在左側(cè)面頰部，光動(dòng)力治療前和治療3次后1個(gè)月復(fù)診

圖2　皮疹分布在額部，光動(dòng)力治療前和治療4次后1個(gè)月復(fù)診

圖3　皮疹分布在右側(cè)耳后，光動(dòng)力治療前和治療4次后1個(gè)月復(fù)診

圖4　皮疹分布在鼻部，光動(dòng)力治療前和治療4次后1個(gè)月復(fù)診

3　討論

光動(dòng)力療法是指在光敏劑參與、特定波長光作用下形成的一系列光反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧分子，特別是單態(tài)氧，作用于相應(yīng)的靶組織發(fā)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷和壞死的一種治療方法［4］。其最大的優(yōu)點(diǎn)是選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，而對周圍的正常組織細(xì)胞無影響；除此之外，還具備創(chuàng)傷小、可重復(fù)治療、能消滅隱匿性病灶、不產(chǎn)生瘢痕等特點(diǎn)，同時(shí)還可見嫩膚祛皺、縮小毛孔等抗衰老、修復(fù)的功效，使其成為一種完全不同于傳統(tǒng)手術(shù)、化療和放療的腫瘤治療新選擇，尤其適用于年齡大、一般情況較差、難以耐受手術(shù)、發(fā)生在顏面部等特殊部位及多發(fā)、大面積皮膚腫瘤的特殊群體。

本次研究中，AK患者在接受3～5次ALA-PDT治療后，完全緩解率為88.73%，部分緩解率為11.27%，復(fù)發(fā)率為6.35%，與羅東等［4］試驗(yàn)結(jié)果基本一致。其中小皮損組和大皮損組，單發(fā)損害組和多發(fā)損害組完全緩解率未見明顯差異，這與魏振東等［5］報(bào)道結(jié)果相反，可能與不同皮疹數(shù)目和面積類型的樣本量較少、未充分考慮影響療效各因素的相關(guān)性等有關(guān)。治療期間所有患者的不良反應(yīng)輕微，均可耐受。

影響PDT臨床療效的因素，除了光敏劑種類和濃度，光源種類、輸出功率、能量密度和照射時(shí)間等基本要素外，還包括地理環(huán)境、天氣、皮膚溫度等外在條件。國內(nèi)外光敏劑常選擇20%濃度的5-ALA，常用光源有紅光、藍(lán)光或強(qiáng)脈沖光等。Zoi Apalla等［6］選取至少具有3處不相連皮疹的55 例AK患者進(jìn)行不同輸出功率對PDT療效影響的研究，用20%濃度的5-ALA涂于病灶上封包4h，能量密度為75J/cm2，每個(gè)皮損隨機(jī)用25mW/cm2、50mW/cm2和75mW/cm2的紅光照射，三組的完全清除率無明顯差異，25mW/cm2和50mW/cm2兩組照射中的疼痛視覺模擬評分也無明顯差異，但75mW/cm2組評分明顯高于前兩者；因此得出結(jié)論輸出功率為25mW/cm2和50mW/cm2的PDT療法既有效又能更好的耐受。Yui等［7］選用超激光作為光源治療38例表淺性皮膚惡性腫瘤患者（33例AK，5例鮑溫病），將20%濃度的5-ALA涂于皮損上局部避光封包4～6h，超激光配備長、短波兩種通濾波器，輸出功率165mW，焦點(diǎn)直徑22mm，發(fā)射光波長635nm，能量密度100J/cm2，照射時(shí)間10min，每周治療1次，直至皮損完全消退或連續(xù)治療3次結(jié)束，21例（18例AK，3例鮑溫?。┢p成功清除，17例部分清除，治療結(jié)束后隨訪4個(gè)月至1年無復(fù)發(fā)。近年國外提出選擇大自然中的日光作為治療光源，也獲得了滿意療效，并且更安全、方便、實(shí)惠。Beni等［8］選擇14 例AK患者作為研究對象，用16%濃度的氨基乙酰丙酸甲酯（methyl aminolevulinic acid，MAL）涂于皮損及其周圍封包30min，之后在醫(yī)院公園中充分暴露于日光下60～90min，照光時(shí)間在8：30至中午期間，平均太陽輻射為28.25J/cm2（7.9～45.3J/cm2），治療前后均涂抹化學(xué)防曬霜，每月治療1次，直至皮疹完全反應(yīng)或治療3次為止；所有患者皮疹均明顯好轉(zhuǎn)，平均減少率為86%（55%～100%），治療1次的平均減少率為87.9%，3個(gè)月后未見復(fù)發(fā)，所有患者均無明顯疼痛感，小部分患者治療第2天后有少許紅斑等不良反應(yīng)。另外，Wiegell等［9］研究還發(fā)現(xiàn)日光PDT的療效還受地理環(huán)境（緯度）和天氣等因素影響。Andrea Willey等［10］將20例皮疹位于肢端的AK患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，均用20%濃度的5-ALA涂于皮損處封包1h，417nm藍(lán)光照射，能量密度10J/cm2，照射時(shí)間1000s，實(shí)驗(yàn)組封包同時(shí)用加熱墊，紅外線非接觸式溫度計(jì)所測實(shí)驗(yàn)組皮膚平均溫度為38.3℃，對照組為29.4℃，治療結(jié)束后1周、2月和6月隨訪，實(shí)驗(yàn)組皮疹清除率明顯高于對照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些影響因素均有待于進(jìn)行更加詳細(xì)的探討和研究。

隨著我國人口老齡化問題的日益突出，皮膚癌前病變和皮膚淺表腫瘤發(fā)病率隨之升高，近年來，PDT治療多種皮膚腫瘤已被國內(nèi)外學(xué)者廣泛運(yùn)用。AK是一種較為常見、多發(fā)的皮膚癌前病變，有發(fā)展成鱗狀細(xì)胞癌的傾向。Szeimies等［11］將有光老化和顏面部多發(fā)AK的26例患者用MAL封包3h，波長為633nm的紅光照射，能量密度設(shè)置為37J/cm2，每月1次，連續(xù)治療3次，治療前和治療結(jié)束后3個(gè)月均做組織病理檢查和相關(guān)免疫組化；結(jié)果提示經(jīng)治療后皮疹清除率為89.5%，組織學(xué)上角質(zhì)層細(xì)胞不典型等級和程度的降低、膠原沉積和日光性彈力纖維組織變性的改善均有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，免疫組化上粘膠蛋白/肌腱蛋白C升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腫瘤蛋白53（TP-53）減少、I型前膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶-1增多并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bagazgoitia等［12］對21例AK患者用MAL封包3h、能量密度調(diào)為37J/cm2的紅光照射7min，病檢在治療前和治療結(jié)束后6周進(jìn)行，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)不典型細(xì)胞和彈性組織變性有所改善，同時(shí)Ki-67和p53的表達(dá)下降，這說明PDT療法能減少光老化的組織學(xué)標(biāo)志、反轉(zhuǎn)致癌過程，但是治療1次并不能完全清除慢性光損傷的標(biāo)志和轉(zhuǎn)化成非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，5-氨基酮戊酸-光動(dòng)力療法治療光線性角化病療效確切，不良反應(yīng)輕微，復(fù)發(fā)率小，同時(shí)還兼?zhèn)涿廊?、降低轉(zhuǎn)化為惡性皮膚腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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編輯/李陽利

Clinical observation of Photodynamic therapy in treatment of 71 cases with actinic keratosis

HU Yu-xia，CHEN Shao-hua，LEI Dong-yun，YANG Xu-juan，NONG Xiang
（Department of Dermatology，The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650032，Yunnan，China）

Abstract:Objective To observe the efficacy and safety of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy（5-ALA-PDT） in the actinic keratosis（AK） treatment. Methods Seventy-one patients of AK in our department were treated once every week until the lesions without further improved or completely disappeared by the 20% 5-ALA photodynamic therapy to evaluate the clinical efficacy and recurrence. Results After 3-5 times therapies 63 patients achieved complete remission（88.73%），8 patients achieved partial remission（11.27%）and no response was observed.While the rate of complete remission had no difference between small and large，single and multiple skin lesions group.In the course of follow-up for cases who achieved complete remission，4 patients occurred recurrence and the recurrence rate was 6.35%. Conclusion The effect of PDT in the treatment of AK with mild adverse reactions and small recurrence rate was excellent and not relevant to the size and quantity of lesions.It is worth clinical popularizing.

Key words:aminolevulinic acid； photodynamic therapy； actinic keratosis； clinical efficacy； recurrence

［中圖分類號］R739.5

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號］1008-6455（2016）05-0066-03

通信作者：農(nóng)祥，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科副教授；E-mail：nx7011@126.com ；研究方向：光線性皮膚病和變態(tài)反應(yīng)性皮膚病

［收稿日期］2016-03-28 ［修回日期］2016-04-29