王 帥 邱永升 賈英萍

右美托咪定和丙泊酚對(duì)先天性心臟病患兒體外循環(huán)后腦保護(hù)作用的對(duì)比

王 帥 邱永升 賈英萍

目的 比較右美托咪定和丙泊酚對(duì)先天性心臟病患兒體外循環(huán)（CPB）后血清中星形膠質(zhì)細(xì)胞S100β蛋白（S100β）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的濃度的影響。方法 選擇擇期體外循環(huán)下行先天性心臟病患兒45例，年齡1～2歲之間，采用隨機(jī)數(shù)字表法，分成3組：丙泊酚組（B1）、右美托咪定組（B2）和對(duì)照組（C），麻醉誘導(dǎo)后B1組給予丙泊酚8 mg/（kg?h）靜脈持續(xù)泵入至術(shù)畢；B2組給予右美托咪定0.4μg/（kg?h）（15 min內(nèi)），隨后以0.1μg/（kg?h）勻速泵入至術(shù)畢；C組采用與B1組相同給藥方式靜脈持續(xù)泵入等體積生理鹽水。3組術(shù)中均持續(xù)泵入維庫溴胺60.0～100.0 μg/（kg?h）、舒芬太尼2.0 μg/（kg?h），持續(xù)吸入七氟烷1%～3%，分別于手術(shù)開始前（T1）、CPB結(jié)束（T2）、CPB結(jié)束后6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）檢測(cè)血液中S-100β蛋白和NSE的濃度。結(jié)果 T1時(shí)，3組患兒血清中的S100β蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2、T3、T4點(diǎn)時(shí)，B1、B2組血清中S100β和NSE的濃度均低于C組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B2與B1組相比，B2組血清中S100β和NSE濃度上升幅度較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各組患兒圍術(shù)期血壓、心率等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 右美托咪定和丙泊酚均可降低CPB下先天性心臟病患兒血清中IL-1β及S100蛋白的濃度，具有一定的腦保護(hù)作用，且右美托咪定的腦保護(hù)作用較丙泊酚強(qiáng)。

右美托咪定；丙泊酚；S100β蛋白；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；腦保護(hù)

CPB過程中S100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的上升幅度，減輕CPB造成的腦損傷[3]。兩種藥物均具有一定的腦保護(hù)作用，本研究擬比較兩種藥物在CPB后對(duì)腦損傷的影響，為小兒心臟手術(shù)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月～2015年2月鄭州市兒童醫(yī)院45例簡(jiǎn)單先天性心臟病患兒，男28例，女17例，年齡1～2歲，平均（1.6±0.4）歲，排除術(shù)前已存在顱腦損傷、神經(jīng)損傷者，無肺動(dòng)脈高壓者，體外循環(huán)時(shí)間不超過60 min者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分成3組，丙泊酚組（B1）、右美托咪定組（B2）和對(duì)照組（C），每組15例。3組患兒一般情況和手術(shù)情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。本研究已經(jīng)過鄭州市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)均已簽署知情同意書。

表1 3組先心患兒術(shù)前一般情況和術(shù)中情況（x±s）

1.2 方法 所有患兒術(shù)前30 min給予鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg靜脈注射。入手術(shù)室后連接監(jiān)護(hù)儀（PHILIPS InetelliVue MP70，德國(guó)），連續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖、無創(chuàng)袖帶壓、心率、血氧飽和度、BIS（腦電雙頻譜指數(shù)，bispectral index）。給予咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、維庫溴胺0.1 mg/kg、舒芬太尼

0.2 ～1.0 mg/kg靜脈誘導(dǎo)，氣管插管后連接麻醉機(jī)（Datex-Ohmeda S/5 Avance，美國(guó)）控制呼吸。平穩(wěn)后進(jìn)行橈動(dòng)脈穿刺連續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓，右頸內(nèi)靜脈穿刺監(jiān)測(cè)CVP。手術(shù)中持續(xù)泵入維庫溴胺60.0～100.0 μg/（kg?h）、舒芬太尼2.0 μg/（kg?h），持續(xù)吸入七氟烷1%～3%，BIS維持在40～60。B1組誘導(dǎo)結(jié)束后給予丙泊酚8 mg/（kg?h）持續(xù)靜脈泵入至術(shù)畢，B2組誘導(dǎo)結(jié)束后給予右美托咪定（批號(hào)：10061434，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）0.4 ug/（kg?h）（15 min內(nèi)），隨后以0.1 ug/（kg?h）勻速泵入至術(shù)畢，C組采用與B1組相同給藥方式靜脈持續(xù)泵入等體積生理鹽水。

CPB采用德國(guó)Stockeert體外循環(huán)機(jī)和適合的膜肺。患兒左側(cè)臥位，經(jīng)腋下切口暴露心臟，肝素化后依次插入主動(dòng)脈、上下腔靜脈引流管，ACT＞480 s時(shí)行先天性心臟病矯治術(shù)，轉(zhuǎn)流中保持體溫26℃～28℃，穩(wěn)態(tài)管理血?dú)猓S持pH值7.35～7.45、PaCO235～45 mmHg、Hct 25%～35%，保持靜脈血氧飽和度在60%～70%，開放升主動(dòng)脈后使用多巴酚丁胺維持循環(huán)。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于手術(shù)開始前（T1）、CPB結(jié)束（T2）、CPB結(jié)束后6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）抽取橈動(dòng)脈血1 mL送實(shí)驗(yàn)室，檢測(cè)S-100β蛋白、NSE、血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白。記錄、收集圍術(shù)期患兒生命體征、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、機(jī)器預(yù)充量和成分等相關(guān)參數(shù)。收集術(shù)中出入量等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各時(shí)點(diǎn)血清S-100β蛋白和NSE T1時(shí)，3組患兒血清中的S100β蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2、T3、T4點(diǎn)時(shí)，B1、B2組血清中S100β和NSE的濃度均低于C組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B2與B1組相比，B2組血清中S100β和NSE濃度上升幅度較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

任一超過材料或結(jié)構(gòu)疲勞極限的應(yīng)力的循環(huán)作用均會(huì)對(duì)材料或結(jié)構(gòu)造成不同程度的損傷，而造成的損傷是累積的，當(dāng)損傷累積達(dá)到材料或結(jié)構(gòu)疲勞失效的臨界值時(shí)材料或結(jié)構(gòu)就會(huì)出現(xiàn)疲勞損壞。

表2 3組患兒血清中S-100β蛋白和NSE濃度（x±s，μg/L）

2.2 各組間患兒圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 各組間患兒圍手術(shù)期的心律、血壓等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 3組間患兒圍手術(shù)期的心律、血壓等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（x±s）

3 討論

小兒先天性心臟病手術(shù)CPB帶來的腦損傷是近來研究的熱點(diǎn)。S-100β蛋白和NSE的水平與體外循環(huán)心臟術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥明顯相關(guān)，被認(rèn)為是體外循環(huán)心臟術(shù)后反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早起敏感性指標(biāo)[4]。S-100蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，分子量21 000，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部的星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞液中，一般認(rèn)為，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷時(shí)S-100蛋白從胞液中滲出進(jìn)入腦脊液(CSF)，再經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液。因此，CSF和血液中S-100蛋白增高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷特異和靈敏的生化標(biāo)志。NSE主要分布在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞質(zhì)中，正常情況下，體液中NSE含量很低，在神經(jīng)元細(xì)胞損傷情況下，大量NSE迅速?gòu)氖軗p的神經(jīng)元露出通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液和血液中，其濃度可以反映神經(jīng)元的損傷程度[5]。S-100β蛋白和NSE在體外循環(huán)心臟手術(shù)期間變化有良好的相關(guān)性，二者聯(lián)合檢測(cè)可作為體外循環(huán)腦損傷的指標(biāo)[6-7]。

丙泊酚的腦保護(hù)作用極其復(fù)雜，其可能機(jī)制是丙泊酚能抑制鈣離子內(nèi)流，減少膠質(zhì)細(xì)胞的損傷、減少興奮性氨基酸的釋放；丙泊酚可以抑制脂質(zhì)過氧化代謝，抑制炎癥因子的IL-1β、TNF-a等的釋放減輕血腦屏障的損傷，穩(wěn)定膠質(zhì)細(xì)胞的功能，減少S100β蛋白的外溢，從而減輕腦損傷，減輕腦組織水腫[8]。

右美托咪定主要通過與α2腎上腺受體亞型結(jié)合起神經(jīng)保護(hù)作用，還可能通過以下途徑[9]：（1）弱化腦缺血所導(dǎo)致的兒茶酚胺的釋放，從而減輕腦的代謝率；（2）減少興奮性氨基酸的釋放，從而減輕腦的代謝率；（3）抑制電壓門控鈣通道，減少繼發(fā)性腦損傷，從而減輕神經(jīng)毒性反應(yīng)；（4）調(diào)節(jié)凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白的平衡，劑量依賴性的阻滯皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡等。

本研究結(jié)果顯示，所有患者S-100β蛋白和NSE濃度在CPB結(jié)束時(shí)均升高B1B2組的血清S-100β蛋白和NSE濃度升高程度均較C組低，提示右美托咪定和丙泊酚均減輕了CPB對(duì)患兒神經(jīng)的損傷，減少了圍術(shù)期和術(shù)后的并發(fā)癥；且D1組的S-100β蛋白和NSE濃度下降幅度比D2組小，提示右美托咪定的腦保護(hù)作用比丙泊酚強(qiáng)。

綜上所述，先天性心臟病患兒CPB手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定和丙泊酚均具有保護(hù)作用，減少S-100β蛋白和NSE的釋放，減少術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，且右美托咪定的腦保護(hù)作用比丙泊酚強(qiáng)。

參考文獻(xiàn)

[1] Vingerhoets G，Van Nooten G，Vemassen F，el a1．Short—term and Long-term neuropsycho logical consequences 0f cardiac surgery with extracorporcal circulation [J]．Eur J Cardio thorac Surg，l997，ll(3)：424-431．

[2] 趙穎瑩,馬霄雯,皋源,等，丙泊酚對(duì)小型豬心肺復(fù)蘇后腦保護(hù)的研究[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2012,28（10）：1006-1009.

[3] 邱永升，賈英萍.體外循環(huán)術(shù)中應(yīng)用右旋美托咪啶對(duì)簡(jiǎn)單先天性心臟病患兒的腦保護(hù)作用[J].中華胸心血管外科雜志,2013,29（10）: 617-619.

[4] 余奇勁.體外循環(huán)心臟手術(shù)腦損傷生化標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊(cè)，2002,23：87-88.

[5] Georgiadis D,Berger A,Kowatschev E,et al.Predictive value of S100β and neuron specific enolase for adverse neurologic outcome after cardiac surgery[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2000,119（1）：138-147.

[6] 冀亞琦,阮新民,孫培吾,等.體外循環(huán)中S100蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶的變化及炎性因子的關(guān)系[J].中國(guó)胸心外科心血管雜志,2004,11:248-251.

[7] LeM aire SA,Bhama JK,Schm ittling ZC,et al.S100βcorrelates with neuro logic c-omp lications after aortic operation using cirulato ry arrest[J].Ann Thorac Surg,2001,71:1913-1919.

[8] Guerra MC，Tortorelli LS，Galland F，et a1．Lipopolysaccharide modulates astrocytic S100B secretion：a study in cerebrospinal fluid and astrocyte cultures from rats[J].J Neuroinflarnmation，201l，8：128．

[9] 丁佳,皋源,杭燕南.右美托咪定對(duì)臟器的保護(hù)作用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（3）：538-540.

Objective Compare the effects on concentrations of S-100 protein and neuron specific enolase (NSE) in serum after cardiopulmonary bypass in children with congenital heart disease. Methods Undergoing cardiopulmonary bypass (CPB) downlink: children with congenital heart disease in 45 cases, age from 1 to 2 years old, divided into three groups: Propofol group (B1) and dexmedetomidine group (B2) and control group (C), anesthesia after induction of B1were given propofol 8mg / (kg·h) intravenous continuous infusion to postoperative; B2group given dexmedetomidine 0.4μg/(kg·h) (15 minutes), then to 0.1μg /(kg·h) uniform pump into the postoperative; C group by group B1and the same continuous pump into an equal volume of normal saline intravenous drug delivery. Three groups were continued infusion of vecuronium bromide 60.0～100.0μg/ (kg·h), sufentanil 2.0ug/(kg·h), the continuous inhalation of sevof l urane 1%-3%, respectively at the beginning of operation (T1), after CPB end (T2), at the end of CPB 6h (T3), 12 h (T4) and 24h (T5) taken from the radial artery blood 1mL send laboratory, detection of S-100 protein and NSE concentration. Results T1, the 3 groups of children with serum S100 beta protein and neuron specif i c (NSE) concentration was not statistically different. T2, T3, T4, compared with group C, B1, B2group of serum S100 and NSE concentrations were decreased, with statistical significance (P＜ 0.05); B2and B1group compared to B2group of serum S100β and NSE concentration increased with lower amplitude, with statistical signif i cance (P＜0.05). There was no signif i cant difference in blood pressure and heart rate in the perioperative period of the patients in each group. Conclusion Dexmedetomidine and propofol can reduce the concentrations of IL-1 beta and S100β protein in serum of children with congenital heart disease in for CPB, it means that they have a certain role in protecting brain and dexmedetomidine has a better effect.

Dexmedetomidine; Propofol; S100 protein; NSE; Brain protection

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.24.001

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目 （201503227）；河南省鄭州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目 （20150157）

河南 450053 鄭州市兒童醫(yī)院 （王帥 邱永升 賈英萍）

邱永升 E-mail：qysh66@126.com