林長藝 鄧 瓊 黃雪艷 徐朝焰

依托芬那酯凝膠治療雙膝骨性關(guān)節(jié)炎療效觀察

林長藝 鄧 瓊 黃雪艷 徐朝焰

目的 評(píng)價(jià)依托芬那酯凝膠治療膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性。方法 80例符合美國風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）膝骨性關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)的患者納入隨機(jī)、塞來昔布對(duì)照組、雙模擬研究，塞來昔布組200 mg/d，局部依托芬那酯凝膠外用3次/d，治療4周。結(jié)果 經(jīng)4周治療后，治療組的療效指標(biāo)[骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（62.4±13.9）、10米步行時(shí)間（9.1±0.9）、起立-行走計(jì)時(shí)測(cè)試（10.9±0.7）]均較治療前明顯改善（P＜0.05）。結(jié)論 應(yīng)用依托芬那酯凝膠治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效與塞來昔布基本相當(dāng)，而且依托芬那酯凝膠的作用更安全，無嚴(yán)重不良發(fā)生，安全性好。

膝骨性關(guān)節(jié)炎；依托芬那酯凝膠；療效；安全性

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性消失，骨質(zhì)過度增生，臨床出現(xiàn)慢性關(guān)節(jié)疼痛等的常見風(fēng)濕病，發(fā)病率隨年齡的增長而增高，是導(dǎo)致老年人行動(dòng)障礙的最常見原因之一。非甾體抗炎藥（NSAIDs）是治療這種疾病的主要藥物之一，但這類藥長期應(yīng)用可引起嚴(yán)重的腎臟損害和胃十二指腸出血的風(fēng)險(xiǎn)，某些藥物還具有破壞軟骨作用[1]；近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，外用止痛藥雙氯芬酸局部應(yīng)用對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎有一定治療效果[2]。依托芬那酯凝膠亦屬于外用止痛藥，其在骨性關(guān)節(jié)炎中的止痛作用療效如何尚無研究。因此，為觀察依托芬那酯凝膠對(duì)膝OA的治療效果，本研究采用隨機(jī)、雙盲對(duì)照方法，在國內(nèi)觀察了依托芬那酯凝膠治療膝OA的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 總共入組80例患者，對(duì)照組40例，治療組40例，所有膝骨性關(guān)節(jié)炎患者均使用藥物治療4周。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后均無人退出。故有記錄相應(yīng)的療效及不良反應(yīng)事件。將所有有效病例納入ITT（in-tent-to-treat）人群進(jìn)行療效及安全性分析。對(duì)比入選時(shí)2組患者在一般情況(年齡、身高、性別、體質(zhì)量)和基線特征(WOMAC、病程、TUG和10米步行時(shí)間)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 收集在福建省三明市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者，均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（Ameriean College of Rheumatology，ACR）1995年修訂的膝OA分類標(biāo)準(zhǔn)，含臨床和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病，同時(shí)排除有心、肝、腎嚴(yán)重病變及消化道潰瘍、藥物過敏史者。

表1 2組患者基線期一般情況和基線特征(ITT人群)（s）

表1 2組患者基線期一般情況和基線特征(ITT人群)（s）

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1.3 藥品及給藥方法 依托芬那酯凝膠（香港澳美制藥廠，國藥準(zhǔn)字：HC 20120006）20 g/支。塞來昔布（美國輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J 20140072）每粒200 mg。治療組使用依托芬那酯凝膠均勻涂抹雙膝關(guān)節(jié)，3次/d，對(duì)照組服用塞來昔布1粒(200 mg)，1次/d；在試驗(yàn)期間不能使用其他針對(duì)OA的藥物。本研究為期5周（1周篩選期，4周治療期）。

1.4 療效觀察 主要療效參數(shù)：（1）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)WOMAC (Western Ontario and Macmaster Universities)[4]；（2）10 MV：10米步行時(shí)間（s）；（3）TUG：起立-行走計(jì)時(shí)測(cè)試(timed up and go test)。

1.5 安全評(píng)價(jià) 全部患者的臨床癥狀、體征、血、大小便常規(guī)和肝腎功能檢查均在試驗(yàn)期間及結(jié)束后1周內(nèi)進(jìn)行，并收集、記錄用藥過程中所發(fā)生的所有臨床不良事件以及所采取的相應(yīng)措施。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行分析，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析治療組及對(duì)照組的一般情況和基線情況對(duì)治療效果的影響，對(duì)治療組和對(duì)照組2組安全性、療效進(jìn)行分析，根據(jù)情況計(jì)量資料采用t驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較2組治療4周后WOMAC、10 MV、TUG均優(yōu)于治療前（P＜0.05或P＜0.01)。見表2。

表2 治療前后2組療效指標(biāo)變化的比較（ITT人群）（s）

表2 治療前后2組療效指標(biāo)變化的比較（ITT人群）（s）

注：與治療前相比，aP＜0.01,bP＜0.05

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2.2 2組治療后與治療前差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組治療前與治療后差值療效比較（ITT人群）（s）

表3 2組治療前與治療后差值療效比較（ITT人群）（s）

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2.3 安全性

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 用藥期間，對(duì)照組有血白細(xì)胞下降、肝功能升高、血小板下降各1例，治療組肝功能升高1例。所有患者均未經(jīng)治療，試驗(yàn)結(jié)束后復(fù)查，均恢復(fù)正常。

2.3.2 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)用藥部位關(guān)節(jié)周圍皮膚出現(xiàn)皮疹伴瘙癢1例(2.5%)，延長用藥間隔時(shí)間后癥狀均好轉(zhuǎn)。對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例（12.5%），其中4例表現(xiàn)為腹痛、腹脹，給予抑酸、護(hù)胃等治療后癥狀好轉(zhuǎn)；1例表現(xiàn)為水腫；1例表現(xiàn)為惡心。經(jīng)對(duì)癥治療及調(diào)整用藥時(shí)間后，1例癥狀減輕，可繼續(xù)服藥，5例癥狀好轉(zhuǎn)。比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

非甾體抗炎藥(NSAIDs)可以改善膝OA癥狀。但這些藥物若長期內(nèi)服有導(dǎo)致消化道潰瘍、腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)存在。尤其對(duì)于OA高發(fā)的中老年人，使用這類藥物引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)更大。有的非甾體抗炎藥還可增加OA患者心血管事件的危險(xiǎn)[5]。而近些年來，外用非甾體類抗炎藥的應(yīng)用對(duì)于慢性疼痛的治療越來越受到大家的一致認(rèn)可[6]。外用非甾體類抗炎藥直達(dá)患處、快速起效和具備較高的安全性，所以外用非甾體類抗炎藥在國際上有較高的使用率[7]。

依托芬那酯凝膠屬鄰氨基苯甲酸的衍生物，是一種新型的皮膚外用的非甾體類抗炎藥。在炎癥過程的各個(gè)階段均具有較強(qiáng)的作用，依托芬那酯凝膠不僅可以抑制前列腺素合成，還可以抑制組胺的釋放，能夠中和緩激肽和5-羥色胺，對(duì)于補(bǔ)體活動(dòng)和透明質(zhì)酸酶的釋放具有較強(qiáng)的抑制作用[8]。

因?yàn)橐劳蟹夷酋ツz具有親水親酯性，故易透皮吸收。有研究發(fā)現(xiàn)這類藥物的透皮性遠(yuǎn)高于其他外用非甾體類藥[9]。Matucci-cerinic M等[10]通過一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，依托芬那酯凝膠劑對(duì)于腱鞘炎的炎性癥狀和疼痛具有較好的治療作用。而且依托芬那酯凝膠治療關(guān)節(jié)、肌肉疼痛不良反應(yīng)少，安全性高。許凱等[11]通過依托芬那酯凝膠外用治療375例急性痙攣性頸肩痛及腰痛患者后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于具有潛在胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的急性痙攣性頸肩腰痛患者，依托芬那酯凝膠與替扎尼定聯(lián)合治療可能具有較高的安全意義。

本研究表明，應(yīng)用依托芬那酯凝膠治療膝OA可以減輕患者的疼痛，其治療效果與塞來昔布口服療效相當(dāng)，本研究發(fā)現(xiàn)，OA患者的關(guān)節(jié)功能活動(dòng)亦有改善，依托芬那酯凝膠在關(guān)節(jié)局部的藥物濃度明顯提高，有針對(duì)性，比口服藥更有利于減輕局部炎癥和疼痛，而且有較好的安全性。所以，外用依托芬那酯凝膠治療膝OA有效，為我們提供了一種新的藥物選擇。

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Objective To evaluate the efficacy and safety of etofenamate gel in patients with knee osteoarthritis (OA). Methods A total of 80 patients fulfilling the American College of Rheumatology criteria for knee OA were enrolled in this 4-week, randomized, double-dummy Celecoxibcontrolled trial. The etofenamate gel in this trial was external used only 3 times/day, and the dosage of Celecoxib was 200 mg/day. Results After 4 weeks of treatment, In-the intent-to-treat population, the primary criterion [Western Ontario and McMaster Universities OA index (WOMAC) (62.4±13.9), 10 m walk test (9.1±0.9), timed up and go test (10.9±0.7)] was significantly superior (P＜0.05). Conclusion Etofenamate gel has been shown to be as effective as Celecoxib in treating patients with knee OA, coupled with a carry-over effect. Etofenamate gel has a good safety profile, no severe adverse events has occurred.

Knee Osteoarthritis；Etofenamate gel；Efficacy；Safety

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.5.087

福建 365000 福建省三明市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 （林長藝 鄧瓊 黃雪艷 徐朝焰）