張倩楠 霍麗娟 羅瑞麗 張 婕

益生菌對潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解和維持治療的Meta分析

張倩楠 霍麗娟 羅瑞麗 張 婕

目的 評價益生菌對潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）活動期誘導(dǎo)緩解及緩解期維持治療的效果。方法 計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE（1980年1月～2014年11月）外文數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫（1989年1月～2014年11月）等中文數(shù)據(jù)庫，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共10篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，其中7篇入選益生菌治療活動期UC組，5篇入選益生菌治療緩解期UC組（有2篇同時入選以上2組）。納入的10篇文獻(xiàn)中有6篇提供了不良反應(yīng)例數(shù)。系統(tǒng)評價結(jié)果：（1）對單獨(dú)服用益生菌或安慰劑治療活動期UC進(jìn)行比較，益生菌組的誘導(dǎo)緩解率明顯高于安慰劑組（RR=1.43，95%CI 1.14～1.80，P=0.002）；（2）對益生菌與美沙拉嗪合用糖皮質(zhì)激素治療活動期UC進(jìn)行比較，益生菌組的誘導(dǎo)緩解率與美沙拉嗪組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（95%CI -0.22～0.104，P=0.0508）；（3）對益生菌與美沙拉嗪維持治療緩解期UC進(jìn)行比較，益生菌組與美沙拉嗪組的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.00，95%CI 0.79～1.2，P=0.98)；（4）益生菌組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比，其結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.92，95%CI 0.74～1.15，P=0.47）。結(jié)論 益生菌較安慰劑可明顯提高活動期UC的臨床緩解率；益生菌對緩解期UC維持治療的療效與美沙拉嗪相當(dāng)；益生菌具有安全性好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。

潰瘍性結(jié)腸炎；益生菌；誘導(dǎo)緩解；維持治療；Meta分析

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種直腸和結(jié)腸的慢性非特異性炎癥性疾病，與克羅恩?。╟rohn’s disease，CD）一起被稱為炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胃腸道微環(huán)境與腸道免疫平衡紊亂可導(dǎo)致UC的發(fā)生[1]。目前已有多項研究報道益生菌治療UC具有一定療效，但結(jié)果褒貶不一。本文主要通過對目前國內(nèi)外設(shè)計較好的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，評價益生菌在UC誘導(dǎo)緩解及維持治療中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 運(yùn)用計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE（1980年1月～2014年11月）外文數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫（1989年1月～2014年11月）等中文數(shù)據(jù)庫。英文檢索主題詞或關(guān)鍵詞包括probiotics、ulcerative colitis、induction of remission or maintenance therapy、Meta-analysis。中文檢索主題詞或關(guān)鍵詞包括：潰瘍性結(jié)腸炎、益生菌、誘導(dǎo)緩解或維持治療、Meta分析。對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn) 單獨(dú)服用益生菌、美沙拉嗪與安慰劑對照進(jìn)行活動期誘導(dǎo)緩解、緩解期維持治療，或在合并常規(guī)治療藥物基礎(chǔ)上，應(yīng)用益生菌、美沙拉嗪與安慰劑對照進(jìn)行活動期誘導(dǎo)緩解、緩解期維持治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括成人及兒童試驗(yàn)；研究對象均經(jīng)內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查確診為UC患者；進(jìn)行誘導(dǎo)緩解的UC患者有明確的緩解標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行維持緩解的UC患者有明確的復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)；活動期UC患者為輕、中度；試驗(yàn)結(jié)果包括誘導(dǎo)緩解率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對照試驗(yàn)；未提供試驗(yàn)設(shè)計方法、測量方法及患者結(jié)局的試驗(yàn)；綜述性文獻(xiàn)及重復(fù)的研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2位評價員獨(dú)立進(jìn)行計算機(jī)檢索、選擇試驗(yàn)并提取資料，遇到不一致時向第三方咨詢討論。提取文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份、各組例數(shù)、干預(yù)措施、觀察時間、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)質(zhì)量等信息，并制成表格。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價參照J(rèn)adad量表。見表1。由兩位評價員獨(dú)立進(jìn)行，主要從受試者分組是否真正隨機(jī)、研究過程中是否使用了盲法、對失訪者是否進(jìn)行記錄等方面對入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。本研究入選試驗(yàn)均經(jīng)嚴(yán)格隨機(jī)化分組、采取雙盲、對失訪與退出的病例數(shù)進(jìn)行描述，故本研究納入文獻(xiàn)的Jadad評分均達(dá)3分或以上。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。以Q檢驗(yàn)及I2值分析各研究間異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α定為0.10，當(dāng)P＞0.10，I2＜50%時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，再進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。計算效應(yīng)量用相對危險度（risk ratios，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最后采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)共889篇，通過篩選題目及摘要后余36篇，閱讀全文及重復(fù)研究后，最終有10篇文獻(xiàn)入選，其中有2篇既觀察活動期的緩解率又觀察緩解期的復(fù)發(fā)率，故可認(rèn)為納入試驗(yàn)共12項。其中有7項試驗(yàn)研究益生菌治療活動期UC的誘導(dǎo)緩解率（4項為單獨(dú)服用益生菌與安慰劑比較，3項為合并常規(guī)藥物基礎(chǔ)上與安慰劑比較），共646例患者；有5項試驗(yàn)研究益生菌治療緩解期UC的復(fù)發(fā)率（3項與安慰劑對照，2項與美沙拉嗪對照），共607例患者。納入的10篇文獻(xiàn)均提及試驗(yàn)的不良反應(yīng)，其中有6篇提供了不良反應(yīng)的例數(shù)。見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的Jadad評分

表2 納入試驗(yàn)的基本資料

2.2 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.2.1 益生菌對活動期UC患者的誘導(dǎo)緩解作用 （1）益生菌組與安慰劑組對照。對益生菌組與安慰劑組對照的6項隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果示各研究間無異質(zhì)性（P=0.36，I2=9%），故采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示：益生菌組的誘導(dǎo)緩解率（57.3%）明顯高于安慰劑組（39.0%），2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.5，95%CI 1.25～1.92，P＜0.0001）。見圖1。再對單獨(dú)服用益生菌與安慰劑對照的4項試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果示各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.76，I2=0%）。Meta分析結(jié)果顯示：單獨(dú)服用益生菌組的誘導(dǎo)緩解率（55.1%）高于安慰劑組（40.5%），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.43，95%CI 1.14～1.80，P=0.002）。見圖2。

（2）益生菌組與美沙拉嗪組對照。該對照組只納入了Rembacken等的一篇文獻(xiàn)[10]，可采用描述性系統(tǒng)評價，這項文獻(xiàn)的研究結(jié)果為：95%CI為-0.22～0.104，P=0.050，得出的結(jié)論為：益生菌與美沙拉嗪對比用于治療活動期UC的誘導(dǎo)緩解率無差異。

圖1 活動期UC益生菌與安慰劑對照誘導(dǎo)緩解率的比較

圖2 活動期UC單獨(dú)服用益生菌與安慰劑對照誘導(dǎo)緩解率的比較

2.2.2 益生菌對緩解期UC患者的維持緩解作用 （1）益生菌組與安慰劑組對照。對益生菌組與安慰劑組對照的3項隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示研究間存在異質(zhì)性（P=0.08，I2=60%），但未找到可進(jìn)行分層分析或亞組分析以減小異質(zhì)性的特點(diǎn)，為避免影響研究的最終結(jié)論，不得不剔除該組比較結(jié)果。

（2）益生菌組與美沙拉嗪組對照。對益生菌與美沙拉嗪對照的2項試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果示各組間不存在異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果示，對緩解期UC的維持治療中，益生菌組的復(fù)發(fā)率（44.3%）與美沙拉嗪組（44.9%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.00，95%CI 0.79～1.2，P=0.98)。見圖3。

圖3 UC緩解期益生菌與美沙拉嗪對照復(fù)發(fā)率的比較

2.2.3 益生菌治療UC的不良反應(yīng) 納入的10篇文獻(xiàn)均表現(xiàn)出無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，其中有6篇文獻(xiàn)提供較為詳細(xì)的不良反應(yīng)例數(shù)，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐、大食欲不振等。對提供不良反應(yīng)例數(shù)的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果示各組間不存在異質(zhì)性（P=0.12，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示益生菌組的不良反應(yīng)發(fā)生率（26.0%）與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率（25.0%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.92，95%CI 0.74～1.15，P=0.47）。見圖4。

圖4 益生菌組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.2.4 發(fā)表偏倚的評價 單獨(dú)使用益生菌治療活動期UC納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚采用與森林圖（見圖1）相對應(yīng)的漏斗圖（見圖5）分析，圖形呈對稱的漏斗狀，表明這部分研究無發(fā)表偏倚，結(jié)果可靠。益生菌治療UC的不良反應(yīng)所納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚通過漏斗圖（見圖6）分析，圖形呈漏斗狀對稱，故不存在發(fā)表偏倚，結(jié)果可靠。

圖5 益生菌與安慰劑比較治療活動期UC納入文獻(xiàn)的漏斗圖

圖6 益生菌治療UC的不良反應(yīng)納入文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討論

UC是一種慢性復(fù)發(fā)性腸道疾病，病程漫長且常表現(xiàn)為活動期和緩解期交替發(fā)作，誘導(dǎo)并維持臨床緩解及粘膜愈合成為其治療目標(biāo)。目前治療UC的常用藥物有氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，用于緩解輕、中度活動期UC及維持治療的主要藥物均為氨基水楊酸制劑。氨基水楊酸制劑價格昂貴，維持治療的療程至少需3～5年[12]，其長期使用出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、增加機(jī)會性感染等副作用，因此臨床上中斷治療并導(dǎo)致UC復(fù)發(fā)的患者不在少數(shù)。而益生菌作為人體的正常菌群，因其治療UC療效好、經(jīng)濟(jì)安全廣泛應(yīng)用于臨床。

研究發(fā)現(xiàn)，UC患者腸道內(nèi)的某些擬桿菌類、大腸埃希菌、腸球菌等致病菌數(shù)量及比例均較正常人顯著增多，雙歧桿菌和乳桿菌等有益菌則減少[13]，而腸道微生態(tài)失調(diào)可引發(fā)腸道上皮及黏膜免疫系統(tǒng)對致病菌抗原產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腸道非特異性炎癥的發(fā)生[14]。應(yīng)用腸道益生菌治療UC的機(jī)制主要有：（1）通過競爭腸上皮結(jié)合位點(diǎn)排除致病菌，改善腸道上皮及黏膜屏障[15]；（2）通過降低Toll樣受體基因的表達(dá)減少轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，還可通過上調(diào)CD 4+CD 25+FoxP 3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例，調(diào)節(jié)Th 1/Th 2細(xì)胞失衡狀態(tài)等途徑，增加抗炎因子IL-4、IL 10及TNF-β的表達(dá)水平，抑制IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)Th 1、Th 17細(xì)胞亞群分布狀態(tài)[16-18]，從而控制疾病的發(fā)生發(fā)展。

本篇Meta分析的結(jié)果為：單獨(dú)服用益生菌治療活動期UC的臨床緩解率顯著高于安慰劑；益生菌、美沙拉嗪分別與糖皮質(zhì)激素合用，對比其治療活動期UC的誘導(dǎo)緩解率相當(dāng)；益生菌治療緩解期UC的維持緩解率與美沙拉嗪相同。納入的Miele等[5]的研究顯示：VSL#3組的誘導(dǎo)緩解率（92.9%）顯著高于安慰劑組（26.7%）。Hegazy等[19]的臨床試驗(yàn)與我們的結(jié)果相似，結(jié)果表明乳酸桿菌類益生菌可有效緩解及預(yù)防UC復(fù)發(fā)。具有類似試驗(yàn)結(jié)果的還有崔靜等[20]對129名分別口服金雙歧片與美沙拉嗪的活動期UC患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)金雙歧具有與美沙拉嗪相同的療效。但Sang等[21]的研究表明益生菌輔助治療活動期UC并未提高誘導(dǎo)緩解率，分析原因可能與納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大相關(guān)。納入的Kruis等[9]的研究顯示：單獨(dú)口服益生菌E.coli.Nissle 1917治療緩解期UC的復(fù)發(fā)率（36.4%）與美沙拉嗪（34.0%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Zocco[22]等對125名患者進(jìn)行開放性試驗(yàn)，結(jié)果表明益生菌LGG維持治療UC療效與美沙拉嗪無差異，得出了與上述結(jié)果類似的結(jié)論。另一方面，對6項提供不良反應(yīng)例數(shù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析后，結(jié)果示益生菌組與對照組的安全性相當(dāng)。

雖然本試驗(yàn)納入文獻(xiàn)均經(jīng)嚴(yán)格篩選，但仍具一定局限性。首先，對活動期UC，益生菌與美沙拉嗪對照的RCT僅有一項，故該部分所得結(jié)論仍需提高可信度；其次，因緩解期益生菌與美沙拉嗪對照的文獻(xiàn)數(shù)少于5個，故不能繪制漏斗圖檢測這部分納入的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，可以得出以下結(jié)論：益生菌較安慰劑可明顯提高活動期UC的臨床緩解率，且對緩解期UC維持治療的療效與美沙拉嗪相當(dāng)；益生菌具有安全性好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。但本文納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)目相對較少，有待嚴(yán)格設(shè)計出更多的多中心大樣本、長時間的隨機(jī)對照試驗(yàn)為臨床治療UC提供更客觀的證據(jù)。通過分析現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，可進(jìn)一步選用不同的益生菌菌種、劑量、采取不同用藥方式及療程來治療不同病變部位以及不同病程UC患者的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評價益生菌的療效及安全性。

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Objective To evaluate the effect of probiotic on induced remission and maintenance treatment in active ulcerative colitis (UC). Methods Computerized retrieval PubMed, EMBASE (from January 1980 to November 2014) and CNKI,CSTJ,Wanfang data (from January 1989 to November 2014), Meta analysis was performed with RevMan 5.3 software. Results 10 articles were included, 7 articles were selected into probiotics treatment of UC active group, five articles were selected into probiotics treatment of UC remission group (there are 2 articles were included in the above two groups at the same time). In six of the 10 articles provides the adverse reactions occuring. System evaluation result:（1） To compare probiotic or placebo alone of active UC, induction remission rate of probiotic group was obviously higher than the placebo group (RR = 1.43, 95% CI 1.14 - 1.80, P = 0.002). （2） To compare probiotics or Mesalazine with traditional medicine of active UC, induced remission rate of probiotic group and Mesalazine had no statistical differences (95% CI 0.22 - 0.104, P = 0.0508). （3）To compare mesalazine and probiotics of maintain remission UC, the recurrence rate of mesalazine and probiotics had no statistical differences (RR = 1.00, 95% CI 0.79 - 1.2, P = 0.98). （4）The incidences of adverse reactions of probiotics and control group were no statistical differences (RR = 0.92, 95% CI 0.74 - 1.15, P = 0.47). Conclusion Probiotics can obviously increase the clinical remission rate of activity UC than placebo; The maintenance therapy effect of probiotics was no statistical differenceson with mesalazine for the remission of UC; Probiotics has good safety and less adverse reaction.

Ulcerative colitis; Probiotics; Induction remission; Maintenance therapy; Meta analysis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.5.002

山西 030001 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科 （張倩楠 霍麗娟羅瑞麗 張婕）

霍麗娟 E-mail：mymail 5296@163.com