張　鈺　杜魯巴　孫浩然(綜述)　欽倫秀,3△(審校)

(1復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科　上海　200040; 2復旦大學腫瘤轉移研究所　上海　200040;3復旦大學生物醫(yī)學研究院　上?！?00032)

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腫瘤分子靶向治療的研究進展

張鈺1,2杜魯巴1,2孫浩然1,2(綜述)欽倫秀1,2,3△(審校)

(1復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科上海200040;2復旦大學腫瘤轉移研究所上海200040;3復旦大學生物醫(yī)學研究院上海200032)

【摘要】近十幾年來分子靶向治療在血液系統(tǒng)及實體腫瘤中均取得較好的臨床療效。然而,不可避免發(fā)生的耐藥現(xiàn)象已經(jīng)成為靶向治療的瓶頸。隨著對分子靶向治療藥物耐藥機制的深入研究,逐步發(fā)展逆轉和預防耐藥的策略。本文著重總結腫瘤分子靶向治療的臨床應用及關鍵臨床試驗、靶向治療耐藥機制以及臨床中有效的藥物聯(lián)合治療策略等方面的進展。

【關鍵詞】腫瘤;靶向治療;耐藥;聯(lián)合用藥

惡性腫瘤嚴重威脅人類生命,其發(fā)病率及死亡率逐年上升。2012年全世界共新增1 400萬癌癥病例并有820萬人死亡[1]。自20世紀40年代細胞毒性物質氮芥用于治療淋巴瘤開始,近幾十年大量的抑制DNA合成及功能的細胞毒性藥物被合成并用于臨床,成為目前臨床中應用最廣泛的抗腫瘤藥物[1]。但是細胞毒性藥物除了對睪丸癌及淋巴瘤等具有較好的治療效果外,并不能明顯改善大多數(shù)其他腫瘤患者的預后,并且細胞毒性藥物特異性差,使細胞毒性藥物的發(fā)展進入了一個瓶頸期。近年來隨著分子生物學及遺傳學等研究的進展,人們發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤表現(xiàn)出復雜的特異性的生物缺陷,包括癌基因、抑癌基因突變及染色質修飾等。腫瘤分子靶向治療就是在此基礎上,利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性結構分子為靶點,使用能與這些靶分子特異性結合的藥物,特異性地殺傷腫瘤細胞的治療[2]。隨著靶向治療藥物取得較好的臨床治療效果,腫瘤分子靶向治療成為近年來腫瘤治療的研究熱點。但是盡管腫瘤的分子靶向治療進展迅速,其原發(fā)性或獲得性耐藥卻限制了其臨床應用。如何克服靶向治療的缺陷、合理地聯(lián)合用藥從而改善患者預后成為了人們面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文就近年來腫瘤分子靶向治療藥物的臨床應用、耐藥機制及聯(lián)合用藥策略作一綜述。

分子靶向藥物的臨床應用

過去的十幾年,多個針對不同癌基因信號通路的靶向治療藥物上市,引發(fā)了癌癥治療的革命。2001年第一個小分子BCR-ABL激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼 (Gleevec)上市治療Ph+慢性髓細胞淋巴瘤,開創(chuàng)了靶向激酶信號通路腫瘤治療的先河。2003年吉非替尼 (Iressa)成功用于具有表皮生長因子受體 (EGFR) 基因突變的晚期非小細胞肺癌優(yōu)勢人群,開啟了基于生物標志物的個體化治療新時代。2004 年第一個抑制新生血管生成的VEGFR單克隆抗體貝伐單抗 (Bevacizumab)問世用于結腸癌治療,開啟了靶向腫瘤新生血管治療的序幕。隨后在短短的幾年間,先后涌現(xiàn)出針對腫瘤細胞增殖信號轉導通路的克唑替尼、厄羅替尼和威羅菲尼以及針對腫瘤新血管生成的血管內皮抑素、索拉非尼及蘇尼替尼等多個分子靶向藥物,并在不同的腫瘤中取得了較好的臨床治療效果。近年來研究發(fā)現(xiàn)腫瘤長期處于慢性應激狀態(tài),因而調控細胞染色質修飾的蛋白、分子伴侶及泛素-蛋白酶體等對腫瘤細胞的增殖和存活比正常細胞更為重要,由于這些分子與腫瘤細胞的DNA復制及分裂等直接相關,針對這些分子的靶向治療研究逐漸興起,隨著蛋白酶體抑制劑硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤的治療中取得較好的療效,開啟了分子靶向治療的新方向。以下將對重要的腫瘤靶點及其靶向藥物進行敘述(表1)。

靶向HER2治療乳腺癌約25%～30%的乳腺癌患者存在HER2基因過表達,HER2 通路在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中起到非常重要的作用[3]。曲妥珠單抗是首個被批準上市的靶向HER2的治療藥物。兩項Ⅲ期臨床研究表明曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽治療與單藥化療相比,能夠給晚期轉移性乳腺癌患者帶來明顯的生存獲益[4-5]。基于這兩項研究結果,曲妥珠單抗確立了其在晚期乳腺癌標準治療的重要地位。曲妥珠單抗更令人矚目之處在于其在術后預防復發(fā)轉移的輔助治療領域取得了“革命性”的結果。2005年多個國際多中心隨機對照研究證實曲妥珠單抗用于早期乳腺癌術后輔助治療1年,能使HER2+乳腺癌患者復發(fā)風險下降39%～52%[6-7]。尼洛替尼(Neratinib)是一種不可逆的泛HER受體酪氨酸激酶抑制劑,近期的一項II期臨床實驗表明在HER2+的進展期乳腺癌患者使用曲妥珠單抗后再用Neratinib治療,其客觀反應率 (objective response rate,ORR)為24%,中位無疾病進展生存期 (median progression-free survival,PFS)為22周,而未使用曲妥珠單抗組的ORR及中位PFS明顯較高分別為56%及39.6周,Neratinib在治療進展期 HER2 陽性乳腺癌方面的展現(xiàn)出了較好的治療效果。

靶向KIT及PDGFRA治療胃腸道間質瘤胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST) 是胃腸道最常見的間葉組織源性腫瘤,約92%～95%的GIST患者存在干細胞因子受體 (KIT) 染色陽性,此外約5%～7% GIST患者存在血小板源性生長因子受體 (PDGFRA)基因變異。KIT和PDGFRA基因突變激活被認為與超過90%的惡性GIST 發(fā)生發(fā)展密切相關[8]。甲磺酸伊馬替尼是第一個基于腫瘤細胞信號轉導機制的認識而開發(fā)的小分子酪氨酸激酶受體抑制劑,能夠選擇性地靶向抑制KIT和PDGFRA等靶點。多個Ⅲ期臨床研究表明甲磺酸伊馬替尼能夠使70%～85%的晚期GISTs患者的中位PFS延長到20～24個月,并使晚期GIST患者的中位總生存期延長至36個月[9-10]。尼洛替尼是一種新型的抑制KIT、PGDGR及BCR-ABL的酪氨酸激酶的抑制劑,2012年的一項Ⅲ期臨床實驗表明尼洛替尼可以明顯提高伊馬替尼及蘇尼替尼耐藥或不耐受的晚期GIST患者的總生存期 (overall survival,OS)[11]。但是2015年的一項Ⅲ期臨床實驗對比了伊馬替尼及尼洛替尼作為一線藥物治療GIST的效果,發(fā)現(xiàn)相較于尼洛替尼,伊馬替尼可以明顯提高轉移或無法手術切除患者的PFS[12]。

靶向BRAF治療惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤患者約60%存在BRAF基因突變,且90%的BRAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E基因突變[13]。一項Ⅲ期臨床研究表明BRAF-V600E基因突變體抑制劑維羅非尼(Vemurafenib)對80%的BRAF-V600E基因突變的惡性黑色素瘤患者有效[14]。維羅非尼也成為第一個FDA批準的可延長BRAF-V600E基因突變陽性轉移性黑色素瘤患者生存期的靶向藥物。

靶向EGFR治療非小細胞肺癌(NSCLC)NSCLC存在多個驅動基因,如EGFR基因活化突變、K-Ras基因突變和EML4 /ALK基因的表達增加等。研究表明約43% ～ 89%的NSCLC患者肺癌組織標本中檢測到EGFR基因突變[15]。厄洛替尼及吉非替尼是一類是小分子EGFR-TKIs,通過競爭性結合EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的ATP結合位點,抑制其酪氨酸激酶活性。多個Ⅲ期臨床研究奠定了EGFR-TKIs在EGFR突變型NSCLC中的一線治療地位,治療后患者PFS可達9～13個月[16-17]。EGFRT790M基因突變的患者往往對吉非替尼及厄洛替尼治療耐藥,近期的一項臨床試驗檢測了針對EGFRT790M基因突變的靶向藥物AZD9291對127例EGFRT790M基因突變患者的治療效果,結果表明61%的患者接受了AZD9291治療之后出現(xiàn)明顯的腫瘤縮小[18]。

靶向BCR-ABL治療慢性粒細胞性白血病(CML)CML患者90% 以上骨髓細胞中存在特征性的費城染色體,其基因型為bcr-abl,是第9號染色體上的abl原癌基因與第22 號染色體上的bcr基因相互易位形成的融合基因,可引起蛋白激酶持續(xù)性激活。甲磺酸伊馬替尼是靶向BCR-ABL的小分子TKI。國際多中心隨機對照研究顯示伊馬替尼治療的CML慢性期患者8年PFS率及OS率分別達92%和85%,遠遠超過傳統(tǒng)羥基脲、干擾素等傳統(tǒng)治療藥物的療效[19]。

靶向VEGFR等通路治療肝細胞癌索拉非尼可特異性作用于VEGFR,抑制其磷酸酶的活性以抑制腫瘤細胞的血管形成,并且可以通過抑制Ras-Raf-MAPK 信號通路上的 Raf 激酶進而直接抑制腫瘤細胞分裂增殖,起到抑制血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用。分別針對東西方人群的兩項Ⅲ期臨床研究 (SHARP 研究和Oriental 研究)已經(jīng)證明索拉非尼能延長晚期HCC 患者的OS近3個月,并且可掌控不良反應,患者耐受性良好[20-21]。索拉非尼也成為目前FDA批準上市的唯一的肝細胞癌靶向治療藥物。

靶向蛋白酶體治療NSCLC蛋白酶體是一種高度選擇性的酶復合體,它能夠快速降解細胞不需要的或受到損傷的靶蛋白,因為腫瘤細胞較快的增殖速度和具有缺陷的細胞周期調控,如果腫瘤細胞的蛋白質降解過程被打斷,將會對腫瘤細胞增殖及存活產生巨大影響。硼替佐米是第一個應用于臨床研究的蛋白酶體抑制劑,可以特異性結合20S蛋白酶體亞基發(fā)揮其抑制作用,硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者的APEX Ⅲ期臨床試驗表明治療后患者的完全緩解率高達43%[22]。此外,新一代的蛋白酶體抑制劑卡非佐米也于2012經(jīng)FDA批準上市,并且一項II期臨床實驗表明經(jīng)治療后的多發(fā)性骨髓瘤患者的ORR高達42%～52%[23]。

靶向治療耐藥機制

藥物轉運增強腫瘤細胞對藥物的攝取減少、機體對藥物的代謝能力增強、藥物轉運泵的表達或者功能發(fā)生改變與腫瘤的多藥耐藥密切相關。其中,ABC跨膜轉運蛋白是一類最常見的藥物轉運泵,能夠將腫瘤治療藥物轉運到細胞外,從而參與腫瘤細胞的多藥耐藥。ABC轉運蛋白超家族在所有的生命體中均有表達,在人類表達的有48種,其中的3種即ABCB 1 (P-gp/MDR1)、ABCC 1 (MRP1 /ABCC1)和 ABCG2 (BCRP/MXR)在腫瘤細胞的多藥耐藥中起著最重要的作用[24]。

在實體腫瘤如結腸癌、腎癌和肝癌中ABCB1高表達,高表達的ABCB1可以將底物藥物泵出胞外,阻止藥物發(fā)揮療效[25]。近期研究表明靶向治療藥物如伊馬替尼、厄洛替尼及蘇尼替尼等可被ABCB1及ABCG2結合并排出胞外從而導致靶向治療耐藥[26]。具有原發(fā)性耐藥特性的腫瘤干細胞同樣也具有MDR蛋白的高表達。CD44是腫瘤干細胞的標志物之一,它的表達與患者的預后呈明顯的負相關,并且CD44陽性的腫瘤細胞中往往伴有高表達的MDR蛋白,尤其是ABCG2蛋白[27]。

靶基因的改變腫瘤治療靶點的基因突變或表達水平改變與靶向治療耐藥密切相關。EGFR-TKI類藥物雖然在NSCLC的治療中取得了令人鼓舞的療效,但是即使是前期對EGFR-TKI治療敏感的患者,治療1年內也會有大約50%的患者出現(xiàn)耐藥,其中EGFRT790M基因的二次突變是EGFR抑制劑最重要的耐藥原因[28]。2015年Thress等通過檢測15例應用新一代的靶向EGFRT790M基因突變的EGFR-TKI藥物AZD9291后的NSCLC患者的組織后發(fā)現(xiàn),獲得性EGFRC797S基因突變可能是AZD9291產生耐藥的機制之一[29]。ALK基因首先在間變性大細胞淋巴瘤的一個亞型中被發(fā)現(xiàn),被認為是其驅動基因,而在NSCLC的患者中約有4%呈現(xiàn)ALK融合基因陽性,ALK基因重排對于NSCLC 靶向治療有重大意義?？诉蛱婺釣榈谝粋€ALK 重排抑制劑,可以通過抑制ALK 表達從而發(fā)揮作用,但大約在1年之內大多數(shù)患者不可避免的產生耐藥。Choi等[30]研究表明ALK基因C1156Y及L1196M的二次突變與克唑替尼二次耐藥密切相關。

靶基因旁路激活腫瘤靶基因旁路激活可以代償因為靶基因受抑而導致的下游通路改變,從而使靶向治療耐藥。McDermott等[31]在EGFR-TKI耐藥的肺癌細胞中發(fā)現(xiàn)c-Met 旁路擴增。Engelman等[32]也指出c-Met 旁路可以通過ErbB3并進一步激活AKT通路產生耐藥。此外,雖然維羅非尼治療后的患者PFS維持在5～6個月之間,但是一旦出現(xiàn)耐藥,疾病呈爆發(fā)性進展,后續(xù)幾乎很難有藥物能控制住。目前研究表明通過COT 激活MEK[33]以及通過PDGFR β代償MEK下游信號通路的旁路激活途徑是導致維羅非尼耐藥的重要原因[34]。

藥物適應性上皮-間質轉化上皮-間質轉化 (epithelial-mesenchymal transitions,EMT)是上皮細胞在生理或病理情況下向間質細胞表型轉化的現(xiàn)象,存在于創(chuàng)傷愈合、器官纖維化和腫瘤發(fā)展等過程中。Sequist等[35]在NSCLC耐藥的臨床標本中發(fā)現(xiàn)癌細胞存在明顯的EMT。此外,Huang等[36]通過大范圍的siRNA篩查發(fā)現(xiàn)MED12蛋白可以預測ALK及EGFR抑制劑的敏感性。MED12缺失可以通過激活TGF-β受體信號通路誘導NSCLC細胞發(fā)生EMT,從而導致ALK及EGFR靶向治療耐藥,而抑制TGF-β受體信號通路可以逆轉因MED12缺失導致的ALK及EGFR靶向治療耐藥。另有研究通過對大量的肺癌細胞系進行EMT相關的基因篩查,將肺癌細胞系分為上皮表型或間質表型后發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的上皮或間質狀態(tài)可以作為預測EGFR-TKI厄洛替尼和PI3K-AKT-mTOR信號通路抑制劑療效的敏感性指標[37]。

腫瘤微環(huán)境改變腫瘤微環(huán)境一般是指腫瘤所處的局部生物環(huán)境,包括胞外基質、腫瘤相關成纖維細胞、免疫及炎癥細胞等。腫瘤微環(huán)境與腫瘤耐藥之間存在重要的病理學關聯(lián),腫瘤耐藥性的機制不僅包括癌細胞內源性的改變,同時也包括腫瘤所處微環(huán)境所賦予的改變。腫瘤相關的間質細胞可以通過分泌肝細胞生長因子 (HGF)及成纖維細胞生長因子 (FGF)等激活PI3K-AKT及MEK-ERK信號通路介導耐藥[38]。Straussman等[39]研究表明基質細胞分泌的HGF 可以通過增加其同源受體c-MET 的磷酸化,使BRAF-V600E基因突變細胞系抵抗BRAF 抑制劑的治療。同樣,提高腫瘤相關成纖維細胞PDGF-C 的表達能夠增強抗血管生成治療的耐藥性[40]。

表1　重要分子靶向藥物的耐藥機制匯總

分子靶向藥物聯(lián)合用藥策略

靶向藥物與細胞毒性藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物與細胞毒性藥物聯(lián)合應用日益受到關注,兩種不同作用機制的治療方式聯(lián)合應用可充分發(fā)揮各自優(yōu)勢,減少藥物劑量、降低毒性、克服細胞毒類藥物對腫瘤細胞內某些信號通路的激活等。Hurwitz 等[49]應用VEGFR單抗貝伐單抗聯(lián)合IFL (伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣) 化療方案治療402 例轉移性結腸癌的患者,結果顯示,貝伐單抗聯(lián)用組可明顯提高患者的OS。

靶向藥物聯(lián)合應用不同的分子靶向藥物聯(lián)合應用可達到阻斷信號轉導通路上多個靶點和防止腫瘤耐藥的目的,并且取得了較好的臨床效果。靶向藥物聯(lián)合應用主要包括:同一靶點單抗藥物與TKI藥物合用、胞膜受體靶向藥物與下游通路靶向藥物合用及不同靶點靶向藥物合用。2012年的一項Ⅲ期臨床試驗表明抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)合HER2-TKI拉帕替尼治療早期HER2+乳腺癌效果優(yōu)于單藥,此即為同一靶點單抗藥物與TKI藥物合用[50]。不可逆EGFR-TKI HKI-272與PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑西羅莫司聯(lián)用,能顯著抑制EGFRT790M-L858R基因突變的肺癌移植瘤,此為靶向通路上下游的藥物聯(lián)用[51]。NSCLC的MET旁路激活為EGFR-TKI耐藥的機制之一,2013年一項Ⅱ期臨床試驗表明聯(lián)合MET靶向藥物 Onartuzumab可以逆轉EGFR+NSCLC癌的厄洛替尼耐藥,延長患者的OS[52]。

問題及展望過去十幾年,分子靶向治療藥物發(fā)展迅速,并且已經(jīng)在臨床的抗腫瘤治療中發(fā)揮了極為重要的作用,而且隨著分子靶向治療藥物研究的深入,將有越來越多的靶向藥物進入臨床。但是惡性腫瘤的發(fā)生是一個多基因、多步驟的復雜過程,并且隨著腫瘤的進展可能產生出新的基因突變,增加了靶向治療的難度。為此,研發(fā)多靶點的藥物及不同靶點藥物的聯(lián)合應用將尤為迫切。隨著對耐藥機制進一步的了解以及分子生物學的發(fā)展,分子靶向治療必將推動抗腫瘤治療的發(fā)展,跨入一個全新的時代。

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Research progresses in molecular targeted therapy of cancer

ZHANG Yu1,2, KADEL Dhruba1,2, SUN Hao-ran1,2, QIN Lun-xiu1,2,3△

(1DepartmentofGeneralSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China;2CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China;3InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】In recent decade,a number of targeted therapies have been discovered and proven effective in a variety of human hematological and solid malignancies.However,the relatively rapid acquisition of resistance to such treatments which is observed in virtually all cases significantly limits their utility and remains a substantial challenge to their clinical application.As molecular mechanisms of resistance have begun to be elucidated,new strategies to overcome or prevent the development of resistance have been emerging.Here,we summarize the characteristics of these targeted therapies and provide an overview of the key clinical trials that led to approval of these drugs,the various mechanisms of drug resistance and potential ways to overcome that.

【Key words】cancer;targeted therapy;drug resistance;combination therapy

【中圖分類號】R730.53

【文獻標識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.01.021

(收稿日期:2015-11-10;編輯:沈玲)

△Corresponding authorE-mail:qinlx@fudan.edu.cn