李建華　朱　迎　楊　菁(綜述)　欽倫秀,3△ (審校)

(1復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科　上?！?00040; 2復旦大學腫瘤轉(zhuǎn)移研究所　上?！?00040; 3復旦大學生物醫(yī)學研究院　上?！?00032)

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腫瘤免疫檢查點靶向治療的研究進展

李建華1,2朱迎1,2楊菁1,2(綜述)欽倫秀1,2,3△(審校)

(1復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科上海200040;2復旦大學腫瘤轉(zhuǎn)移研究所上海200040;3復旦大學生物醫(yī)學研究院上海200032)

【摘要】靶向免疫檢查點的治療是眾多抗腫瘤免疫的有效策略之一,在抗腫瘤免疫治療中誘發(fā)持續(xù)的腫瘤緩解?？笴TLA-4單抗,抗PD-1單抗以及抗PD-L1單抗的安全性及臨床療效研究為腫瘤治療帶來了新突破,針對免疫檢查點的靶向治療已成為腫瘤治療的新方向。本文對近年來與腫瘤免疫靶向治療的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】腫瘤;免疫檢查點;免疫治療

目前,腫瘤免疫治療被稱為腫瘤治療的第四大方式,與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療等聯(lián)合使用,成為臨床治療腫瘤的重要手段,明顯提高了惡性腫瘤患者的生存率。腫瘤免疫治療從1891年紐約的外科醫(yī)師William Coley用鏈球菌和金黃色葡萄球菌毒素來治療腫瘤的試驗開始,經(jīng)歷了漫長的探索,遭遇過重大挫折[1-2]。直到1984年,美國國立癌癥研究院Steve Rosenberg成功地應用淋巴因子激活殺傷細胞 (lymphokine-activated killer cells,LAK)聯(lián)合大劑量白細胞介素2 (interleukin,IL-2)治愈第1例腫瘤患者,給腫瘤免疫治療帶來一線曙光[3-4]。此后,新技術(shù)新治療方案包括單克隆抗體、腫瘤疫苗不斷涌現(xiàn),雖然對一些患者有效,但沒有被大規(guī)模應用。直到近年,針對免疫檢查點的抗體和表達嵌合抗原受體的自體T細胞療法的飛速發(fā)展,使得免疫治療成為高度關(guān)注的新興熱點[5-8]。

靶向免疫檢查點的單抗

抗腫瘤免疫反應機制2002年,美國腫瘤學家Schreiber提出了腫瘤免疫編輯學說[9]。根據(jù)該理論,免疫系統(tǒng)不但具有清除腫瘤的能力,而且還具有促進腫瘤生長的作用。癌細胞可以對免疫細胞的生物學特性進行重塑,即免疫編輯,從而逃脫免疫監(jiān)視,癌細胞對免疫系統(tǒng)的抵抗力越來越強,造成自身免疫系統(tǒng)不能發(fā)揮作用,使得腫瘤逃逸并進一步生長。

起初,腫瘤的突變發(fā)生在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視之下,絕大部分早期的腫瘤突變確實被免疫監(jiān)視所清除。但是,當免疫系統(tǒng)自身減弱或腫瘤細胞自身表達一些免疫抑制分子來對抗機體對其的免疫監(jiān)視時,便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件[10]。免疫系統(tǒng)識別與殺傷腫瘤細胞的過程包括:腫瘤特異性抗原的暴露和釋放,樹突狀細胞將腫瘤抗原呈遞給T細胞;T細胞在淋巴結(jié)活化激活,然后在趨化因子作用下趨化到腫瘤周圍,激活的T細胞通過識別腫瘤特異性抗原殺死腫瘤[11-12]。腫瘤的免疫療法即打破上述腫瘤的免疫逃逸,加強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別與殺傷,使機體再度對腫瘤細胞產(chǎn)生有效的免疫反應。

隨著對腫瘤抗原呈遞過程的深入研究,T細胞的激活需要兩個信號:MHC-抗原抗體復合物和TCR結(jié)合只提供第一信號,還需要共刺激分子提供第二信號。正向共刺激因子主要有CD28、OX40和CD137通路等,正常情況下為了維持生理學穩(wěn)態(tài),保證T細胞不被過度激活,還有調(diào)節(jié)T細胞不被過度激活的共抑制分子,包括CTLA-4通路、PD-1/PD-L1通路和TIM-3通路等。但是在腫瘤微環(huán)境中,這種抑制性的免疫被過分強調(diào)和擴大,導致T細胞的失能。通過結(jié)合負向共刺激因子的抑制劑,腫瘤細胞對T細胞的抑制就被大大減弱,殺傷性T細胞得以活化殺傷腫瘤細胞[5,13-15]。

臨床應用Ipilimumab (Yervoy)是靶向作用于CTLA-4的全人源化單克隆抗體,是首個被美國FDA批準的靶向免疫檢查點的治療藥物。通過作用于抗原呈遞細胞與T細胞的活化途徑而去除免疫抑制從而調(diào)動特異性抗腫瘤免疫反應,達到增強免疫反應的目的。Ipilimumab已廣泛用于治療晚期黑色素瘤、腎癌、前列腺癌和肺癌等。前期的臨床研究結(jié)果表明這種抗體無論是單藥還是聯(lián)合IL-2,gp100疫苗或化療均顯示安全有效。O′Day等[16]關(guān)于Ipilimumab的Ⅲ期研究包含了Ipilimumab組,Ipilimumab +gp100疫苗組和單純gp100疫苗組,入組患者均為反復治療失敗的晚期黑色素瘤患者,按3∶1∶1分組,總數(shù)達676例,最終結(jié)果顯示3組的中位OS分別為10.1個月、10.0個月和6.4個月,Ipilimumab單藥組較單純gp100疫苗組延長了3.7個月 (P=0.000 4)。

PD-1/PD-L1單抗比CTLA-4單抗有更強的抗腫瘤作用,可抑制PD-1 與 PD-L1 和 PD-L2 的結(jié)合,解除T細胞的免疫抑制狀態(tài)恢復抗腫瘤免疫應答[12,17-18]。Pembrolizumab是首個被美國FDA批準的靶向PD-1的單抗,Ribas等[19]在2014年ASCO報道了一項有411例晚期黑色素瘤患者參加的Ⅱ期臨床研究,這項研究招募了221名經(jīng)Ipilimumab治療的患者和190名未接受Ipilimumab治療的患者。目前的結(jié)果顯示:在72%的患者中觀察到腫瘤縮小,總體客觀緩解率達34%,其中未經(jīng)Ipilimumab治療患者的客觀緩解率為40%,用過Ipilimumab治療患者的客觀緩解率為28%。

MPDL3280A 是一種工程化抗PD-L1單克隆抗體,主要阻斷PD-L1和PD-1 及B7.1 (CD80) 結(jié)合,保留了PD-1/PD-L2的相互作用,提高了療效和安全性[12,18]。Powles等[20]報道了一項關(guān)于MPDL3280A的Ⅰ期臨床試驗,結(jié)果表明MPDL3280A對晚期膀胱癌具有明顯的抗腫瘤活性,起效快。該研究共入組68例患者,用藥前進行PD-L1蛋白檢測,有大約30%的患者確定為PD-L1陽性,在治療6周后,43%的PD-L1陽性患者腫瘤縮小,隨訪12周后比例提高到52%。目前,有關(guān)MPDL3280A單藥及聯(lián)合用藥的臨床試驗正在進行中[21-23]。

免疫靶向治療策略

抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4由于抗 PD-1單抗主要在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮改善效應T細胞功能,而抗CTLA-4單抗主要是在外周淋巴結(jié)中抑制T細胞的活化?？笴TLA-4和抗PD-1在不同的環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤的作用，二者合用的效果值得期待。一項關(guān)于晚期黑色素瘤的Ⅲ期隨機試驗表明,單藥Nivolumab 或Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab初始的治療療效顯著優(yōu)于單藥Ipilimumab[24-26]。該研究入組了945例晚期黑色素瘤患者,隨機接受Ipilimumab、Nivolumab 或兩藥聯(lián)合治療。結(jié)果顯示:Ipilimumab、Nivolumab 或兩藥聯(lián)合組中位無進展生存期分別為2.9個月、6.9個月和11.5個月,兩藥聯(lián)合組與Ipilimumab組、Ipilimumab組與Nivolumab組之間的差異具有統(tǒng)計學意義。同樣Ipilimumab和Nivolumab兩藥聯(lián)合治療使患者獲得的緩解率也得到了極大地提高,為57.6%,單藥Nivolumab為43.7%,而單藥Ipilimumab的緩解率僅為19%。

聯(lián)合化療越來越多的研究表明,化療可能通過降低瘤負荷暴露新抗原,改變腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài),恢復免疫監(jiān)視并增加對腫瘤的免疫反應,提高免疫靶向治療的臨床療效[27]。Ipilimumab與紫杉醇以及鉑類聯(lián)用治療肺癌的作用成為抗CTLA-4單抗與化療藥物聯(lián)用的臨床研究的關(guān)注重點。Lynch等[28]報道了一項隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗,旨在研究Ipilimumab聯(lián)合PC方案 (紫杉醇+卡鉑)治療晚期非小細胞肺癌的療效。該研究共納入204例初次化療的晚期非小細胞肺癌患者,按1∶1∶1隨機分配至同步誘導組 (4次PC聯(lián)用IPI后2次PC聯(lián)用安慰劑),序貫治療組 (2次PC聯(lián)用安慰劑后4次PC聯(lián)用IPI)和對照組 (PC聯(lián)用安慰劑),結(jié)果顯示序貫治療組、同步誘導組和對照組的免疫相關(guān)的無疾病生存期 (irPFS)分別為5.7個月、5.5個月和4.6個月,序貫治療組較對照組irPFS差異有統(tǒng)計學意義 (5.7個月vs.4.6個月,P=0.05),但序貫治療組較同步誘導組irPFS差異無統(tǒng)計學意義 (5.7個月vs.5.5個月,P=0.13)。序貫治療組,同步誘導組和對照組中位OS分別為12.2個月、9.7個月和8.3個月;無疾病生存期 (PFS)分別為5.1個月、4.1個月和4.2個月。研究結(jié)果提示抗CTLA-4的免疫靶向藥Ipilimumab聯(lián)合PC方案可提高晚期非小細胞肺癌的標準化療療效。

聯(lián)合靶向治療關(guān)于靶向藥物與免疫治療聯(lián)合應用的研究正在進行,有研究表明,非小細胞肺癌中EGFR突變會激活腫瘤細胞PD-L1的高表達,腫瘤細胞通過PD-1/PD-L1通路實現(xiàn)免疫逃逸[29]。因此,對于 EGFR 突變的腫瘤患者,抗PD-1 單抗聯(lián)合抗EGFR抗體是一個可行的治療策略。Rizvi等[31]在2014年ASCO會議上報道一項前瞻性研究,入組了21例未經(jīng)化療的晚期非小細胞肺癌患者,其中20例是接受過EGFR抑制劑 (Erlotinib)的治療且頑固耐藥。聯(lián)合抗PD-1單抗Nivolumab+Erlotinib治療后,客觀應答率為19%,24周無進展生存率為47%。對于20例Erlotinib耐藥型患者,3例部分應答,9例疾病穩(wěn)定,1例未接受過EGFR抑制劑治療的患者部分應答,持續(xù)應答24周以上。該研究顯示 Nivolumab聯(lián)合Erlotinib是克服靶向耐藥的一種選擇,可提供持續(xù)的臨床獲益。

療效預測因子靶向免疫檢測點的抗體,盡管靶點明確,但基于目前的前期臨床結(jié)果,即使在研究較為成熟的晚期黑色素瘤和肺癌中,其藥物有效率也參差不齊[30]。

一般說來,腫瘤抗原的數(shù)量和類型與免疫治療的耐藥性相關(guān),高突變負荷的腫瘤通過釋放大量的腫瘤特異性新抗原,使得免疫系統(tǒng)更容易識別,故被認為對免疫治療的反應性更好,如晚期黑色素瘤、肺癌和泌尿系腫瘤等。Rizvi等[31]研究表明,抗PD-1單抗 (Pembrolizumab)有效的非小細胞肺癌患者基因突變的比例遠遠高于無效的患者。Le等[32]在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn),MMR (Mis-Match Repair)缺陷的患者接受抗PD-1單抗 (Pembrolizumab)治療的有效率為62%,而沒有MMR缺陷的患者有效率為0%,且MMR在腫瘤中與PD-L1和腫瘤浸潤淋巴細胞的表達呈正相關(guān)。

Garon等[33]將495例接受抗PD-1單抗 (Pembrolizumab)的晚期非小細胞肺癌患者分為182例訓練隊列和313例驗證隊列,以PD-L1細胞50%陽性為分界值,PD-L1細胞陽性的患者,抗PD-1單抗治療的有效率為19.4%,>50%陽性的治療有效率提高到45.2%;PD-L1細胞>50%陽性患者的PFS為6.3個月,遠高于<50%者的3.7個月。這項研究表明,以PD-L1陽性>50%來選擇晚期非小細胞肺癌患者,可以提高抗PD-1單抗的治療效果。Herbst等[34]關(guān)于抗PD-L1 (MPDL3280A)的療效預測標志物的研究表明,表達PD-L1的腫瘤相關(guān)巨噬細胞,淋巴細胞和樹突狀細胞等腫瘤浸潤免疫細胞,可以預測對抗PD-L1單抗的治療反應,而不表達PD-L1的腫瘤浸潤免疫細胞對PD-L1單抗的治療反應較差。然而,目前探究較多的PD-L1作為抗PD-1治療的生物標記物仍然存在較大爭議,在不同腫瘤中其相應的閾值報道不一[33,35-39],需要更多的研究尋找療效預測或原發(fā)耐藥的標志物來篩選出靶向免疫治療的最佳獲益人群,這將對指導臨床用藥具有重大意義。

結(jié)語對免疫系統(tǒng)中腫瘤監(jiān)控的認識增加有助于新的免疫制劑的研發(fā)。現(xiàn)有的靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1等免疫檢查點單抗的研究前景光明,會為腫瘤治療帶來新的曙光,也有望成為腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)防治的希望所在[33,35-40]。然而,對腫瘤免疫檢查點的靶向治療的研究目前尚未完全成熟，還有許多問題有待解決：首先，免疫檢查點靶向治療并非所有的實體瘤都適用或者療效確切，尤其是卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌等實體瘤[40]；其次，即使是療效確切的黑色素瘤、肺癌，如何找到有效的生物標記物依然是一大挑戰(zhàn)，而目前探究較多的PD-L1作為抗PD-1治療的生物標記物仍然存在較大爭議，在不同腫瘤中其相應的閾值報道不一[30,35-39],因此需要更多的研究尋找療效預測或原發(fā)耐藥的標志物，來篩選出靶向免疫治療的最佳獲益人群。未來的免疫靶向治療的挑戰(zhàn)包括不同免疫治療藥物間的聯(lián)合應用,或免疫治療藥物與細胞毒性化療藥物和分子靶向藥物的聯(lián)合應用,以及其在疾病早期的應用療效和預測性生物標記物的發(fā)現(xiàn)。

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The progress in tumor immune checkpoint-targeted immunotherapy

LI Jian-hua1，2, ZHU Ying1，2, YANG Jing1，2, QIN Lun-xiu1，2，3△

(1DepartmentofSurgery,HuashanHospital,Shanghai200040,China;2CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China;3InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】Cancer therapy targeting immune checkpoints such as programmed cell death protein 1 (PD-1),programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L-1) and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) has achieved noteworthy benefit in multiple cancers by blocking immune-inhibitory signals and enabling patients to produce an effective antitumor immune response.The Cancer therapy of the monoclonal antibodies against CTLA-4,PD-1 and PD-L-1 has brought a promising future for cancer treatment.In this review,we mainly discuss the progress in the tumor immune checkpoint-targeted immunotherapy in recent years.

【Key words】cancer;immune checkpoint;immunotherapy

【中圖分類號】R 730.3

【文獻標識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.01.020

(收稿日期:2015-11-06;編輯:王蔚)

△Corresponding authorE-mail:qinlx@fudan.edu.cn