江莉　薛紅漫

510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科

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噬血細(xì)胞綜合征與基因多態(tài)性關(guān)系的研究進(jìn)展

江莉薛紅漫

510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科

【摘要】噬血細(xì)胞綜合征是發(fā)生在免疫缺陷基礎(chǔ)之上的致命性臨床綜合征，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，近年來的研究顯示基因多態(tài)性可能參與了噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病過程。通過研究基因多態(tài)性與噬血細(xì)胞綜合征的關(guān)系，可以在基因?qū)用鎸?duì)該病的個(gè)體易感性、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性等方面有更全面的認(rèn)識(shí)，為臨床個(gè)體化治療提供依據(jù)。該文主要就穿孔素及顆粒酶B基因、UNC13D(MUNC13-4)基因、X染色體連鎖凋亡抑制蛋白、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4基因、干擾素調(diào)節(jié)因子5基因及細(xì)胞因子基因的基因多態(tài)性與噬血細(xì)胞綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展作一介紹。

【關(guān)鍵詞】噬血細(xì)胞綜合征；基因多態(tài)性；易感性

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)，是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過度活化，分泌過量的細(xì)胞因子所引發(fā)的致命性炎癥損傷，其病情兇險(xiǎn)，病死率高。HPS按病因可分為原發(fā)性和獲得性，前者主要包括家族性HPS(FHL)和免疫缺陷綜合征相關(guān)HPS，后者可由感染、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤等多種因素誘發(fā)[1]。至今為止，HPS的病因及具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[2]。目前已有研究表明，基因多態(tài)性在HPS的發(fā)生與發(fā)展過程中起一定的作用。本文主要對(duì)HPS與基因多態(tài)性關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

一、穿孔素及顆粒酶B基因多態(tài)性

穿孔素(Perforin)又稱孔形成蛋白，是一種存在于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞胞質(zhì)顆粒中的糖蛋白，是參與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的重要效應(yīng)分子[3]。人穿孔素基因定位于染色體10q21-22,共包含3個(gè)外顯子。1999年，Stepp等[4]證實(shí)了穿孔素基因突變與FHL2的關(guān)系,至今為止已發(fā)現(xiàn)穿孔素基因包含100多個(gè)突變位點(diǎn)，約占FHL總發(fā)病率的20%～40%[5]。穿孔素基因突變可導(dǎo)致穿孔素蛋白表達(dá)缺失或功能不全，無法誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞大量活化，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)FHL2[6]。大量文獻(xiàn)報(bào)道FHL2的發(fā)病具有一定異質(zhì)性，絕大部分患者發(fā)病年齡早，中位發(fā)病年齡約3月齡，但也存在青少年甚至成年發(fā)病者，即遲發(fā)型(非典型)FHL2，這一發(fā)病異質(zhì)性可能與穿孔素的基因多態(tài)性有關(guān)[2,7]。穿孔素第二外顯子位點(diǎn)C272T(A91V)是白種人群穿孔素最常見也是最具有爭議性的與HPS有關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)[8]。A91V基因在健康人群中出現(xiàn)的頻率達(dá)4%～8%，部分文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)17%，故最初A91V基因被認(rèn)為是一種中性基因多態(tài)性位點(diǎn)[2，9]。然而近年來越來越多的研究提示A91V基因可能在HPS的發(fā)病過程中起一定的作用。Clementi等[10]報(bào)道了兩同胞姐妹，均為A91V/Trp374雜合子，她們最終均發(fā)展為非典型FHL，分別于25歲和27歲發(fā)病。Busiello等[11]報(bào)道了A91V基因在正常人群中出現(xiàn)的頻率為3.7%，而在FHL患者中這一等位基因頻率高達(dá)26.2%，這提示A91V基因多態(tài)性可能是HPS重要的遺傳易感因素之一。有學(xué)者分別將野生型穿孔素和A91V基因型穿孔素表達(dá)于大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶A91V基因細(xì)胞表達(dá)的穿孔素蛋白減少，細(xì)胞毒功能部分下降[8]。有研究表明，A91V基因突變可導(dǎo)致穿孔素蛋白折疊錯(cuò)誤，蛋白穩(wěn)定性下降，依賴穿孔素的細(xì)胞毒活性也部分下降，易于誘發(fā)遲發(fā)型(非典型)FHL2[12]。近年來國內(nèi)也相繼有穿孔素基因多態(tài)性的報(bào)道。黃小花等[13]通過對(duì)48例HPS患兒及100名健康兒童的穿孔素基因進(jìn)行多態(tài)性位點(diǎn)篩查，共發(fā)現(xiàn)12個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)，但均與HPS發(fā)病的易感性關(guān)聯(lián)不大。Lu等[14]對(duì)50例中國HPS患兒及50名健康對(duì)照者進(jìn)行穿孔素基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了穿孔素編碼區(qū)2個(gè)SNP位點(diǎn)(A274A、H300H)，但綜合分析兩者與HPS的發(fā)病均無明顯相關(guān)性。且在此兩項(xiàng)研究中，學(xué)者們并未檢測(cè)出在白種人群中最多見的A91V位點(diǎn)，這可能與民族及地域差異有關(guān)。關(guān)于穿孔素基因多態(tài)性與HPS的關(guān)系尚有待于更全面、多中心的進(jìn)一步研究。

顆粒酶B與穿孔素共同介導(dǎo)穿孔素/顆粒酶-細(xì)胞凋亡途徑。在清除病毒感染、自身免疫及抗腫瘤等過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[15]。人顆粒酶基因位于14q11，包含4個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子。顆粒酶B的基因多態(tài)性位點(diǎn)如Q55R、P94A及Y247H已經(jīng)被證實(shí)可以影響顆粒酶B的活性，進(jìn)而改變其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能[16]。Zaitsu等[17]對(duì)20例HPS患兒及健康對(duì)照組顆粒酶B基因進(jìn)行了檢測(cè)，也發(fā)現(xiàn)了Q55R、P94A及Y247H三大基因多態(tài)性位點(diǎn)，且它們所組成的單倍型QPY在HPS患兒中出現(xiàn)的頻率明顯高于健康對(duì)照組。這提示顆粒酶B基因單倍型QPY可能在HPS的發(fā)病過程中起一定作用。

二、UNC13D(MUNC13-4)基因多態(tài)性

最早于2003年，F(xiàn)eldmann等[18]報(bào)道了UNC13D基因突變可以引發(fā)HPS，這種HPS被定義為FHL3，約占FHL的30%～35%[19]。UNC-13D基因位于染色體17q25，共有32個(gè)外顯子，編碼MUNC13-4蛋白。MUNC13-4蛋白是一種“突觸前膜蛋白”，在穿孔素/顆粒酶-細(xì)胞凋亡途徑中促進(jìn)囊泡與靶細(xì)胞融合，在細(xì)胞毒顆粒的出胞過程中起重要作用[18]。

Zhang等[20]對(duì)18例全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)合并巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)患兒進(jìn)行UNC13D基因測(cè)序，其中9例檢測(cè)出相同的12種SNP位點(diǎn)，這12種SNP位點(diǎn)組合體從一種單倍型上遺傳而來。對(duì)比之下，這一單倍型在單純SJIA者中的出現(xiàn)頻率為8.2%，在健康對(duì)照組為12%。這表明，UNC13D基因的某些SNP，可能增加SJIA并發(fā)MAS的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)有學(xué)者在UNC13D基因上發(fā)現(xiàn)了8個(gè)SNP,其中 K867E(rs1135688)多態(tài)性位點(diǎn)的AG基因型可能會(huì)增加HPS的易感性[21]。但這些SNP是否可引發(fā)相應(yīng)蛋白表達(dá)異常而導(dǎo)致HPS發(fā)病，仍需進(jìn)一步研究。

三、X染色體連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)基因多態(tài)性

Rigaud等[22]在2006年報(bào)道了BIRC4基因突變導(dǎo)致XLAP缺乏是X-連鎖淋巴細(xì)胞異常增生癥的病因之一。缺乏XIAP的患者90%最終發(fā)展為HPS[23]。實(shí)驗(yàn)證明，在XIAP基因上1268A>C突變會(huì)導(dǎo)致Q423P氨基酸替換，其可通過影響單核細(xì)胞的功能而促進(jìn)TNF-α分泌，從而增加特發(fā)性周期熱的發(fā)病易感性[24]。Ou等[25]對(duì)100例HPS患兒及100名健康對(duì)照者XIAP基因的Q423P位點(diǎn)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示2組在Q423P位點(diǎn)的等位基因頻率、基因型頻率均無明顯差異，所以Q423P基因多態(tài)性可能不參與HPS的發(fā)病過程。國內(nèi)有學(xué)者對(duì)中國HPS患兒XIAP基因外顯子進(jìn)行了測(cè)序，僅發(fā)現(xiàn)Q423P這一SNP,且并未發(fā)現(xiàn)其與HPS發(fā)病相關(guān)[26]。這與Luo等[25]的結(jié)論基本一致。

四、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)基因多態(tài)性

CTLA-4是T淋巴細(xì)胞活化及增殖的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白[27]。人CTLA-4基因定位于染色體2q33,目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道提示CTLA-4基因多態(tài)性與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病易感性有關(guān)。有研究表明，CTLA-4可以通過活化CD8+T淋巴細(xì)胞而影響干擾素-γ的分泌[28]。CTLA-4基因多態(tài)性還可以調(diào)節(jié)健康兒童細(xì)胞因子的產(chǎn)生量[29]。日本學(xué)者Yoshiyama等[30]由此推測(cè)CTLA-4可能參與了HPS的發(fā)病過程，他們分別在43例HPS患兒及100名健康兒童中檢測(cè)CTLA-4基因的4個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)：-318CT、+49AG、CT60和3’非轉(zhuǎn)錄區(qū)(AT)n重復(fù)序列。結(jié)果提示(AT)n重復(fù)序列基因型和(AT)n重復(fù)序列長等位基因(AT>7)在病例組中出現(xiàn)的頻率較健康組明顯高，且攜帶AT>7純合子的患兒血清乳酸脫氫酶及可溶性白介素2受體水平也明顯增高。這提示CTLA-4基因多態(tài)性可能在日本兒童HPS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

五、干擾素調(diào)節(jié)因子5(IRF5)基因多態(tài)性

IRF5是干擾素調(diào)節(jié)因子家族中的一員，在TLR/MyD88信號(hào)通路中起作用，可調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄過程[31]。近年來有研究提示IRF5基因的某些多態(tài)性位點(diǎn)可以影響mRNA的表達(dá)水平，IRF5基因多態(tài)性與多種自身免疫性疾病易感性相關(guān)[32]。Yanagimachi等[33]發(fā)現(xiàn)IFR5基因在編號(hào)rs2004640位點(diǎn)的GT/TT基因型、IFR5基因的ATT單倍型(編號(hào)rs729302 A,rs2004640 T和rs2280714 T)可增加繼發(fā)性HPS的易感性。Yanagimachi等[34]還發(fā)現(xiàn)IRF5是SJIA合并MAS的遺傳易感因素之一，它可能參與了MAS的發(fā)病過程。

六、細(xì)胞因子基因多態(tài)性

活化的淋巴細(xì)胞分泌過量細(xì)胞因子形成細(xì)胞因子風(fēng)暴是HPS發(fā)病的核心[1]。大量研究表明細(xì)胞因子基因多態(tài)性可以通過轉(zhuǎn)錄水平及翻譯水平影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生量。目前已經(jīng)有報(bào)道提示TNF-α、IL-10等細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與HPS相關(guān)。

1.TNF-α基因多態(tài)性

TNF-α是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，是介導(dǎo)HPS發(fā)病的重要細(xì)胞因子之一。目前關(guān)于TNF-α基因多態(tài)性的研究主要集中在其基因啟動(dòng)子區(qū)域。Chang等[35]采用Taqman探針法對(duì)韓國繼發(fā)性HPS患兒TNF-α基因啟動(dòng)區(qū)(-1031/-857/-308/-238)4個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果提示與健康對(duì)照組相比，病例組的TNF-α基因啟動(dòng)子的-1031位點(diǎn)C等位基因出現(xiàn)頻率明顯高。既往也有研究顯示TNF-α-1031C等位基因是TNF-α轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)位點(diǎn)之一，其可提高TNF-α的轉(zhuǎn)錄水平[36]。這提示TNF-α-1031C等位基因及其相關(guān)的單倍型可能可以增加韓國兒童繼發(fā)性HPS的發(fā)病易感性。

2.IL-10基因多態(tài)性

IL-10是由活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生的Th2型細(xì)胞因子，可以抑制IFN-γ、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，是重要的免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子。IL-10在HPS發(fā)病時(shí)明顯升高，是HPS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)之一。IL-10基因多態(tài)性與IL-10表達(dá)水平增高有關(guān)。IL-10基因啟動(dòng)區(qū)(-592/-819/-1082)位點(diǎn)已成為近年來的研究熱點(diǎn)，這3個(gè)位點(diǎn)可形成單倍型來影響IL-10的表達(dá)[37]。國內(nèi)Wang等[38]對(duì)EB病毒相關(guān)性HPS患兒IL-10基因啟動(dòng)區(qū)位點(diǎn)進(jìn)行篩查，結(jié)果提示IL-10-592位點(diǎn)C等位基因及CC基因型頻率在EB病毒相關(guān)性HPS患兒中明顯升高。這表明IL-10-592位點(diǎn)可能與中國兒童EB病毒相關(guān)性HPS的易感性相關(guān)。

七、結(jié)語及展望

HPS的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，受其發(fā)病率的影響，大部分基因多態(tài)性的研究報(bào)道為單中心、小樣本的研究,且研究人群具有種族及地域差異、基因檢測(cè)方法不同及對(duì)照組的設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)不同等差異，故研究結(jié)果具有一定的爭議性。未來我們需要進(jìn)行更多HPS與基因多態(tài)性的多中心、大樣本的研究，以進(jìn)一步明確HPS的發(fā)病機(jī)制，為該病的臨床治療提供依據(jù)。

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Advances in the association between hemophagocytic syndrome and gene polymorphism

JiangLi,XueHongman.

DepartmentofPediatrics，SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510120，ChinaCorrespondingauthor，XueHongman，E-mail:hongmanxue@126.com

【Abstract】Hemophagocytic syndrome is a fatal clinical syndrome resulting from immunodeficiency. The etiology and pathogenesis are still elusive. Recent investigations have demonstrated that gene polymorphism is probably involved with the incidence of hemophagocytic syndrome. Analyzing the association the relationship between hemophagocytic syndrome and gene polymorphism contributes to comprehensive understanding of individual susceptibility and clinical heterogeneity at the genetic level, providing evidence for individualized therapy of hemophagocytic syndrome. In this article, research progresses on the association between hemophagocytic syndrome and the polymorphism of multiple genes including perforin, granzyme B, UNC13D(MUNC13-4)gene, X-linked inhibitor of apoptosis protein, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, interferon regulatory factor 5 and cytokines were briefly introduced.

【Key words】Hemophagocytic syndrome; Gene polymorphism; Susceptibility

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.001

作者簡介：通訊薛紅漫，副主任醫(yī)師，副教授、碩士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士?，F(xiàn)職中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科，長期從事兒科臨床工作，擅長組織細(xì)胞病及各種兒童血液病的診治。研究EB病毒感染相關(guān)疾病，如噬血細(xì)胞綜合征、淋巴增殖性疾病、慢性活動(dòng)性EB病毒感染等已達(dá)10年，治療該類疾病的技術(shù)達(dá)國內(nèi)領(lǐng)先水平。同時(shí)開展朗格罕組織細(xì)胞增生癥的診治，能使難治性、復(fù)發(fā)性朗格罕組織細(xì)胞增生癥患者獲得較好的治療效果。主持多項(xiàng)廣東省級(jí)科研基金項(xiàng)目，參與多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金的研究工作。先后發(fā)表論文30余篇，參編專著4本。

(收稿日期：2016-02-12)(本文編輯：洪悅民)

通訊作者，薛紅漫，E-mail: hongmanxue@126.com

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