張琇文　邵　懌　張欣欣　朱　丹

200122 上海長航醫(yī)院

?

艾迪聯(lián)合低分子肝素防治晚期癌癥高凝狀態(tài)的臨床研究

張琇文邵懌張欣欣朱丹

200122 上海長航醫(yī)院

【摘要】目的觀察益氣活血中成藥聯(lián)合低分子肝素對晚期腫瘤高凝狀態(tài)的影響。方法將60例患者隨機分為治療組和對照組，各30例。對照組用低分子肝素，治療組在對照組基礎上加用艾迪注射液，14天為一個療程，兩組均治療2個療程后觀察血小板計數(shù)、凝血機制、纖溶指標、生存質量及中醫(yī)癥狀。結果治療后FDP、D-二聚體，F(xiàn)BG兩組均下降，組內比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血小板計數(shù)兩組治療后略有下降，PT、APTT、TT治療后略有延長，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后治療組和對照組生活質量改善率分別為73.3%和40.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組和對照組中醫(yī)證候改善率分別為76.7%和43.3%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后治療組在 “神疲、乏力、自汗、懶言、刺痛、肢體麻木”中醫(yī)證候評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論艾迪聯(lián)合低分子肝素治療晚期腫瘤患者的高凝狀態(tài)有較好療效，未增加出血風險，并能提高生活質量。是一種有臨床應用前景的綜合治療方法，值得進一步推廣和研究。

【關鍵詞】晚期癌癥；高凝狀態(tài)；中西醫(yī)結合療法

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:842～845)

高凝狀態(tài)貫穿于癌癥患者病情的始終，隨著病程的發(fā)展，晚期癌癥患者尤其容易并發(fā)靜脈血栓，導致病情進展[1-2]。中醫(yī)認為血瘀、血脈不通是腫瘤的主要病機[3]。晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)，其病因病機主要為“氣虛血瘀”。在此理論指導下，我們認為針對晚期腫瘤患者的高凝狀態(tài)采用益氣活血之法聯(lián)合低分子肝素的治療方法有望取得較好的療效。

艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪、刺五加等精制而成，具有益氣活血、消瘀散結的抗腫瘤作用。因此我們選用艾迪注射液聯(lián)合低分子肝素治療晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)，觀察其對凝血機制、纖溶指標、中醫(yī)癥狀及生活質量的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

研究對象共包括60例晚期癌癥患者，均為2014.1-2015.3上海長航醫(yī)院腫瘤科收治的住院患者。所有患者均符合相應的中西醫(yī)診斷標準、病例納入標準及排除標準。采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組。治療組30例，男性13例，女性17例；平均年齡(69.73±9.97)歲；肺癌10例，腸癌6例，胃癌5例，乳腺癌4例，前列腺癌2例，其他3例。對照組30例，男性15例，女性15例；平均年齡(70.37±9.22)歲，肺癌9例，腸癌7例，胃癌6例，乳腺癌3例，前列腺癌3例，其他2例。兩組患者治療前一般資料無明顯差異，具有可比性，見表1。

表1　治療前2組患者一般資料比較(例，%)

中醫(yī)臨床癥狀體征包括：氣短，神疲，乏力，自汗，懶言，刺痛、痛有定處、拒按，脈絡瘀血，癥積，舌質紫暗、舌體瘀斑、瘀點，肢體麻木或偏癱10項。兩組患者在治療前進行比較，10項中醫(yī)證候評分比較無顯著差異，具有可比性。癥狀按4分制進行評分：正常為0分，輕為1分，中為2分，重為3分。

1.2診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準依據(jù)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]中關于實體瘤診斷標準及國際抗癌聯(lián)盟(International Union against Cancer,UICC)制定的TNM分期[5]。

1.2.2中醫(yī)辯證分型標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6](2002年)中的氣虛血瘀診斷標準擬定。具備主癥2項及次癥1項即可診斷。

1.3病例納入標準

①經(jīng)病理學組織和/或細胞學檢查確診惡性腫瘤患者；②中醫(yī)診斷符合中醫(yī)證候診斷標準：氣虛血瘀證；③2個月內未行放化療，預計生存期≥2個月；④年齡18歲以上，性別不限；⑤心、肝、腎功能無明顯異常，心電圖基本正常；⑥化驗指標提示存在高凝狀態(tài)：血小板計數(shù)升高，凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)縮短，纖維蛋白原(FBG)升高，纖溶指標：D-二聚體、FDP升高。⑦自愿入組參加，依從性好，能配合試驗觀察。

1.4排除標準

①不符合氣虛血瘀證診斷標準者；②妊娠、哺乳期婦女；③有活動性出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和出血、血小板減少、近期手術。④患有不易控制的神經(jīng)、精神疾病或精神障礙，依從性差，不能配合和敘述治療反應者；⑤同時參加其他臨床試驗者；⑥同時應用其他中藥制劑者，包括中藥成藥、湯藥、針劑；⑦肝癌病例有出血傾向，不納入研究。

1.5研究方法

1.5.1病例數(shù)及分組本次研究共觀察病例60例。采用隨機對照臨床研究方法，將符合納入標準的晚期癌癥患者納入研究，并將病例隨機分為治療組(30例)及對照組(30例)。

1.5.2用藥方法對照組：皮下注射低分子肝素鈉(齊魯)5 000 IU/次，每天2次，14天為1個療程。2個療程評價療效。

治療組：在對照組基礎上，加用艾迪注射液50 ml(貴州益佰制藥有限公司生產(chǎn))溶于5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水250 ml中，1日1次。

允許的伴隨治療：包括骨轉移癌的膦酸鹽治療、疼痛的止痛治療及必要的營養(yǎng)支持治療(氨基酸、葡萄糖、電解質、維生素)。

禁止的伴隨治療：其他中草藥抗腫瘤治療。

停藥指征：出現(xiàn)皮下出血或內臟出血。

1.6觀察指標

1.6.1實驗室檢查采集患者治療前后外周血標本(清晨空腹靜脈血),應用ACL TOP全自動血凝儀檢測PT、APTT、TT及FBG；采用ELISA法檢測D-二聚體、FDP。各指標正常值分別為：PT:11～15 s;APTT:24～45 s;TT:14～21 s;FBG:2～4 g/L;D-二聚體:0～0.3 mg/L;FDP:0～7.0 μg/ml。

1.6.2生活質量評分參照Karnofsky評分法(KPS，百分法)治療后較治療前KPS評分增加≥20分為顯效，增加≥10分但<20分為有效，治療后比治療前無提高為無效。生活質量改善率為顯效+有效。

1.6.3中醫(yī)證候療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》證候積分：氣短，神疲，乏力，自汗，懶言，刺痛、痛有定處、拒按，脈絡瘀血，癥積，舌質紫暗、舌體瘀點、斑，肢體麻木這10項中醫(yī)證候積分總和。

證候積分減少率=(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分×100%

臨床痊愈：臨床證候消失或基本消失，證候積分減少95%。顯著改善：臨床證候明顯改善，證候積分減少≥70%。部分改善：臨床證候均有好轉，證候積分減少≥30%。無改善：臨床證候無明顯好轉，甚則加重，證候積分減少不足30%。

1.6.4中醫(yī)癥狀和體征指標每個癥狀和體征均做單獨評價，依據(jù)具體情況選擇合適的療效判定方法。

1.7統(tǒng)計學分析

應用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1血小板、凝血機制、纖溶指標

治療后FDP、D-二聚體，F(xiàn)BG兩組均下降，組內比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血小板計數(shù)兩組治療后均有下降，組內比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組PT、APTT、TT治療后略下降，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　2組患者血小板、凝血機制、纖溶指標比較±s)

注：經(jīng)t檢驗，兩組治療前相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；*表示治療后組內比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；#表示治療后組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2生活質量KPS評分

兩組治療前KPS評分經(jīng)秩檢驗，P=0.222>0.05，即兩組治療前KPS評分無統(tǒng)計學差異。治療后治療組和對照組生活質量改善率分別為73.3%和40.0%，治療組高于對照組，χ2=6.787P=0.009<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，見表3。

表3　2組患者KPS評分比較(例，%)

2.3中醫(yī)證候積分

治療組顯著改善8例(26.7%)，部分改善15例(50.0%)，無改善7例(23.3%)，總有效率(顯著改善+部分改善)76.7%。

對照組顯著改善3例(10.0%)，部分改善10例(33.3%)，無改善17例(56.7%)，總有效率(顯著改善+部分改善)43.3%。

中醫(yī)證候改善總有效率，治療組高于對照組(76.7% vs 43.3%)，經(jīng)χ2檢驗，χ2=7.439，P=0.024<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

2.4各項中醫(yī)癥狀體征指標

治療后治療組在“神疲、乏力、自汗、懶言、疼痛、脈絡瘀血、舌質、肢體麻木”8項癥狀上有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組在“神疲、乏力、自汗、舌質”4項癥狀上有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后組間比較治療組在“神疲、乏力、自汗、懶言、疼痛、肢體麻木”6項中醫(yī)癥狀較對照組得到更好改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

3討論

晚期腫瘤患者的血液往往處于高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)是導致血栓的直接原因，惡性腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓會促進病情的發(fā)生、發(fā)展，增加治療難度，減少生存期，降低生活質量并增加死亡率。因此對晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)實施有效的干預，意義重大。

表4　2組中醫(yī)證候治療前后變化±s)

注：經(jīng)t檢驗，兩組治療前相比較，各項證候評分無顯著差異(P>0.05)；*表示治療后組內比較，P<0.05；#表示治療后組間比較，P<0.05。

癌癥患者靜脈血栓事件的首項治療指南指出：對確診為惡性腫瘤或懷疑為惡性腫瘤的成年住院患者，應給予普通肝素、低分子肝素、戊聚糖鈉這3種藥物之一來預防血栓形成[7]。目前認為低分子肝素(low molecular weight heparins,LMWHs) 是有效且安全的預防藥物。NCCN指南推薦高危癌癥患者首選6個月的LMWH治療。有研究提示，低分子肝素可能起到一定的抑制腫瘤生長、轉移及改善患者生存的作用[8]。目前常見的臨床研究是通過化療聯(lián)合低分子肝素的治療改善患者的高凝狀態(tài)[9]。但對于晚期惡性腫瘤患者，因各種原因不能接受放化療，單純的低分子肝素療效十分有限，實施中西醫(yī)結合療法或許更為可取。

中醫(yī)學認為癌癥患者的高凝狀態(tài)與“血瘀證”密切相關，目前大多應用活血化瘀法治療腫瘤血瘀證。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床實踐，我們認為中晚期癌癥患者病至晚期，經(jīng)過手術、化療、放療等治療，常表現(xiàn)為“因虛致瘀”的病機特點，因此治療當以益氣活血化瘀為主。補氣可以促進血液運行，活血可祛瘀通脈，共同使血液運行流暢，以改善患者的血瘀狀態(tài)[10]。艾迪注射液有效成分為人參皂甙、黃芪皂甙、刺五加多糖及去甲斑蝥素等?，F(xiàn)代藥理研究顯示，艾迪有扶正補虛、益氣活血的作用[11]，因此選用艾迪聯(lián)合低分子肝素治療晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)。

本研究結果顯示：治療組FDP、D-二聚體，F(xiàn)BG下降更明顯，提示艾迪聯(lián)合低分子肝素能更好改善晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)。治療期間所有患者均無出血的發(fā)生，提示該聯(lián)合治療是安全的。治療組比對照組能更好的改善患者的生存質量(KPS評分)及中醫(yī)證候。

參考文獻

[1]Rickles FR,Levine MN,Edwards RL.Hemostic alternation in cancer patients〔J〕.Cancer Met Rev,1992,11(3-4):237-248.

[2]Goad KE,Gralnick HR.Coagulation disorders in cancer〔J〕.Hematol Oncol clin North Am,1996,10(2):457-484.

[3]楊金坤.現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學〔M〕.上海:上海中醫(yī)藥大學出版社,2004:19-20.

[4]中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范〔M〕.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,1997:737-781.

[5]國際抗癌聯(lián)盟.UICC臨床腫瘤學手冊〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:302-365.

[6]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則〔M〕.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002：361-364.

[7]Heidi Belden R PH.癌癥患者靜脈血栓事件的首項治療指南〔J〕.中國處方藥,2006,51(6):69.

[8]Lazo-Langner A,Goss GD,Spaans JN,et al.The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival.A systematic review and meta-analysis of randomized trials〔J〕.J Thromb Haemost,2007,5(4):729-737.

[9]趙麗麗,劉力新,張秀娟.低分子肝素聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2011,19(12):2444-2446.

[10]胡艷,侯安繼,周莉,等.益氣活血方對中晚期惡性腫瘤高凝狀態(tài)的影響〔J〕.上海中醫(yī)藥雜志，2011，45(8):36-38.

[11]國家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會.中華本草〔M〕.5卷.上海:上?？茖W技術出版社,1999:4979.

(編輯：吳小紅)

Clinical Study of Aidi Combined with Low Molecular Weight Heparin for Hepercoagulabale State in Advanced Malignant Cancer

ZHANGXiuwen,SHAOYi,ZHANGXinxin,etal.

ShanghaiChanghangHospital,Shanghai,200122

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of Yiqi Huoxue traditional chinese medicine injection(TCMI) combined with low molecular weight heparin (LMWH) on hepercoagulabale state in advanced malignant cancer.Methods60 patients with different tumors were randomly divided into the observation group and the control group,30 cases in each.In the control group,the patients were treated with LMWH and the observation group were treated with LMWH plus Aidi.One cycle was 14 days,the condition of blood platelet,time of bleeding and coagulating,fibrinolysis system,quality of life(QOL) and symptoms of TCM were assessed after 2 cycles.ResultsThe levels of FDP,D-dimer(D-D) and Fibrinogen(FBG) decreased,and there had statistical difference between the 2 groups (P<0.05).After treatment,the observation group decreased more significantly than that of the control group(P<0.05).Blood platelet of the 2 groups decreased,and PT,APTT and TT increased after treatment(P>0.05).QOL improve rates of the observation group and the control group were 73.3% and 40.0%,(P<0.05),and symptoms of TCM improve rates of the observation group and the control group were 76.7% and 43.3%,(P<0.05),exhaustion,weak,spontaneous sweat,lazy speech,pain and numbness of the observation group were lower than those of the control group(P<0.05).ConclusionAidi combined with LMWH is effective and safe in abating hepercoagulabale state,with better quality of life.It is a promising treatment method and it is worthy of further study.

【Key words】Advanced malignant cancer;Hepercoagulabale state;Combination of Chinese and western medicine

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.045

中圖分類號：R730.53

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)05-0842-04

(收稿日期2016-01-09修回日期 2016-03-15)