丁成榮,郭偉晨,梁鴻飛,季方良,張國富,楊華東

(浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014)

?

甲基亞磷酸二乙酯合成工藝研究

丁成榮,郭偉晨,梁鴻飛,季方良,張國富,楊華東

(浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014)

摘要：甲基亞磷酸二乙酯是農(nóng)藥、醫(yī)藥的關鍵有機化工中間體，為了降低與其相關產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，設計了以三氯化磷為起始原料，經(jīng)歧化反應合成中間體氯代亞磷酸二乙酯，再經(jīng)甲基化反應合成甲基亞磷酸二乙酯.通過對反應物料摩爾比、反應溫度及催化劑的種類進行優(yōu)化，所得產(chǎn)品純度達97.6%，反應總收率達78.5%，產(chǎn)物結構經(jīng)1HNMR，GC-MS，IR進行表征確認.該工藝采用獨創(chuàng)的復合型催化劑，有效的抑制了副反應，提高主產(chǎn)物的純度及收率，具有較好的工業(yè)化應用前景.

關鍵詞：中間體;甲基亞膦酸二乙酯;合成

甲基亞膦酸二乙酯是一種重要的農(nóng)藥[1-2]、醫(yī)藥以及合成材料的有機化工中間體，廣泛應用于合成有機磷[3]類農(nóng)藥，如：滅生性除草劑草銨磷，烷基硫逐磷酸酯類殺蟲劑甲基對硫磷、殺螟松等.此外，它也可用作合成阻燃劑、建筑材料等的原料或添加劑.合成甲基亞磷酸二乙酯的傳統(tǒng)路線有兩條：第一條[4-7]是以甲亞膦酰二氯和無水乙醇為原料合成甲基亞磷酸二乙酯，該路線在合成的過程中反應條件較苛刻，產(chǎn)品收率偏低，同時采用貴金屬作催化劑，導致生產(chǎn)成本較高；第二條[8-10]是以氯代亞磷酸二乙酯和甲基氯化鎂經(jīng)格式反應合成甲基亞磷酸二乙酯，該路線在中間體氯代亞磷酸二乙酯的合成過程中副反應較多，主產(chǎn)物很容易被氧化或水解，反應總收率不高.比較上述兩條路線得出：以第二條路線為基礎，在合成氯代亞磷酸二乙酯時采用一種新型的復合型催化劑，該方法可有效的抑制副反應，提高產(chǎn)品的收率和含量，大幅度降低生產(chǎn)成本.

1實驗部分

1.1實驗試劑及儀器

儀器：Bruker Avance Ⅲ 500 MHz型核磁共振儀；Agilent 6890N 型氣質(zhì)聯(lián)用儀(EI)；Thermo Scientific ITQ 1100 and Waters GCT Premier 質(zhì)譜儀(EI/CI)；SHIMADAZU GC-2014氣相色譜儀(GC).

試劑：三氯化磷、亞磷酸三乙酯、3 mol/L甲基氯化鎂格式試劑(THF)、催化劑A(HMPA)、催化劑B(N-甲基-2,4,6-三乙氧基吡啶鹽酸鹽)、四氫呋喃及二氯甲烷(所用試劑均為市售分析純或化學純).

1.2實驗方法

1.2.1 氯代亞磷酸二乙酯的合成

在無水無氧氮氣保護條件下，于500 mL的四口燒瓶中投入亞磷酸三乙酯83.5 g(0.50 mol)，復合催化劑2.5 g(其中A 組分1.0 g，B 組分1.5 g)，降溫至20 ℃，緩慢滴加三氯化磷34.5 g(0.24 mol)，滴畢，于30 ℃下保溫反應5 h，得氯代亞磷酸二乙酯120.5 g，氮氣密封待用，經(jīng)氣相色譜檢測氯代亞磷酸二乙酯質(zhì)量分數(shù)為92.8%，收率為92.8%(以三氯化磷計).

氣相色譜條件：色譜柱：HP-5 30 m×0.32 mm 19091J-413；程序升溫：初溫100 ℃(保留3 min)—升溫速率30 ℃/min —末溫250 ℃(保留5 min)；進樣口溫度：280 ℃；進樣量：1 μL ；進樣方式：二氯甲烷溶解后進樣；出峰時間：二氯代亞磷酸乙酯2.56 min,亞磷酸二乙酯2.66 min,氯代亞磷酸二乙酯2.70 min,亞磷酸三乙酯2.89 min.

1.2.2甲基亞磷酸二乙酯的合成

在30 ℃時，向第一步反應液中滴加3 mol/L甲基氯化鎂格式試劑(THF)288 mL(0.87 mol)和300 mL新鮮的四氫呋喃的混合液，滴畢，于35 ℃下保溫反應4 h.緩慢升溫，控制溫度不能超過100 ℃，常壓蒸餾回收四氫呋喃320 mL，蒸餾完畢；再開啟真空泵至0.098 MPa，控制溫度不超過150 ℃，減壓蒸餾得粗產(chǎn)品餾分；對粗產(chǎn)品進行精餾，得到無色有特殊氣味的甲基亞磷酸二乙酯78.9 g，經(jīng)氣相色譜檢測質(zhì)量分數(shù)為97.6%，收率為84.6%(以氯代亞磷酸二乙酯計).

氣相色譜條件：色譜柱：HP-5 30 m×0.32 mm 19091J-413；程序升溫：初溫100 ℃(保留3 min)—升溫速率30 ℃/min —末溫250 ℃(保留5 min)；進樣口溫度：280 ℃；進樣量：1 μL ；進樣方式：二氯甲烷溶解后進樣；出峰時間：甲基亞膦酸二乙酯2.17 min.

結構表征數(shù)據(jù)：1HNMR(500 MHz,CDCl3)δ3.88(q,J=11.4 Hz, 4H),1.27(s, 3H),1.25(t,J=11.2 Hz, 6H).MS-EI (m/z):136[M+],121 [(M-CH3)+] ,91 [(M-C2H5O)+].IR (KBr):σ(H2C—H,CH3CH—H)為2 983～2 939 cm-1,γ(P—CH3) 為1 300～1 280 cm-1,β(P—CH3)為875 cm-1,σ(P—O—C)為961 cm-1.

2結果與討論

2.1合成氯代亞磷酸二乙酯反應條件優(yōu)化

在三氯化磷和亞磷酸三乙酯(以下簡稱三乙酯)制備氯代亞磷酸二乙酯(以下簡稱一氯)的過程中，不可避免的會伴隨生成少量副產(chǎn)物二氯代亞磷酸乙酯(以下簡稱二氯)和水解產(chǎn)物亞磷酸二乙酯.

主產(chǎn)物氯代亞磷酸二乙酯的合成反應方程式為

主要副反應二氯代亞磷酸乙酯生成的反應方程式為

在實驗過程中，分別從反應物的摩爾比、滴加溫度、保溫溫度及催化劑4個方面對合成一氯進行優(yōu)化.

2.1.1反應物的摩爾比對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響

三氯化磷與亞磷酸三乙酯在催化劑作用下生成一氯的過程中，反應物的摩爾比對一氯質(zhì)量分數(shù)有著較大的影響，其結果見表1.

表1反應物的摩爾比對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響

Table 1Effect of the mole ratio to the mass fraction of the diethyl phosphonate chloride

序號12345n(PCl3)∶n(P(OEt)3)1∶2.21∶2.11∶2.01∶1.91∶1.8一氯質(zhì)量分數(shù)/%92.792.891.989.685.6

由表1可知：當n(PCl3)∶n(P(OEt)3)=1∶2.1時，一氯質(zhì)量分數(shù)最高.三乙酯大于二倍量三氯化磷以保證一氯質(zhì)量分數(shù)較高，同時抑制副反應二氯生成.進一步提高三乙酯的比例(如n(PCl3)∶n(P(OEt)3)=1∶2.2)，一氯質(zhì)量分數(shù)沒有明顯提高，但當三乙酯小于二倍量三氯化磷時，副產(chǎn)物二氯質(zhì)量分數(shù)升高，一氯質(zhì)量分數(shù)下降.從節(jié)省原料成本角度考慮，反應物較佳摩爾比為n(PCl3)∶n(P(OEt)3)=1∶2.1.

2.1.2滴加溫度對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響

由于滴加溫度會對主產(chǎn)物一氯質(zhì)量分數(shù)和其他副反應的產(chǎn)生影響較大，因此在反應過程中，考察不同滴加溫度對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響，從而選擇較佳滴加溫度，其結果見表2.

表2滴加溫度對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響

Table 2Effect of the dropping temperature to the mass fraction of the diethyl phosphonate chloride

序號12345滴加溫度/℃1015202530一氯質(zhì)量分數(shù)/%92.292.592.891.289.5

由表2可知：滴加溫度在10～20 ℃時，一氯質(zhì)量分數(shù)無明顯變化.從轉(zhuǎn)化效率角度考慮，稍提高滴加溫度(20 ℃)有利于一氯轉(zhuǎn)化；滴加溫度在20～30 ℃時，一氯質(zhì)量分數(shù)降低較明顯，可能是由于溫度高時，三乙酯和一氯中鍵能較高的磷氧鍵被破壞，生成較多副產(chǎn)物二氯，因此較佳滴加溫度為20 ℃.

2.1.3保溫溫度對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響

對較佳保溫溫度的選擇主要依據(jù)反應熱力學和動力學的綜合影響：保溫溫度較低，生成較多動力學控制下的主產(chǎn)物一氯；保溫溫度較高，生成較多熱力學控制下的副產(chǎn)物二氯.比較不同的保溫溫度，通過一氯質(zhì)量分數(shù)的變化，選擇較佳保溫溫度，其結果見表3.

表3保溫溫度對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響

Table 3Effect of the holding temperature to the mass fraction of the diethyl phosphonate chloride

序號12345保溫溫度/℃2025303540一氯質(zhì)量分數(shù)/%92.592.692.891.483.1

由表3可知：當保溫溫度在20～30 ℃時，一氯質(zhì)量分數(shù)較高(大于92%)，30 ℃時達到最高；當保溫溫度在30～40 ℃時，一氯質(zhì)量分數(shù)下降較明顯.在35～40 ℃時，一氯質(zhì)量分數(shù)下降最為突出，說明35 ℃是副反應開始轉(zhuǎn)化的最低保溫溫度，此時主要生成熱力學穩(wěn)定的副產(chǎn)物二氯.根據(jù)一氯和二氯的分子構型(不規(guī)則的三角錐形)，基團吸電子性能(乙氧基高于氯)和鍵能數(shù)據(jù)(磷氧鍵高于磷氯鍵)三方面綜合判斷，二氯中的磷氧鍵相對一氯中的磷氯鍵更加穩(wěn)定，使得高溫時二氯比一氯穩(wěn)定.因此較佳保溫溫度為30 ℃.

2.1.4催化劑對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響

催化劑A的作用主要是加快原料三乙酯的轉(zhuǎn)化速率，催化劑B的作用主要是抑制二氯的生成速率.復合型催化劑A+B可以將兩者的優(yōu)點進行結合，其結果見表4.

表4催化劑對一氯質(zhì)量分數(shù)的影響

Table 4Effect of the catalyst to the mass fraction of the diethyl phosphonate chloride

序號1234催化劑無催化劑A催化劑B催化劑A+B一氯質(zhì)量分數(shù)/%52.789.680.492.8

由表4可知：在相同時間下，使用復合催化劑A+B時可以達到最佳效果，在使用單一催化劑A時，三乙酯的轉(zhuǎn)化率較高，但二氯質(zhì)量分數(shù)也較高；在使用單一催化劑B時，能較好抑制二氯含量，但一氯生成率較低.原因可能是催化劑改變了反應歷程：催化劑A削弱了磷氧鍵從而使三氯化磷和三乙酯反應時間縮短，但同時一氯轉(zhuǎn)化為二氯更加容易；催化劑B增強了氯的吸電子能力，加強了磷氯鍵使生成的一氯更加穩(wěn)定，削弱了二氯中的磷氧鍵，使得原來熱力學穩(wěn)定的二氯不再穩(wěn)定，從而達到抑制二氯的作用.因此將兩者以一定比例搭配構成的復合催化劑應用于上述反應，可以有效的抑制副反應二氯的生成，顯著提高主產(chǎn)物一氯的質(zhì)量分數(shù)，達到最佳的效果.

2.2合成甲基亞磷酸二乙酯反應條件優(yōu)化

甲基亞磷酸二乙酯(以下簡稱二酯)的合成反應方程式為

格式試劑(甲基氯化鎂)與一氯及二氯的作用機理，主要是通過甲基負離子對三價磷的親核取代反應.反應機理如下：

1) 一氯與甲基氯化鎂反應機理(主反應)為

2) 二氯與甲基氯化鎂反應機理(副反應)為

在實驗過程中，分別從摩爾比、滴加溫度和保溫溫度3個方面對合成二酯進行優(yōu)化.

2.2.1摩爾比對二酯收率的影響

格式液為3 mol/L的市售甲基氯化鎂的THF溶液，一氯摩爾數(shù)以第一步反應生成的一氯質(zhì)量分數(shù)為標準計算，其結果見表5.

由表5可知：當n(ClP(OEt)2)∶n(CH3MgCl)=1∶1.1時，二酯收率沒有達到最高值，說明第一步反應的副產(chǎn)物二氯和少量的水解產(chǎn)物亞磷酸二乙酯會消耗部分格式試劑.為確保一氯與甲基氯化鎂完全反應，以提高二酯轉(zhuǎn)化率，要求提高格式試劑的比例，以保證二酯轉(zhuǎn)化完全，當n(ClP(OEt)2)∶n(CH3MgCl)=1∶1.2時，二酯收率達到最高值.但當格式試劑的比例過高(n(ClP(OEt)2)∶n(CH3MgCl)=1∶1.3)時，二酯收率再無明顯提高，從節(jié)省原料角度考慮，較佳投料比為n(ClP(OEt)2)∶n(CH3MgCl)=1∶1.2.

表5摩爾比對二酯收率的影響

Table 5Effect of the mole ratio to the yield of the diethyl methyl-phosphonite

序號12345n(ClP(OEt)2)∶n(CH3MgCl)1∶1.31∶1.21∶1.11∶1.01∶0.9二酯收率/%84.584.682.577.770.9

2.2.2滴加溫度對二酯收率的影響

由于滴加溫度會對二酯收率產(chǎn)生較大影響，因此在反應過程中，考察不同滴加溫度對二酯收率的影響，從而選擇較佳滴加溫度，其結果見表6.

表6滴加溫度對二酯收率二酯收率的影響

Table 6Effect of the dropping temperature to the yield of the diethyl methyl-phosphonite

序號12345滴加溫度/℃2025303540二酯收率/%84.484.584.678.270.7

由表6可知：當溫度高于30 ℃時，原料氯代亞磷酸二乙酯會部分轉(zhuǎn)化為二氯代亞磷酸乙酯，使得二酯收率偏低.當溫度在20～30 ℃時，二酯收率較高.在30 ℃時二酯收率達到最高，因此較佳滴加溫度為30 ℃.

2.2.3保溫溫度對二酯收率的影響

盡管此步反應一氯的轉(zhuǎn)化較徹底，但保溫溫度仍會對此反應有較大影響：保溫溫度較低會延長反應時間，增加能耗；保溫溫度較高會增加副反應，使二酯收率降低.因此在反應過程中，考察不同保溫溫度對二酯收率的影響，從而選擇較佳保溫溫度，其結果見表7.

表7保溫溫度對二酯收率的影響

Table 7Effect of the holding temperature to the yield of the diethyl methyl-phosphonite

序號12345保溫溫度/℃2530354045二酯收率/%80.784.084.668.658.5

由表7可知：當保溫溫度超過35 ℃，二酯收率明顯下降.可能是二氯與格式試劑反應生成較多副產(chǎn)物二甲基亞磷酸乙酯.當保溫溫度低于30 ℃時二酯收率較低，可能是由于此反應有較高的活化能，需要提高保溫溫度來推動反應向二酯方向進行；當保溫溫度在30～35 ℃時得到較高收率.綜合考慮得到較佳保溫溫度為35 ℃.

3結論

以廉價易得的三氯化磷為起始原料，先經(jīng)歧化反應制得中間體氯代亞磷酸二乙酯，再經(jīng)甲基化反應制得目標產(chǎn)物甲基亞磷酸二乙酯.氯代亞磷酸二乙酯合成的較佳條件：采用n(PCl3)∶n(P(OEt)3)=1∶2.1的投料比，三氯化磷滴加溫度20 ℃，保溫溫度30 ℃并使用一定比例的復合型催化劑；甲基亞磷酸二乙酯合成的較佳條件：n(ClP(OEt)2)∶n(CH3MgCl)=1∶1.2的投料比，格式液滴加溫度30 ℃，保溫溫度35 ℃.在上述優(yōu)化條件下，反應總收率達到78.5%，中間體氯代亞磷酸二乙酯純度達到92.8%，主產(chǎn)物甲基亞磷酸二乙酯純度達到97.6%.該合成路線獨創(chuàng)的復合型催化劑安全環(huán)保，彌補了傳統(tǒng)工藝合成甲基亞磷酸二乙酯時總收率低于65%的缺陷.優(yōu)化后的工藝具有產(chǎn)物純度高、收率高、條件較為溫和等優(yōu)點，是一條理想的工業(yè)化路線.

參考文獻：

[1]李景華，王曙光，婁斌輝，等.一種新的合成1,3,5-三取代吡唑類化合物的方法[J].浙江工業(yè)大學學報，2014,42(1):54-57.

[2]丁成榮，呂兆斌，李偉華，等.2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶鹽酸鹽的合成[J].浙江工業(yè)大學學報，2014,42(4):435-439.

[3]蔣紅英，劉書來，張建友，等.有機磷和菊酯類農(nóng)藥在蔬菜中的氧化消降技術研究[J].浙江工業(yè)大學學報，2010,38(4):368-371.

[4]聯(lián)邦德國Hoechst公司農(nóng)業(yè)開發(fā)部.草丁膦[J].農(nóng)藥譯叢,1985,7(1):62-64.

[5]MILES J A. Improved reproducible procedures for the preparation of diethyl methyl phosphonite[J]. Organic preparations and procedures international,1979,11(1):11-16.

[6]MICHALSKI J. Preparation of diethyl phosphonite chloride[J].Journal of the chemical society,1961(4):904.

[7]MIROSLAW. A sample preparation of methylphosphorus dichloride[J]. Synthesis,1977,77:450.

[8]CHEN S B, LUO S Z, ZHAO G, et al. The study of phosphoramidite as O-phosphitylation agent and its reactivity[J]. Phosphorus, sulfur and silicon and the related elements,2000,164:277-291.

[9]PIOTR. The preparation of dimethyl phosphorochloridite and its homologs from trialkyl phosphites and dichlorotriphenyl phosphorane[J]. Phosphorus,sulfur and silicon and the related elements,1987,33(1/2):37-39.

[10]COLLINS D J, DRYGALA P F , SWAN J M.Organophosphorus compounds XIX synthesis of 2,3-Dihydro-1 H-1,2-benzazaphosphole 2-oxides, variously substituted on nitrogen and phosphorus, by N-P cyclization of zwitterionic intermediates[J]. Australian journal of chemistry,1983,36(12):2517-2536.

(責任編輯：陳石平)

Research on the synthetic process of diethyl methyl-phosphonite

DING Chengrong, GUO Weichen, LIANG Hongfei, JI Fangliang, ZHANG Guofu, YANG Huadong

(College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:Diethyl methyl-phosphonite is a key intermediate in organic chemical industry. In order to diminish the cost of production of its relevant products, we determine using phosphorus trichloride and triethyl phosinite to give diethyl phosphonate chloride, then reacting with Grignard reagent to produce diethyl methyl-phosphonite. The effects of material ratio, reaction temperature and the catalyst types on the yield were studied. This synthetic approache could give an excellent total yield of 78.5% under a higher purity of 97.6%. Its structure was characterized by1HNMR ,GC-MS and IR. A newly developed complex catalyst was employed. It can restrain the formation of by-products effectively and then increase the purity and the yield of the main product. It has great potential in industrial applications.

Keywords:intermediate;diethyl methyl-phosphonite;synthesize

收稿日期：2015-11-09

基金項目：國家自然科學基金資助項目(20702051)；浙江省自然科學基金資助項目(LY13B020017)；浙江省科技重點創(chuàng)新團隊(2010R50018)

作者簡介：丁成榮(1966—)，男，浙江東陽人，教授級高級工程師，研究方向為農(nóng)藥及其相關中間體的合成，E-mail：dingcr@zjut.edu.cn.

中圖分類號：TQ 460.3

文獻標志碼：A

文章編號：1006-4303(2016)02-0150-04