林長藝 鄧 瓊 黃雪艷 徐朝焰

依托芬那酯凝膠治療雙膝骨性關(guān)節(jié)炎療效觀察

林長藝 鄧 瓊 黃雪艷 徐朝焰

目的 評價依托芬那酯凝膠治療膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性。方法 80例符合美國風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）膝骨性關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)的患者納入隨機、塞來昔布對照組、雙模擬研究，塞來昔布組200 mg/d，局部依托芬那酯凝膠外用3次/d，治療4周。結(jié)果 經(jīng)4周治療后，治療組的療效指標(biāo)[骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（62.4±13.9）、10米步行時間（9.1±0.9）、起立-行走計時測試（10.9±0.7）]均較治療前明顯改善（P＜0.05）。結(jié)論 應(yīng)用依托芬那酯凝膠治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效與塞來昔布基本相當(dāng)，而且依托芬那酯凝膠的作用更安全，無嚴(yán)重不良發(fā)生，安全性好。

膝骨性關(guān)節(jié)炎；依托芬那酯凝膠；療效；安全性

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種關(guān)節(jié)軟骨進行性消失，骨質(zhì)過度增生，臨床出現(xiàn)慢性關(guān)節(jié)疼痛等的常見風(fēng)濕病，發(fā)病率隨年齡的增長而增高，是導(dǎo)致老年人行動障礙的最常見原因之一。非甾體抗炎藥（NSAIDs）是治療這種疾病的主要藥物之一，但這類藥長期應(yīng)用可引起嚴(yán)重的腎臟損害和胃十二指腸出血的風(fēng)險，某些藥物還具有破壞軟骨作用[1]；近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，外用止痛藥雙氯芬酸局部應(yīng)用對骨性關(guān)節(jié)炎有一定治療效果[2]。依托芬那酯凝膠亦屬于外用止痛藥，其在骨性關(guān)節(jié)炎中的止痛作用療效如何尚無研究。因此，為觀察依托芬那酯凝膠對膝OA的治療效果，本研究采用隨機、雙盲對照方法，在國內(nèi)觀察了依托芬那酯凝膠治療膝OA的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 總共入組80例患者，對照組40例，治療組40例，所有膝骨性關(guān)節(jié)炎患者均使用藥物治療4周。實驗結(jié)束后均無人退出。故有記錄相應(yīng)的療效及不良反應(yīng)事件。將所有有效病例納入ITT（in-tent-to-treat）人群進行療效及安全性分析。對比入選時2組患者在一般情況(年齡、身高、性別、體質(zhì)量)和基線特征(WOMAC、病程、TUG和10米步行時間)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 收集在福建省三明市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者，均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（Ameriean College of Rheumatology，ACR）1995年修訂的膝OA分類標(biāo)準(zhǔn)，含臨床和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病，同時排除有心、肝、腎嚴(yán)重病變及消化道潰瘍、藥物過敏史者。

表1 2組患者基線期一般情況和基線特征(ITT人群)（s）

表1 2組患者基線期一般情況和基線特征(ITT人群)（s）

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1.3 藥品及給藥方法 依托芬那酯凝膠（香港澳美制藥廠，國藥準(zhǔn)字：HC 20120006）20 g/支。塞來昔布（美國輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J 20140072）每粒200 mg。治療組使用依托芬那酯凝膠均勻涂抹雙膝關(guān)節(jié)，3次/d，對照組服用塞來昔布1粒(200 mg)，1次/d；在試驗期間不能使用其他針對OA的藥物。本研究為期5周（1周篩選期，4周治療期）。

1.4 療效觀察 主要療效參數(shù)：（1）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)WOMAC (Western Ontario and Macmaster Universities)[4]；（2）10 MV：10米步行時間（s）；（3）TUG：起立-行走計時測試(timed up and go test)。

1.5 安全評價 全部患者的臨床癥狀、體征、血、大小便常規(guī)和肝腎功能檢查均在試驗期間及結(jié)束后1周內(nèi)進行，并收集、記錄用藥過程中所發(fā)生的所有臨床不良事件以及所采取的相應(yīng)措施。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進行分析，應(yīng)用χ2檢驗分析治療組及對照組的一般情況和基線情況對治療效果的影響，對治療組和對照組2組安全性、療效進行分析，根據(jù)情況計量資料采用t驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較2組治療4周后WOMAC、10 MV、TUG均優(yōu)于治療前（P＜0.05或P＜0.01)。見表2。

表2 治療前后2組療效指標(biāo)變化的比較（ITT人群）（s）

表2 治療前后2組療效指標(biāo)變化的比較（ITT人群）（s）

注：與治療前相比，aP＜0.01,bP＜0.05

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2.2 2組治療后與治療前差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 2組治療前與治療后差值療效比較（ITT人群）（s）

表3 2組治療前與治療后差值療效比較（ITT人群）（s）

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2.3 安全性

2.3.1 實驗室檢查 用藥期間，對照組有血白細胞下降、肝功能升高、血小板下降各1例，治療組肝功能升高1例。所有患者均未經(jīng)治療，試驗結(jié)束后復(fù)查，均恢復(fù)正常。

2.3.2 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)用藥部位關(guān)節(jié)周圍皮膚出現(xiàn)皮疹伴瘙癢1例(2.5%)，延長用藥間隔時間后癥狀均好轉(zhuǎn)。對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例（12.5%），其中4例表現(xiàn)為腹痛、腹脹，給予抑酸、護胃等治療后癥狀好轉(zhuǎn)；1例表現(xiàn)為水腫；1例表現(xiàn)為惡心。經(jīng)對癥治療及調(diào)整用藥時間后，1例癥狀減輕，可繼續(xù)服藥，5例癥狀好轉(zhuǎn)。比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

非甾體抗炎藥(NSAIDs)可以改善膝OA癥狀。但這些藥物若長期內(nèi)服有導(dǎo)致消化道潰瘍、腎功能損害的風(fēng)險存在。尤其對于OA高發(fā)的中老年人，使用這類藥物引起消化道出血的風(fēng)險更大。有的非甾體抗炎藥還可增加OA患者心血管事件的危險[5]。而近些年來，外用非甾體類抗炎藥的應(yīng)用對于慢性疼痛的治療越來越受到大家的一致認可[6]。外用非甾體類抗炎藥直達患處、快速起效和具備較高的安全性，所以外用非甾體類抗炎藥在國際上有較高的使用率[7]。

依托芬那酯凝膠屬鄰氨基苯甲酸的衍生物，是一種新型的皮膚外用的非甾體類抗炎藥。在炎癥過程的各個階段均具有較強的作用，依托芬那酯凝膠不僅可以抑制前列腺素合成，還可以抑制組胺的釋放，能夠中和緩激肽和5-羥色胺，對于補體活動和透明質(zhì)酸酶的釋放具有較強的抑制作用[8]。

因為依托芬那酯凝膠具有親水親酯性，故易透皮吸收。有研究發(fā)現(xiàn)這類藥物的透皮性遠高于其他外用非甾體類藥[9]。Matucci-cerinic M等[10]通過一項雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，依托芬那酯凝膠劑對于腱鞘炎的炎性癥狀和疼痛具有較好的治療作用。而且依托芬那酯凝膠治療關(guān)節(jié)、肌肉疼痛不良反應(yīng)少，安全性高。許凱等[11]通過依托芬那酯凝膠外用治療375例急性痙攣性頸肩痛及腰痛患者后發(fā)現(xiàn)，對于具有潛在胃腸道風(fēng)險的急性痙攣性頸肩腰痛患者，依托芬那酯凝膠與替扎尼定聯(lián)合治療可能具有較高的安全意義。

本研究表明，應(yīng)用依托芬那酯凝膠治療膝OA可以減輕患者的疼痛，其治療效果與塞來昔布口服療效相當(dāng)，本研究發(fā)現(xiàn)，OA患者的關(guān)節(jié)功能活動亦有改善，依托芬那酯凝膠在關(guān)節(jié)局部的藥物濃度明顯提高，有針對性，比口服藥更有利于減輕局部炎癥和疼痛，而且有較好的安全性。所以，外用依托芬那酯凝膠治療膝OA有效，為我們提供了一種新的藥物選擇。

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Objective To evaluate the efficacy and safety of etofenamate gel in patients with knee osteoarthritis (OA). Methods A total of 80 patients fulfilling the American College of Rheumatology criteria for knee OA were enrolled in this 4-week, randomized, double-dummy Celecoxibcontrolled trial. The etofenamate gel in this trial was external used only 3 times/day, and the dosage of Celecoxib was 200 mg/day. Results After 4 weeks of treatment, In-the intent-to-treat population, the primary criterion [Western Ontario and McMaster Universities OA index (WOMAC) (62.4±13.9), 10 m walk test (9.1±0.9), timed up and go test (10.9±0.7)] was significantly superior (P＜0.05). Conclusion Etofenamate gel has been shown to be as effective as Celecoxib in treating patients with knee OA, coupled with a carry-over effect. Etofenamate gel has a good safety profile, no severe adverse events has occurred.

Knee Osteoarthritis；Etofenamate gel；Efficacy；Safety

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.5.087

福建 365000 福建省三明市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 （林長藝 鄧瓊 黃雪艷 徐朝焰）