陳海翎，王　倩，李菊芬，鄧麗麗

(北京積水潭醫(yī)院內(nèi)分泌科　100035)

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瘦素受體基因Gln223Arg變異對代謝綜合征患者動態(tài)血壓的影響*

陳海翎，王倩，李菊芬，鄧麗麗

(北京積水潭醫(yī)院內(nèi)分泌科100035)

[摘要]目的探討瘦素受體基因Gln223Arg變異與代謝綜合征的相關(guān)性及其對動態(tài)血壓的影響。方法選取來該院就診的代謝綜合征患者167例，健康體檢者216例，均進(jìn)行血壓、動態(tài)血壓、生化指標(biāo)、胰島素檢查。以聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)行DNA多態(tài)性分析，電泳并測序判斷瘦素受體基因Gln223Arg基因型。結(jié)果檢測到AA、GG、AG 3種基因型。代謝綜合征組攜帶A等位基因的頻率顯著高于對照組，攜帶A等位基因發(fā)生代謝綜合征和發(fā)生血壓節(jié)律呈非杓型的風(fēng)險(xiǎn)分別是攜帶G等位基因的3.302倍(P=0.000；95%CI:2.432～4.483)和2.506倍(P=0.000；95%CI：1.566～4.008)。AA基因型患者具有較高的體質(zhì)量指數(shù)、血糖、血壓、空腹胰島素水平，血脂紊亂更嚴(yán)重，腰圍更大，胰島素抵抗指數(shù)更高。攜帶A等位基因的代謝綜合征患者各項(xiàng)動態(tài)血壓指標(biāo)較高。結(jié)論瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性A等位基因攜帶者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)大，動態(tài)血壓指標(biāo)較高，并且更傾向于非杓型的血壓節(jié)律。

[關(guān)鍵詞]瘦素受體；基因多態(tài)性；代謝綜合征；動態(tài)血壓

目前瘦素、瘦素受體(leptin receptor,LEPR)及其基因受到國際上廣泛關(guān)注。由肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)激素瘦素在與LEPR結(jié)合后可抑制食欲、減少熱量攝取、提高機(jī)體代謝率及減少脂肪堆積。而研究發(fā)現(xiàn)LEPR基因與肥胖、高血糖、高血壓、高血脂等密切相關(guān)。這些危險(xiǎn)因素在同一個(gè)體的集聚構(gòu)成了代謝綜合征(metabolism syndrome,MS)，集聚的危險(xiǎn)因素也造成了MS患者極高的心血管疾病發(fā)病率和病死率。而動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)血壓節(jié)律的紊亂使心血管系統(tǒng)長時(shí)間處于過重負(fù)荷狀態(tài),導(dǎo)致心、腦和腎臟等靶器官損害的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。目前，關(guān)于LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性與MS的關(guān)系及其對于動態(tài)血壓的影響的報(bào)道較少，基于此，本文探討LEPR基因Gln223Arg變異與MS的相關(guān)性及其對于動態(tài)血壓的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1MS組167例(男92例，女75例)MS患者均為2005年10月至2012年6月本院門診初診未經(jīng)治療的MS患者，均符合2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：男性腰圍大于或等于90 cm，女性腰圍大于或等于80 cm，符合以下因素中任意2項(xiàng)，(1)三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L;(2)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)減低，男性低于1.0 mmol/L,女性低于1.30 mmol/L;(3)血壓升高,收縮壓(SBP)≥130 mm Hg和(或) 舒張壓(DBP)≥85 mm Hg;(4)空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L。排除繼發(fā)性高血壓、心肌病、瓣膜疾病、先天性心臟病患者。

1.1.2對照組本院同期健康體檢者216例(男121例，女95例)，根據(jù)體檢結(jié)果排除了肥胖、血壓、血脂、血糖等異常，并排除有高血壓、肥胖、高血脂、高血糖家族史者。

1.2方法采用鹽析法抽提DNA，DNA多態(tài)性分析采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)法。

1.2.1引物設(shè)計(jì)與合成上游：5′-ACC CTT TAA GCT GGG TGT CCC AAA TAG-3′；下游：5′-AGC TAG CAA ATA TTT TTG TAA GCA ATT-3′。特異性擴(kuò)增包含Gln223Arg位點(diǎn)的序列。由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成并進(jìn)行質(zhì)量鑒定。

1.2.2PCR擴(kuò)增PCR擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)程序(英國Hybaid Express 全自動PCR擴(kuò)增儀)，(1)預(yù)變性：94 ℃ 5 min；(2)PCR反應(yīng)：94 ℃ 5 s；(3)退火：59.4 ℃ 40 s；(4)延伸：72 ℃ 45 s。共循環(huán)36次，72 ℃再延伸10 min。

1.2.3限制性核酸內(nèi)切酶酶切取PCR擴(kuò)增產(chǎn)物8.2 μL，10×Buffer 1 μL，Msp I(英國Biolabs公司)8 μL，dH2O 20 μL，水浴(37 ℃)4 h。

1.2.4電泳判斷基因型及測序酶切產(chǎn)物點(diǎn)樣至含溴化乙啶的2%的瓊脂糖凝膠，電壓120 V電泳40 min；紫外燈下檢測照相；于美國Kodak凝膠成像系統(tǒng)觀察電泳圖；由國家人類基因組北方研究中心進(jìn)行抽樣測序，核實(shí)基因型。

1.2.5身高、體質(zhì)量、腰圍、SBP、DBP等數(shù)據(jù)采集對照組及MS組患者測量身高、體質(zhì)量、腰圍并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。測量SBP、DBP并佩戴美國DMS動態(tài)血壓監(jiān)測儀進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)。以24 h動態(tài)血壓均值130/80 mm Hg,白晝均值135/85 mm Hg，夜間均值120/75 mm Hg，夜間血壓下降率超過10%為正常參照值。其中，夜間血壓下降率=(白晝均值-夜間均值)/白晝均值；收縮壓(舒張壓)負(fù)荷為監(jiān)測過程中收縮壓(舒張壓)超過140(90)mm Hg的次數(shù)百分率。

1.2.6胰島素抵抗采用日立7170型全自動生化儀檢測清晨空腹血脂等生化指標(biāo)。采用放免法測定空腹血清胰島素(Insulin)，胰島素測定中使用的試劑均由北京北方生物制劑所提供，按照說明書操作。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)評估用穩(wěn)態(tài)模型評估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance index,HOMA-IR)，即:HOMA-IR=空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

2結(jié)果

2.1多態(tài)性基因型分析PCR擴(kuò)增產(chǎn)物片段大小為 421 bp，酶切后3種基因型產(chǎn)生3種酶切產(chǎn)物。AA純合子(Gln/Gln,Gln223):421 bp 、GG純合子(Arg/Arg,Arg223):294+127 bp和AG雜合子(Gln/Arg,Gln223/Arg223):421+294+127 bp。電泳圖見圖1，測序結(jié)果見圖2。

2.2Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)經(jīng)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)顯示，基因型分布的Pearson chi-square P值在MS組為0.632，在對照組為0.778(P>0.05)，提示Gln223Arg基因型分布頻率達(dá)到遺傳平衡，具有群體代表性。

2.3基因多態(tài)性與發(fā)生MS的關(guān)系MS組年齡范圍為25～78歲，對照組為26～77歲。兩組一般臨床情況及生化指標(biāo)見表1，可見兩組的年齡、性別構(gòu)成比以及有吸煙史、飲酒史的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。而MS組的BMI、血壓以及不同性別患者的腰圍均顯著高于對照組(P<0.05)。MS組的空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、TG均顯著高于對照組，而高密度脂蛋白顯著低于對照組(P<0.05)。MS組的空腹胰島素則顯著高于對照組(P<0.01)。這均符合MS的疾病臨床特點(diǎn)。

MI：Marker I，條帶為100、200、300、400、500、600 bp；P：PCR產(chǎn)物，421 bp；AA(Gln/Gln):421 bp；GG(Arg/Arg):294+127 bp；AG(Gln/Arg):421+294+127 bp。

圖1LEPR基因Gln223Arg 多態(tài)性代謝綜合征MS pⅠ酶切電泳圖

表1　MS組與對照組一般臨床資料比較±s)

*:P<0.05;**:P<0.01。

表2　MS組與對照組LEPR 基因Gln223Arg基因型構(gòu)成比與等位基因頻率[n(%)]

**:P<0.01。

圖2　LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性測序結(jié)果(突變周圍)

兩組LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性各基因型、等位基因頻率的比較見表2?？梢妰山M基因型構(gòu)成比與等位基因頻率均存在顯著差異，MS組AA基因型及AG基因型所占比例顯著高于對照組，MS組攜帶A等位基因的頻率顯著高于對照組(P<0.01)。在等位基因頻率的比較中，OR值為3.302(95%CI,2.432～4.483)，即攜帶有A等位基因發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶G等位基因的3.302倍。

2.4基因多態(tài)性各基因型對代謝綜合征各組分的影響MS組患者按照LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性的3種基因型分組后，3組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但AA基因型患者具有較高的BMI、血糖水平、血壓水平、空腹胰島素水平，血脂紊亂更嚴(yán)重，腰圍更大，胰島素抵抗指數(shù)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中血糖、TG、高密度脂蛋白及胰島素抵抗指數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

2.5各基因型對MS患者動態(tài)血壓的影響MS組動態(tài)血壓監(jiān)測97.36%符合動態(tài)血壓診斷高血壓的標(biāo)準(zhǔn)。不同基因型間24 h、白天、夜間血壓以及血壓最大值、最小值、血壓負(fù)荷、心率各項(xiàng)動態(tài)血壓指標(biāo)均有AA>AG>GG 的趨勢。除了最小收縮期血壓、最小舒張期血壓和夜間舒張期血壓外，其余各項(xiàng)指標(biāo)在3種基因型間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中收縮期血壓負(fù)荷在3種基因型間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)，見表4。

以夜間血壓下降率是否大于或等于10%化分血壓節(jié)律是否為杓型，結(jié)果MS組患者3種基因型發(fā)生血壓非杓型的比例同樣是AA>AG>GG(P=0.000)。攜帶A和G等位基因發(fā)生血壓節(jié)律呈非杓型的比率例分別為76.57%和56.60%(P=0.000)。攜帶A等位基因發(fā)生血壓節(jié)律呈非杓型的風(fēng)險(xiǎn)是G等位基因的2.506倍(OR=2.506,95%CI：1.566-4.008)。

表3　MS組不同LEPR 基因Gln223Arg基因型的相關(guān)指標(biāo)比較

*:P<0.05;**:P<0.01。

表4　LEPR基因Gln223Arg基因型對MS患者動態(tài)血壓指標(biāo)的影響

續(xù)表4　LEPR 基因Gln223Arg基因型對MS患者動態(tài)血壓指標(biāo)的影響

*:P<0.05;**:P<0.01。

3討論

肥胖基因的蛋白產(chǎn)物瘦素具有控制食物攝入、能量消耗、防止異位脂質(zhì)沉積、改變肌肉或肝臟的胰島素敏感性、聯(lián)接免疫系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，因而與肥胖及其代謝紊亂相關(guān)[3]。瘦素需與其特異性的LEPR相結(jié)合作用發(fā)揮。突變頻率較高的Gln223Arg多態(tài)性是LEPR胞外區(qū)基因的編碼區(qū)第6外顯子上第668位堿基突變。這可造成谷氨酰胺變?yōu)榫彼?，?dǎo)致LEPR與瘦素親和力及信號傳導(dǎo)過程的改變，影響瘦素與受體結(jié)合和作用的發(fā)揮。

LEPR基因Gln223Arg變異已被證實(shí)與肥胖[4]、2型糖尿病(T2DM)[5]、高血壓[6]、血脂紊亂[7]等諸多心血管疾病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。而且國外研究發(fā)現(xiàn)Gln223Arg多態(tài)性可能還是MS的易感因素[8]。MS正是上述多種心血管危險(xiǎn)因子在同一個(gè)體聚集的集中表現(xiàn)，這種協(xié)同作用危害更大[9]。但目前關(guān)于LEPR基因Gln223Arg變異與MS相關(guān)性的研究國內(nèi)罕見報(bào)道，對動態(tài)血壓的影響亦欠明確。

在診斷上，本研究采用了2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)標(biāo)準(zhǔn)，并按其要求選用了國人特異性的腰圍切點(diǎn)，而未采用2004年的中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(CDS)的標(biāo)準(zhǔn)。其主要原因是一些研究認(rèn)為IDF標(biāo)準(zhǔn)作為目前全球最新標(biāo)準(zhǔn)診斷MS比較靈敏(靈敏度為100%,特異度為92.5%)，而對于非MS者,則與CDS標(biāo)準(zhǔn)有同樣的鑒別力[10]。

本研究中，攜帶有A等位基因發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)是G等位基因的3.302倍。攜帶有A等位基因的MS患者發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)是G等位基因的3.446倍,而且代謝紊亂更加嚴(yán)重。巴西學(xué)者的研究亦支持LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性是MS的易感因素[8]，但其研究認(rèn)為帶來MS高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的是G等位基因。檢索近年來中外學(xué)者對LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性與肥胖、T2DM、高血壓、血脂紊亂、等MS的單一組分之間的關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)論也并不一致。目前越來越多的研究肯定了A等位基因攜帶者具有更高的血糖[5]、血壓[6]、胰島素水平[11]，更嚴(yán)重的血脂紊亂[7]和更加肥胖[4]。這些均支持本研究的結(jié)論。因此有理由相信LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性A等位基因是MS及其各組分的易感因素。

筆者認(rèn)為各研究存在較大分歧的原因可能有：(1)相同基因突變在不同人群中頻率不同，所起的作用可能不同；(2)人類肥胖、血壓、血糖等復(fù)雜性狀受多因素、多基因的影響,單個(gè)基因的影響相對較小。樣本量有限時(shí),對微效基因相關(guān)性的分析將受到影響。而且一個(gè)基因上的一點(diǎn)變異也不可能完全概括該基因?qū)Ρ硇偷娜孔饔谩?3)各研究的方案設(shè)計(jì)及樣本的選擇方法也不相同。特別是當(dāng)入選者為老齡人群時(shí)，不良生活習(xí)慣等環(huán)境因素對于疾病的影響將遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對年輕人群的影響，甚至最終完全逆轉(zhuǎn)了基因?qū)τ诩膊〉挠绊?。本研究入選者近400例，而且MS組選擇的是初發(fā)患者，平均年齡在中年水平，盡可能減少了這些因素的影響。

考慮LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性變異導(dǎo)致代謝紊亂的可能機(jī)制為:Gln223Arg多態(tài)性基因變異導(dǎo)致LEPR表達(dá)減少和蛋白結(jié)構(gòu)異常,影響其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能[4]，造成受體不敏感，分泌過多的瘦素。瘦素與其他細(xì)胞因子等相互作用，通過交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活[12]、迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損[13]、一氧化氮機(jī)制[14]、腎素-血管緊張素系統(tǒng)[15]、IR[16]等機(jī)制共同促進(jìn)了肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂等危險(xiǎn)因素的叢集出現(xiàn)，進(jìn)而出現(xiàn)MS。

另外本研究發(fā)現(xiàn)，攜帶A等位基因的MS患者各項(xiàng)動態(tài)血壓指標(biāo)較高，而且發(fā)生血壓節(jié)律呈非杓型的風(fēng)險(xiǎn)是G等位基因的2.506倍。這說明帶有A等位基因者高血壓更加嚴(yán)重，并且容易發(fā)生血壓節(jié)律的改變。具體血壓節(jié)律紊亂的原因可能與前面提到的基因變異最終引起交感及副交感神經(jīng)活動失常有關(guān)，最終導(dǎo)致血壓節(jié)律呈非杓型。而節(jié)律的變異使心血管系統(tǒng)更長時(shí)間地處于過重負(fù)荷狀態(tài),導(dǎo)致心、腦和腎臟等靶器官損害的全面風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。故血壓的晝夜節(jié)律是判斷高血壓病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。研究表明非杓型血壓節(jié)律者有更高的心律失常檢出率[17]以及卒中和心肌梗死發(fā)生率[18]，而且可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及血小板聚集、黏附能力增加[19]。國外研究甚至認(rèn)為非杓形血壓是心肌重構(gòu)及左室舒張功能障礙的決定因子[20]和卒中、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的最佳預(yù)測因素[18]。而且非杓形血壓是獨(dú)立于血壓負(fù)荷及其他引起腎損害的危險(xiǎn)因素之外的腎功能惡化危險(xiǎn)因素[21]。

雖然種族和表型研究結(jié)果的多樣化提示LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性可能為MS各單一組分的微效作用基因，但重要的是本研究提示了這一變異帶來了明顯的危險(xiǎn)因素叢集。研究國人這一多態(tài)性與MS及血壓節(jié)律間的關(guān)系,有助于找到MS發(fā)病的遺傳機(jī)制,及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)人群。同時(shí)本研究提示，對于存在Gln223Arg多態(tài)性變異的患者應(yīng)早期開展對心臟病變的1級預(yù)防治療,重視對于動態(tài)血壓監(jiān)測中血壓節(jié)律的改善。而且防治措施應(yīng)該是多角度多環(huán)節(jié)的，不僅側(cè)重于各危險(xiǎn)因素的逐一控制，更應(yīng)積極干預(yù)其深層發(fā)生機(jī)制如IR、交感神經(jīng)活性等。

由于復(fù)雜的基因-環(huán)境相互作用，本研究樣本量仍顯不足。本研究也未進(jìn)行瘦素水平的檢測。今后,為了排除多基因遺傳和環(huán)境因素相互協(xié)同或干擾作用，尚需更全面的橫向的基因聯(lián)合變異研究，以進(jìn)一步揭示真實(shí)的遺傳基礎(chǔ)。

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Influence of leptin receptor gene Gln223Arg variation on ambulatory blood pressure in patients with metabolism syndrome*

Chen Hailing,Wang Qian，Li Jufen，Deng Lili

(Department of Endocrinology,Beijing Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between leptin receptor(LEPR) gene Gln223Arg variation with metabolism syndrome and its influence on ambulatory blood pressure.MethodsTotally 167 patients with metabolism syndrome were selected and contemporaneous 216 individuals undergoing the physical examination were selected as the control group.The blood pressure,ambulatory blood pressure,biochemical indicators and insulin were detected in all the subjects.The DNA polymorphology analysis was performed by adopteint PCR-restricted fragment length polymorphism(RFLP).The Gln223Arg genotype was judged by electrophoresis and sequencing.ResultsThree genotypes of AA,GG and AG were detected.The frequency of carrying A alleles in the metabolism syndrome group was significantly higher than that in the control group.The occurrence risk of metabolism syndrome and non-dipper type blood pressure rhythm for carrying allele A was 3.302 times(P=0.000；95%CI:2.432-4.483)and 2.506 times of carrying allele G(P=0.000；95%CI：1.566-4.008).The patients with AA genotype had higher BMI，blood pressure,blood glucose and fasting insulin levels,more serious dyslipidemia,greater waist circumference and higher insulin resistance index.The patients with metabolism syndrome carrying A allele also had higher ambulatory blood pressure indexes.ConclusionLEPR gene Gln223Arg polymorphism A allele carrier has the great risk for metabolism syndrome occurrence,higher ambulatory blood pressure,moreover is more inclined to non-dipper type blood pressure rhythm.

[Key words]leptin receptor;gene;polymorphism,metabolism syndrome；ambulatory blood pressure monitoring

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.09.016

* 基金項(xiàng)目：北京市保健專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(京06-09號)。

作者簡介：陳海翎(1972-)，博士，副主任醫(yī)師，主要從事糖尿病，骨質(zhì)疏松，代謝綜合征方面的研究。

[中圖分類號]R589

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)09-1201-05

(收稿日期：2015-09-29修回日期：2015-12-16)