畢　斌， 何　軍， 羅　潔， 尹　科， 張　姝， 許　琦

(1.貴州省第二人民醫(yī)院 心身科， 貴州 貴陽　550004； 2.貴州省第二人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科， 貴州 貴陽　550004)

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血清IL-6、IL-18及TNF-α水平對抑郁癥首次發(fā)作的診斷價(jià)值*

畢斌1， 何軍2**， 羅潔2， 尹科2， 張姝2， 許琦2

(1.貴州省第二人民醫(yī)院 心身科， 貴州 貴陽550004； 2.貴州省第二人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科， 貴州 貴陽550004)

[摘要]目的： 觀察首發(fā)抑郁癥患者血清中白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-18及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平變化，探討首發(fā)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。方法: 采用ELISA法檢測30例首發(fā)抑郁癥患者(DP組)和30例正常人(NC組)血清中細(xì)胞因子(IL-6、IL-18及TNF-α)水平，電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清中甲狀腺激素游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)以及促甲狀腺素(TSH)水平；應(yīng)用spearman相關(guān)分析細(xì)胞因子與甲狀腺激素水平及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)各因子分間的相關(guān)性，采用ROC曲線面積(AUC)評價(jià)細(xì)胞因子水平在首發(fā)抑郁癥的檢測價(jià)值。結(jié)果: DP組患者血清IL-6、IL-18及TNF-α水平均高于NC組(P<0.05)，F(xiàn)T3、FT4、T3、T4及TSH水平與NC組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；IL-18水平與HAMD量表的自殺和早醒成正相關(guān)(r=0.364、0.404，P<0.05)；TNF-α水平與抑郁情緒、工作興趣和愛好成負(fù)相關(guān)(r=-0.430、-0.416，P<0.05)，與全身癥狀成正相關(guān)(r=0.520，P<0.05)；FT3水平與精神性焦慮成正相關(guān)(r=0.403，P<0.05)；TSH水平與抑郁情緒成負(fù)相關(guān)(r=-0.417，P<0.05)；IL-18水平與FT4成正相關(guān)(r=0.413，P<0.05)；TNF-α與T4成負(fù)相關(guān)(r=-0.386，P<0.05)；IL-6、IL-18、TNF-α的AUC面積分別為0.819(P<0.01)、0.633(P>0.05)、0.794(P<0.01)。結(jié)論: 細(xì)胞因子可能參與了抑郁的發(fā)生發(fā)展，抑郁嚴(yán)重程度與甲狀腺激素水平變化有一定關(guān)系，血清IL-6和TNF-α水平檢測對首發(fā)抑郁癥有一定的診斷價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]抑郁癥; 白細(xì)胞介素6; 白細(xì)胞介素18； 甲狀腺激素類; 腫瘤壞死因子-α； 漢密爾頓抑郁量表

抑郁癥是一種常見的、以情感低落、思維遲緩及言語動(dòng)作減少、遲緩為典型癥狀的精神病理狀態(tài)，抑郁癥的發(fā)病原因和機(jī)制目前尚處于假說階段，免疫研究學(xué)說主要集中在免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子研究方面[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌假說主要集中在下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)，但關(guān)于細(xì)胞因子和甲狀腺激素水平研究的報(bào)道存在差異。對抑郁癥首次發(fā)作患者從白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-18及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺素(TSH)水平進(jìn)行研究及相關(guān)性分析報(bào)道較少，本文做了相關(guān)研究，報(bào)道如下。

1對象與方法

1.1對象

2014年3月～2014年11月收治的抑郁癥患者30例為實(shí)驗(yàn)組(DP組)，男性15例，女性15例，平均 (41.33±14.00) 歲，患者符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抑郁癥狀為首次發(fā)作[3]。排除酒精及藥物濫用者，近半年內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)劑、各種抗抑郁藥、鋰鹽等患者，接受過電抽搐治療或有較嚴(yán)重心、肝腎疾病及其他嚴(yán)重軀體疾病病史患者；近兩周內(nèi)有感冒、發(fā)熱等感染性疾病史患者。選擇30例與DP組同期進(jìn)行健康體檢的人群為對照組(NC組)，排除標(biāo)準(zhǔn)同上；其中，男性13例，女性17例，平均 (40.7±12.45)歲，兩組被檢者在性別、年齡等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

采集被檢者清晨空腹靜脈血4 mL，37 ℃水浴置30 min后3 000 r/min離心10 min分離血清，置于-70 ℃冰箱內(nèi)保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA) 法測定血清中IL-6、IL-18、及TNF-α水平，試劑盒由上海瓦蘭生物有限公司提供；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清中FT3、FT4、T3、T4及TSH水平，儀器采用Roche 公司的Cobas e411型電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑為專用配套試劑。HAMD精神量表指標(biāo)評定應(yīng)用24項(xiàng)HAMD抑郁量表評定患者的抑郁嚴(yán)重程度，評定量表使用統(tǒng)一指導(dǎo)語，測查過程按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由經(jīng)過培訓(xùn)的心理測量師進(jìn)行，保證量表評定的一致性與準(zhǔn)確性。

1.3觀察指標(biāo)

比較2組受試者血清細(xì)胞因子(IL-6、IL-18、TNF-α)和甲狀腺激素(FT3、FT4、T3、T4及TSH)水平。應(yīng)用spearman相關(guān)分析IL-6、IL-18、TNF-α與FT3、FT4、T3、T4、TSH水平及HAMD各因子間的相關(guān)性，用相關(guān)系數(shù)(r)判斷其相關(guān)性。采用ROC曲線面積(AUC)評價(jià)IL-6、IL-18及TNF-α水平在首發(fā)抑郁癥的檢測價(jià)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1細(xì)胞因子及甲狀腺水平

DP組血清中IL-6、IL-18、TNF-α水平均高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DP組與NC組甲狀腺激素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　DP組與NC組間血清細(xì)胞因子和

2.2DP組細(xì)胞因子、甲狀腺激素水平與HAMD各因子相關(guān)性

spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，IL-18水平與HAMD量表的自殺和早醒成正相關(guān)(r=0.364、0.404，P<0.05)；TNF-α水平與抑郁情緒、工作興趣和愛好成負(fù)相關(guān)(r=-0.430、-0.416，P<0.05)，與全身癥狀成正相關(guān)(r=0.520，P<0.05)；FT3水平與精神性焦慮成正相關(guān)(r=0.403，P<0.05)；TSH水平與抑郁情緒成負(fù)相關(guān)(r=-0.417P<0.05)；IL-18水平與FT4成正相關(guān)(r=0.413，P<0.05)；TNF-α與T4成負(fù)相關(guān)(r=-0.386，P<0.05)；見表2、表3。

2.3ROC曲線分析

血清IL-6水平ROC曲線面積(AUC)為0.819，95%可信區(qū)間為0.704～0.934(P<0.01)；IL-18 為0.633，95%可信區(qū)間為0.489～0.778(P>0.05)；TNF-α為0.794，95%可信區(qū)間為0.682～0.907(P<0.01)。見圖1。

表2　DP組各細(xì)胞因子、甲狀腺激素水平與HAMD各因子的spearman相關(guān)性分析

表3　DP組甲狀腺激素與細(xì)胞因子水平的spearman相關(guān)性分析

圖1　抑郁癥首次發(fā)作患者血清IL-6、IL-18及TNF-α 水平ROC 曲線Fig.1　ROC curve of the serum levels of IL-6，IL-18 and TNF-α in patients with first episode depression

3討論

細(xì)胞因子(cytokines，CK)是一類由免疫細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的生物活性蛋白，不僅是免疫系統(tǒng)中細(xì)胞問相互作用的調(diào)節(jié)者，也是免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間相互作用的關(guān)鍵因子。抑郁情緒通過作用于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)影響免疫功能，產(chǎn)生相應(yīng)免疫學(xué)改變，通過HPT軸機(jī)制表現(xiàn)甲狀腺功能低下患者可出現(xiàn)情緒低落等與抑郁癥相似的癥狀[2-3]。研究抑郁癥患者血清中的細(xì)胞因子、甲狀腺激素水平，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)抑郁患者發(fā)病病理基礎(chǔ)有重要的現(xiàn)實(shí)意義。IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞等產(chǎn)生，可刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)，是一種促炎因子。IL-18是一種作用強(qiáng)大的前炎癥細(xì)胞因子，最具特征的功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞增生，分化及細(xì)胞外基質(zhì)生成，在免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗腫瘤及慢性炎癥性疾病發(fā)病過程中起著重要作用。TNF-α是一種促炎因子，可促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

本試驗(yàn)觀察IL-6、IL-18及TNF-α水平在DP組升高，IL-6水平升高與Rudilfs等[4]報(bào)道一致，IL-6是下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)強(qiáng)烈的激活劑，分泌受交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)神經(jīng)系統(tǒng)影響，在壓力大時(shí)分泌增加[5]。IL-18水平升高與趙娜等[6]報(bào)道一致，可能機(jī)制為抑郁癥導(dǎo)致了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，破碎的細(xì)胞釋放出其胞漿中的因子，為了修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放出IL-18幫助神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)。TNF-α水平表現(xiàn)升高，可誘發(fā)腦組織結(jié)構(gòu)和功能的變化，導(dǎo)致抑郁的發(fā)展[7]。主要的可能機(jī)制是：首先細(xì)胞因子系統(tǒng)的活化在抑郁相關(guān)的HPA起重要作用[8]。應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)錯(cuò)綜復(fù)雜地聯(lián)系促炎信號(hào)?，F(xiàn)已證明TNF-α和IL-6釋放能增加促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)醇水平，從而直接作用于下丘腦和垂體細(xì)胞[9]。其次，TNF-α激活神經(jīng)元5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，在抑郁癥的過程中，吸收的5 -羥色胺被削弱，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)藥物用于抑郁癥的治療，因?yàn)樗幬飳?dǎo)致抑郁癥的恢復(fù)通過5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體失活[10]。有研究表明TNF-α刺激大鼠胚胎細(xì)胞和小鼠中腦中縫核和紋狀體突觸體對5-羥色胺攝取，證明TNF-α可以敏銳地調(diào)節(jié)神經(jīng)元5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活化[11]。本試驗(yàn)通過各細(xì)胞因子水平與HAMD抑郁量表各因子的相關(guān)性觀察到IL-18水平與自殺和早醒成正相關(guān)，TNF-α水平與抑郁情緒、工作興趣和愛好成負(fù)相關(guān)，與全身癥狀成正相關(guān)，進(jìn)一步證明了血清IL-18、TNF-α 可能參與了抑郁的發(fā)生發(fā)展，IL-6水平與HAMD各因子分無相關(guān)性，可能原因尚需進(jìn)一步研究。FT3與HAMD抑郁量表中精神性焦慮成正相關(guān)，TSH與抑郁情緒成負(fù)相關(guān)，提示抑郁癥患者的甲狀腺激素水平存在變化，存在神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂， HPT活動(dòng)異常，TSH水平升高可能會(huì)加重抑郁患者的抑郁癥狀，有學(xué)者研究認(rèn)為甲狀腺激素水平異常者易出現(xiàn)焦慮、抑郁等癥狀[12]。本研究觀察抑郁癥患者血清IL-18水平與FT4成正相關(guān)；TNF-α與T4成負(fù)相關(guān)，現(xiàn)有學(xué)者研究認(rèn)為甲狀腺激素的分泌受某些細(xì)胞因子的影響，但尚需進(jìn)一步研究[13]。血清IL-6、TNF-α水平ROC曲線面積(AUC)分別為0.819、0.794，證明血清IL-6、TNF-α水平對首發(fā)抑郁癥有一定診斷價(jià)值。但是，因本研究采用特異性和靈敏度相對較局限的ELISA法，結(jié)果影響因素相對流式細(xì)胞技術(shù)和化學(xué)發(fā)光法等較多，結(jié)果尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，還需進(jìn)一步研究對照組的HAMD各因子、細(xì)胞因子以及甲狀腺功能之間的相關(guān)性來補(bǔ)充證明各細(xì)胞因子在抑郁癥首次發(fā)作中的作用。

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(2016-02-20收稿，2016-05-08修回)

中文編輯： 吳昌學(xué)； 英文編輯： 劉華

Detection Value of Serum Levels of IL-6, IL-18 and TNF-α in Patients with First Episode Depression

BI Bing1, HE Jun2, LUO Jie2, YIN ke2, ZHANG Shu2, XU Qi2

(1.DepartmentofPsychiatry,GuizhouProvincialSecondPeople'sHospital,Guiyang550004,Guizhou,China; 2.DepartmentofLaboratoryMedicine,GuizhouProvincialSecondPeople'sHospital,Guiyang550004,Guizhou,China)

[Abstract]Objective: To observe the changes of IL-6, IL-18 and TNF-α level in first episode depression and explore the pathogenesis of first episode depression. Methods: 30 cases of patients with first episode depression were enrolled as model groups(DP group), while 30 normal persons as control groups(NC group). The levels of cytokines(IL-6, IL-18 and TNF-α ) in serum were measured by ELISA and the levels of serum free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), thyrotropin (TSH) were detected by Electro-Chemiluminescence Immunoassay. Spearman correlation was used to analyze the correlation between the level of cytokines and thyroid hormone and Hamilton Depression Scale (HAMD) score. Moreover, ROC curve area(AUC) was used to evaluate the diagnostic value of IL-6, IL-18 and TNF-α for first episode depression. Results: Serum IL-6, IL-18 and TNF-α level in DP group were significantly higher than their counterparts in NC group (P<0.05). There was no significantly statistical difference of serum FT3, FT4, T3, T4 and TSH level between DP group and NC group(P>0.05). Serum IL-18 levels were positively correlated with suicide and early awakening(r=0.364, 0.404, P<0.05). TNF-α levels were negatively correlated with depression mood, interest in work and hobby (r=-0.430, -0.416, P<0.05), but positively correlated with systemic symptoms (r=0.520, P<0.05). Serum FT3 levels were positively correlated with mental anxiety(r=0.403, P<0.05). TSH levels were negatively correlated with depression mood was (r=-0.417, P<0.05). IL-18 levels were positively correlated with FT4 levels (r=0.413, P<0.05). TNF-α levels were negatively correlated with T4 levels (r=-0.386, P<0.05). AUC of IL-6, IL-18 and TNF-α were 0.819(P<0.01), 0.633(P>0.05) and 0.794(P<0.01), respectively.Conclusion: Inflammatory factors may involve in the occurrence and development of depression, whose severity is related to thyroid hormone levels to some degree. Therefore, the detection of serum IL-6 and TNF-α levels has a certain diagnostic value for first episode depression.

[Key words]depression; interleukin-6; interleukin-18; thyroid hormone; tumor necrosis factor alpha; Hamilton Depression Scale

*[基金項(xiàng)目]貴州省科教青年英才培養(yǎng)工程資助項(xiàng)目[黔省專合字(2012)194號(hào)]

[中圖分類號(hào)]R749.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1000-2707(2016)05-0546-05

DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.05.013

**通信作者 E-mail:gzgyhjjj@163.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-05-13網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160513.2106.032.html