高小妹　張凱莉 (綜述)　郁新新　欽倫秀1,2,△ (審校)

(1復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科　上?！?00040; 2復旦大學腫瘤轉(zhuǎn)移研究所　上?！?00040; 3復旦大學生物醫(yī)學研究院　上?！?00032)

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干細胞在實體腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用與地位

高小妹3張凱莉3(綜述)郁新新3欽倫秀1,2,3△(審校)

(1復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科上海200040;2復旦大學腫瘤轉(zhuǎn)移研究所上海200040;3復旦大學生物醫(yī)學研究院上海200032)

【摘要】腫瘤干細胞 (cancer stem cell,CSC)被認為是治療失敗、藥物耐受和轉(zhuǎn)移復發(fā)的原因所在。CSC具有自我更新 (self-renewal)和高侵襲潛能的特性,并最終組成腫瘤的異質(zhì)性 (heterogeneity)。無論是在原發(fā)瘤、循環(huán)腫瘤細胞 (circulating tumor cell),還是在轉(zhuǎn)移灶的形成中,CSC都發(fā)揮著重要作用,且與患者預后密切相關。因此,更好地認識CSC在轉(zhuǎn)移過程中的重要作用,研發(fā)有效的靶向CSC及其微環(huán)境 (microenvironment)的治療藥物,將有望使之成為抗轉(zhuǎn)移的理想途徑。

【關鍵詞】腫瘤干細胞;腫瘤轉(zhuǎn)移;腫瘤治療

癌癥作為眾病之王,每年占全球15%的死因,因而學者對它的研究從未停止過。對于實體腫瘤,絕大部分的腫瘤患者都是死于轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移過程主要分為兩個部分,第一步是腫瘤細胞從原發(fā)瘤脫離后侵入血管,進入到遠處器官的微環(huán)境中;第二步是幸存的腫瘤細胞在新的環(huán)境中定居,增殖生長形成轉(zhuǎn)移灶[1]。現(xiàn)有的常用腫瘤治療手段包括手術切除、放療和藥物治療 (包括化療和靶向藥物治療等),手術切除可斬斷腫瘤轉(zhuǎn)移的來源,但并不適合所有腫瘤和所有患者;放療和藥物治療多為晚期患者的無奈之選,患者很快就會復發(fā)且病程進展加快。腫瘤干細胞(cancer stem cell,CSC)學說可部分解釋這些現(xiàn)象背后的機制。

外界的刺激會打破原發(fā)瘤中的CSC的休眠,使其從G0期進入細胞分裂周期[2],或是激活相關信號通路PI3K/AKT[3],IL6/STAT3[4],Wnt/β-catenin[5]等產(chǎn)生抗藥性。CSC或非CSC進行上皮細胞間質(zhì)化 (epithelial-mesenchymal transition,EMT)[6]后進入血液循環(huán)成為循環(huán)腫瘤細胞 (circulating tumor cell,CTC) 的組分后,激活胞內(nèi)抗凋亡途徑[7]。到達遠端器官后,又可能表現(xiàn)出與原發(fā)瘤不一樣的生物學特性,如蛋白質(zhì)修飾的改變,LRP6的磷酸化,會激活下游Wnt信號通路。

現(xiàn)在被認為是腫瘤發(fā)生根源的腫瘤干細胞,人們研究它的歷史最早可以追溯到十八世紀的畸胎瘤實驗,然而目前在實體腫瘤的治療中,靶向CSC來攻克腫瘤似乎也差強人意,警示著CSC是個復雜的群體,它的來源、在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用以及最終的分化都亟待更多的揭示。現(xiàn)在對于CSC的研究已經(jīng)由最初的生物標記物的尋找與篩選過渡到分子調(diào)控機制以及臨床轉(zhuǎn)化的探索。本綜述將討論CSC的概念,其在實體腫瘤轉(zhuǎn)移中扮演的角色以及可能的臨床治療策略。

CSC學說的提出與發(fā)展CSC學說由Bergsagel[8]于1967年首次提出,是對經(jīng)典的達爾文進化演變學說,即“克隆選擇學說”的挑戰(zhàn)[9]?！翱寺∵x擇學說”認為腫瘤是起源于群體中單個具有優(yōu)勢細胞,且這個細胞由于累積的基因突變而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。但有研究報道,當某一亞克隆群體細胞瀕臨清除時,總有小于5%的細胞會幸存,且獲得更加惡性的生物學表型——成瘤與轉(zhuǎn)移能力、自我更新能力和抗藥能力。這一很小比例的細胞被命名為CSC。1997年,Bonnet等[10]首次在急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia,AML)中運用標志物CD34+/CD38-篩選到了CSC。在實體腫瘤中,2003年Al-Hajj等[11]利用CD44+/CD24-這兩個標志物也成功分選到了乳腺癌干細胞。隨后,在腦癌、肝癌等多數(shù)腫瘤中都相繼找到了CSC。更令人振奮的是到2012年,臨床上已經(jīng)有針對AML中CSC的藥物[12]。而在其他腫瘤中,相關CSC的藥物研發(fā)也在進行中。

CSC的三大特性CSC似乎是干細胞的一種,它可以通過非對稱分裂的方式產(chǎn)生子代的CSC和非CSC,并且具有自我更新能力[13],此外它也共用著在成體干細胞 (adult stem cell)中經(jīng)典的三大信號通路——Wnt、Shh和Notch。但是CSC無法像干細胞那樣產(chǎn)生類器官,這也是它迄今為止仍被質(zhì)疑的根本原因,導致了有學者將這群細胞稱之為干細胞樣腫瘤細胞 (cancer stem-like cell)或是腫瘤起始細胞 (tumor initiating cell)。然而除此之外,CSC的生物學特性基本同干細胞一致,所以現(xiàn)今研究CSC的主要方法基本是沿襲于干細胞。歸納現(xiàn)有針對CSC的研究成果,可以總結(jié)出它的三大特點: (1)CSC具有特定的生物學標志物。如,在腦膠質(zhì)瘤中,CD133是個較為明確的標記分子[14];Lgr5+在結(jié)腸癌中也較權威地代表了這群細胞。但是在某些腫瘤中,標志物并不唯一,如在肝癌中,有報道稱CD133[15]、CD24[16]、CD90[17]或CD47[18]等都是肝癌干細胞的標記分子。這就意味著沒有一種分子可以代表所有腫瘤中的這群細胞,即使是在同一種腫瘤中,標志物也有幾種,所以我們不能僅僅依靠表面分子來識別CSC。 (2)CSC具有自我更新和分化的能力。 (3)CSC具有較強的致瘤能力、轉(zhuǎn)移能力和抗藥能力。

CSC的來源腫瘤的產(chǎn)生源于正常細胞的惡性轉(zhuǎn)化,但CSC的產(chǎn)生卻不僅限于正常細胞。迄今為止,有三種學說[19]。一是來自于正常組織成體干細胞[20]或是前體細胞 (progenitor cell)由于基因或是表觀水平的改變,又或是已經(jīng)分化的腫瘤細胞可以通過EMT途徑惡化成CSC[21]。二是分化的細胞與組織干細胞發(fā)生融合,形成異倍體細胞 (aneuploidy)。這個融合細胞的基因組不穩(wěn)定,較容易產(chǎn)生突變導致CSC的出現(xiàn)。三是吸收外源DNA片段的細胞。腫瘤中有很多凋亡的細胞會釋放出游離的DNA片段,如果這些DNA被鄰近的細胞捕捉,隨機整合到基因組,很可能導致某些基因的異位表達或是抑制,從而使得該細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,成為一個CSC的候選者。現(xiàn)在多數(shù)的研究集中在第一種假說上。肝癌中,有報道將肝祖細胞中異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)突變阻止了該細胞向肝細胞分化的可能,若再有二次打擊,如K-Ras突變可導致腫瘤的產(chǎn)生,這提示了膽管癌的CSC可能來自于肝祖細胞[22]?；|(zhì)樣乳腺癌中,K14陽性的細胞高表達ΔNp63可導致該細胞的惡性轉(zhuǎn)化[23],這樣的研究在腸癌、前列腺癌和肺癌[24]等都有進行,即在某種特定標志物的祖細胞中,將其原癌基因激活表達或是抑癌基因失活,利用轉(zhuǎn)基因老鼠中種系追蹤 (lineage-tracing)的實驗方法,準確確定最后發(fā)生轉(zhuǎn)變的細胞種類。

CSC與轉(zhuǎn)移CSC因有很強的轉(zhuǎn)移潛能,也有人將其命名為轉(zhuǎn)移型的腫瘤干細胞 (metastatic stem cell)。究其與轉(zhuǎn)移的關系現(xiàn)在的熱點集中在:原發(fā)瘤中的CSC通過與微環(huán)境的相互作用[25],影響干性因子或通路的變化,從而促進侵襲和轉(zhuǎn)移特性的獲得;同時轉(zhuǎn)移前灶形成后,某些因子的升高會指導CSC“歸巢”到特異的遠端組織;而在轉(zhuǎn)移灶形成的過程中,CSC自身的代謝變化與微環(huán)境的共同作用,又調(diào)節(jié)了干細胞的自我更新和定居。最后找到這些過程中的驅(qū)動因素,進行CSC的靶向性治療。肝癌中,有研究稱CD44+的肝癌干細胞與CD14+的腫瘤相關巨噬細胞 (tumor associated macrophage,TAM)共培養(yǎng)后,TAM產(chǎn)生的白介素6 (IL6)會促進這群肝癌干細胞的擴張和成瘤能力[26]。而TAM與CD90high的乳腺癌細胞相互作用后,腫瘤細胞表面分子EphA4上調(diào),激活下游信號分子Src和NF-κB來調(diào)節(jié)CD90high的乳腺癌細胞活性[27]。此外,還發(fā)現(xiàn)CD110+的腸癌干細胞有非常強的靶向肝轉(zhuǎn)移的潛能[28],而且肝臟產(chǎn)生血小板生成素(thrombopoietin,TPO)是CD110的受體吸引了腸癌細胞遷移到肝,同時TPO可以激活這群細胞胞內(nèi)賴氨酸 (lysine)的降解,所產(chǎn)生的乙酰輔酶A (acetyl CoA)可以激活Wnt信號通路,促進CSC的自我更新,產(chǎn)生的谷氨酸可以促進CSC的克隆定植和抗藥能力等,從而使得腸癌成功發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[29]。此外,在胰腺癌中,原發(fā)瘤中間質(zhì)細胞分泌的外泌體(exosome)會提前到達靶器官,改造靶器官中的微環(huán)境,使得轉(zhuǎn)移型的胰腺癌細胞到達靶器官時更容易適應新環(huán)境,從而提高轉(zhuǎn)移細胞的存活率[30]。

當CSC發(fā)生播散進入血液循環(huán)時,就有可能成為CTC的組成部分。

Yu等[31]對11例乳腺癌患者進行CTC檢測,發(fā)現(xiàn)間質(zhì)型CTC的比例與患者疾病進展期相關,且間質(zhì)細胞團簇中高表達的TGF-β會促進腫瘤細胞向間質(zhì)型轉(zhuǎn)變。無獨有偶,Baccelli等[32]發(fā)現(xiàn)與乳腺癌患者預后更具相關性的是EpCAM+CD44+CD47+MET+CTC,而不是所有的EpCAM+CTC,同時小鼠模型中也證實EpCAM+CD44+CD47+MET+CTC具有更強的腫瘤形成能力和遠端轉(zhuǎn)移能力[31]。這意味著循環(huán)腫瘤細胞中能成功地產(chǎn)生轉(zhuǎn)移灶的組分,可能是CSC或是已具有CSC特性的細胞。肝癌中也發(fā)現(xiàn)EpCAM+CTC 具有干細胞特性,部分EpCAM+CTC有CD133+或者ABCG2+的表達[33]。而這也暗示著CSC可能是CTC的主要功能細胞,或是只有具有或獲得CSC特性的細胞才能在轉(zhuǎn)移的過程中存活下來。將CSC與CTC聯(lián)合起來的研究也就應運而生。在結(jié)直腸癌中,報道發(fā)現(xiàn)雙腎上腺皮質(zhì)激素樣激酶1 (DCLK1)和Lgr5在原位瘤的CSC和循環(huán)腫瘤干細胞中都一致高表達[34]。

CSC與臨床治療CSC的存在很好地解釋了腫瘤經(jīng)過化療[35]、放療[36]或靶向治療[37]后,起初腫瘤會有縮小甚至消失,但很快復發(fā)、導致患者死亡的原因。就是這一很小比例的腫瘤細胞可以通過休眠逃避藥物的殺傷[38],通過高表達ABCG2等分子產(chǎn)生抗藥[39],或依靠細胞體內(nèi)激活的Wnt、Shh和Notch等信號通路來達到耐藥的目的。因此,目前認為CSC很可能是腫瘤的“根”,只有“斬草除根”,治愈腫瘤才成為可能[40]?，F(xiàn)在靶向CSC的臨床治療策略從之前針對單一信號通路到現(xiàn)在同時靶向三大信號通路[41-42],從僅僅針對CSC到綜合考慮CSC和它生存的微環(huán)境來研發(fā)藥物[43],從靶向治療走向聯(lián)合治療。這其中對靶向CSC來治療腫瘤最有信心的莫過于著名科學家Robert A.Weinberg,他進行了一場與CSC的賭博——成立Verastem公司,此公司有超過2萬億美元的投資,同時進行超過60項與CSC相關的臨床研究[44]。

結(jié)語CSC的研究愈來愈熱,對于攻克腫瘤既是福音也是挑戰(zhàn)。但將CSC廣泛運用于臨床還存在許多的問題。目前對CSC的判定標準還不夠準確和清晰,生物學標志物不夠特異。有研究顯示,CSC的來源很多且富有動態(tài)變化,消滅了已有的CSC,不能保證其他非CSC不能轉(zhuǎn)化成CSC[45]。更有甚者,對于CSC仍持消極態(tài)度,并不認為清除了這群細胞,腫瘤就會消失。

綜上,CSC的真面貌正慢慢清晰化,在腫瘤轉(zhuǎn)移中承擔的使命也一步一步地被揭開,但遏制住了CSC是否就終結(jié)了腫瘤,下結(jié)論還為時尚早。因為也有學者認為,腫瘤是一個系統(tǒng)疾病,是打破了身體內(nèi)的大平衡所致,所以有人提出荷瘤生存即腫瘤細胞共生存。因此,想要攻克腫瘤依然還是路漫漫其修遠兮,吾將上下而求索。

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Cancer stem cells and their roles in solid cancer metastasis

GAO Xiao-mei3,ZHANG Kai-li3, YU Xin-xin3, QIN Lun-xiu1,2,3△

(1DepartmentofGeneralSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China;2CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China;3InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】The failure and resistant of treatment,and metastatic recurrence of tumor are mainly due to the existing of a very small number of so-called cancer stem cells (CSCs).This group of cells has the characteristics of self-renewal and high invasive potential and eventually formed the heterogeneity of several tumors.Whether it is in the primary tumor,circulating tumor cells,or in the formation of metastases,CSCs always play important roles,and are closely related to the patients′ prognosis.Therefore,from a therapeutic standpoint,a better understanding of CSCs is helpful for developing effective therapeutic strategies targeting CSCs and their microenvironment,which could be ideal ways to combating cancer metastasis.

【Key words】cancer stem cell;metastasis;cancer therapy

【中圖分類號】R 730

【文獻標識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.01.015

(收稿日期:2015-11-06;編輯:張秀峰)

△Corresponding authorE-mail:qinlx@fudan.edu.cn