施繼紅，宋路，朱晨蕊，熊海亮，王永芝，李春慧，趙華靈，王一鳴，陳朔華，吳壽嶺

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長時和短時收縮壓變異性指標(biāo)與老年人群腎臟損害的關(guān)聯(lián)研究

施繼紅，宋路，朱晨蕊，熊海亮，王永芝，李春慧，趙華靈，王一鳴，陳朔華，吳壽嶺

摘要

目的：探討長時和短時收縮壓變異性指標(biāo)與老年人群腎臟損害的關(guān)聯(lián)。

方法：在參加開灤研究隊列第三次健康體檢的人群中，采取整群抽樣的方法按照25%比例隨機(jī)抽取年齡≥60歲的開灤集團(tuán)離退休員工進(jìn)行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測等檢查。在隨機(jī)抽取的3 064例觀察對象中，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的為2 464例。收縮壓變異性（SBPV）采用標(biāo)準(zhǔn)差（SSD）、獨(dú)立變異性（VIM）、極差（MMD）和平均真實(shí)變異性（ARV）四種指標(biāo)；腎臟損害采用腎小球?yàn)V過率（eGFR）、尿微量白蛋白（ALBU）兩種指標(biāo)。采用逐步線性回歸方法，分析不同長時和短時SBPV指標(biāo)與eGFR、ALBU的關(guān)聯(lián)。

結(jié)果：（1）在2 464例觀察對象中，年齡平均為（67.41±6.05）歲。其中，男性1 667例（67.7%），女性797例（32.3%）。（2）在逐步線性回歸分析中，不同長時SBPV指標(biāo)均與eGFR、ALBU無線性相關(guān)；四項(xiàng)24 h SBPV指標(biāo)、三項(xiàng)日間SBPV指標(biāo)（SSD、MMD、ARV）均與eGFR呈負(fù)線性相關(guān)，24 h ARV、日間MMD、日間ARV均與ALBU呈正線性相關(guān)，夜間SBPV指標(biāo)均與eGFR、ALBU無線性相關(guān)。

結(jié)論：不同短時收縮壓變異性指標(biāo)與eGFR、ALBU均存在一定程度的關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵詞收縮壓變異性；老年人群；腎小球?yàn)V過率；尿微量白蛋白

作者單位：063000河北省唐山市，開灤總醫(yī)院心血管內(nèi)科（施繼紅、朱晨蕊、熊海亮、王永芝、陳朔華、吳壽嶺），華北理工大學(xué)研究生學(xué)院（宋路、李春慧、趙華靈、王一鳴）

（Chinese Circulation Journal，2016，31：467.）

有研究發(fā)現(xiàn)BPV與腎功能損傷有密切關(guān)聯(lián)［5］，其中腎小球?yàn)V過率（GFR）和尿微量白蛋白（ALBU）是反應(yīng)腎功能和結(jié)構(gòu)的重要指標(biāo)。國外研究發(fā)現(xiàn)長時、短時收縮壓變異性（SBPV）與eGFR［6，7］、ALBU［8］具有相關(guān)性。那么，不同SBPV指標(biāo)是否均與腎臟損害存在關(guān)聯(lián)？國內(nèi)尚未有定論。而且據(jù)我們所知，此類研究大多是在歐美國家人群進(jìn)行的，鮮有關(guān)于中國人群的研究，更鮮有同時研究不同長時、短時SBPV指標(biāo)與老年人群eGFR、ALBU的關(guān)聯(lián)。為此我們根據(jù)開灤研究（注冊號：ChiCTR-TNC-1100 1489）資料，分析了不同長時、24 h SBPV指標(biāo)（SD、VIM、MMD、ARV）與老年人群eGFR、ALBU的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

對象：2006年～2007年開灤總醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院等多家醫(yī)院對開灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行了第一次健康體檢［9］，此后分別于2008年～2009年、2010年～2011年由參加第一次體檢的醫(yī)務(wù)人員在相同地點(diǎn)對同一人群按第一次體檢的時間順序分別進(jìn)行第二、三次健康體檢，調(diào)查內(nèi)容、人體測量、生化指標(biāo)檢測均同第一次健康體檢。在第三次健康體檢時采用整群隨機(jī)抽樣的方法確定觀察對象。首先采取整群抽樣的方法抽取年齡≥60歲的開灤集團(tuán)離退休員工，身體無嚴(yán)重殘疾、能自立行走接受檢查者；認(rèn)知能力無缺陷，能完成問卷者作為備選人群，然后采用SPSS軟件13.0按照該人群的25%比例進(jìn)行隨機(jī)抽取2 464作為觀察對象，完成健康體檢項(xiàng)目并征得觀察對象同意后重新預(yù)約時間進(jìn)一步行臥、立位血壓測量，頸部血管超聲檢查，24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，脈搏波波速檢查及微量尿蛋白檢測（第三+次健康體檢）。參加本研究者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心臟瓣膜病及心肌病者；（2）頻發(fā)早搏者（各種早搏＞6次/min）；（3）心房顫動、房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯者；（4）兩周內(nèi)服用抗精神病藥物、抗帕金森藥物、抗抑郁癥藥物及鎮(zhèn)靜止痛藥物者；（5）年齡＜60歲者。

資料收集：流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測量學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)檢測見本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)［9］。觀察對象于體檢當(dāng)日上午7：00～9：00進(jìn)行血壓測量，測量前30 min內(nèi)禁止吸煙或飲茶、咖啡，背靠靜坐15 min。采用經(jīng)校正的汞柱式血壓計測量右側(cè)肱動脈血壓，收縮壓（SBP）讀數(shù)取柯氏音第1音，舒張壓（DBP）讀數(shù)取柯氏音第5音。連續(xù)測量3次，每次測量間隔1～2 min，取平均值。吸煙定義為近一年平均每天至少吸一支煙；飲酒定義為近一年平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持續(xù)至少一年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時間至少30 min。

實(shí)驗(yàn)室檢測：觀察對象空腹8 h后，于體檢當(dāng)日晨起抽取肘靜脈血5 ml，收集于真空管內(nèi)，在室溫24 ℃下，經(jīng)過3000×g離心10 min，取上層血清于4 h內(nèi)進(jìn)行測量，由專業(yè)檢驗(yàn)師用中生北控生物科技股份有限公司生產(chǎn)的液體雙劑型肌酐測定試劑盒檢測血肌酐，采用比色法，生產(chǎn)批號：150203，批內(nèi)變異系數(shù)＜5%。其他生化指標(biāo)檢測包括總膽固醇（TC）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）等。以上分析均在日立自動化分析儀（7600 Auto matic Analyzer）上進(jìn)行。尿微量白蛋白由專業(yè)人員采用上海奧普生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的Uppergold U2金標(biāo)斑點(diǎn)法定量讀數(shù)儀測定，收集觀察對象晨尿，經(jīng)過封閉、加樣、洗滌、加金標(biāo)液等步驟（操作過程中注意吸頭只吸專用試劑，防止交叉污染），測得尿液中微量白蛋白含量（mg/L）。

動態(tài)血壓檢查：動態(tài)血壓監(jiān)測的有效血壓讀數(shù)次數(shù)應(yīng)該達(dá)到監(jiān)測次數(shù)的70%以上，或日間成功讀數(shù)≥10次或夜間成功讀數(shù)≥5次［10］，測量血壓空白時段不應(yīng)超過2 h；但是也有研究認(rèn)為24 h血壓次數(shù)應(yīng)該至少達(dá)到48次［11］，我們的入選人群中87.71%（1 384例）達(dá)到了此要求。日間時間定義為6：00 AM～10：00 PM，夜間時間定義為10：00 PM～6：00 AM。動態(tài)血壓要求6：00 AM～10：00 PM每15分鐘測量一次，10：00 PM～6：00 AM每30分鐘測量一次。

相關(guān)定義：（1）長時收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（SSD）：以第一、第二、第三、第三+健康體檢時測得的三次收縮壓值，取其均值作為年度SBP值，而后以4次年度SBP值為基礎(chǔ)計算長時SSD。（2）短時SSD：采用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測時所得的SSD表示，即24 h SSD，日間SSD和夜間SSD。（3）VIM［2］：，SSD為收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差，Mean為平均收縮壓，x由擬合曲線的程度決定，根據(jù)最小二乘法的原理由已知的一組數(shù)據(jù)求得的曲線方程的系數(shù)。（4）MMD：最大SBP值與最小SBP值的差值。（5）ARV［2］：，其中N為所測SBP次數(shù)，k=1，2，3… n-1。（6）腎小球?yàn)V過率（eGFR）的計算：采用CKD-EPI法［12］計算eGFR。女性：血清肌酐（SCr）≤62 μmol/L時，eGFR=144×（SCr/0.7）-0.329×（0.993）年齡；SCr ＞62 μmol/L時，eGFR=144×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年齡。男性：SCr≤80 μmol/L時，eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年齡；SCr ＞80 μmol/L時，eGFR=141× （SCr/0.9）-1.209×（0.993）年齡。

統(tǒng)計學(xué)方法：2006年度～2007年度、2008年度～2009年度、2010年度～2011年度的健康體檢數(shù)據(jù)由各體檢醫(yī)院終端錄入，通過網(wǎng)絡(luò)上傳至開灤總醫(yī)院計算機(jī)室服務(wù)器，形成Oracle10.2g數(shù)據(jù)庫；第三+次健康體檢數(shù)據(jù)用Epidata3.0建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)由雙人雙向錄入；應(yīng)用SPSS 13.0和SAS 9.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料（包括非正態(tài)分布的計量資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布后）以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。分別采用pearson相關(guān)分析不同長時、短時SBPV指標(biāo)與eGFR、ALBU的相關(guān)性。采用逐步回歸分析不同長時、短時SBPV指標(biāo)與eGFR、ALBU的關(guān)聯(lián)。P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。缺失值替代：2010年度～2011年度肌酐資料缺失者用2008年度～2009年度體檢所得肌酐值進(jìn)行替代。敏感性分析：為了除外服降壓藥人群對結(jié)果的影響，我們對未服降壓藥人群重復(fù)了上述統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

入選2 464例組成研究隊列［9］。其中四次體檢血壓值完整者1 520例；完成動態(tài)血壓監(jiān)測者1 838例，動態(tài)血壓資料不達(dá)標(biāo)者220例，最終動態(tài)血壓資料合格者1 578例。

(1)創(chuàng)設(shè)問題情境階段.首先由教師設(shè)計探索的主題，提出問題，并且提供一些導(dǎo)語和適當(dāng)?shù)奶崾綶5]；由學(xué)生切實(shí)體驗(yàn)問題情境，初步確定該做什么，怎么做；網(wǎng)絡(luò)主要提供一個資源庫，方便教師展示和學(xué)生搜尋相關(guān)的資料，同時給師生互相交流和討論提供交互平臺.

觀察對象的一般情況（表1）：在2 464例觀察對象中，年齡平均為（67.41±6.05）歲。其中，男性1 667例（67.7%），女性797例（32.3%）。各人群之間的年齡、心率、SBP、TC、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、吸煙、飲酒、體育鍛煉差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05～0.001）。

表1　觀察對象的一般情況（±s）

表1　觀察對象的一般情況（±s）

注：SBP：收縮壓；BMI：體質(zhì)指數(shù)； TC：總膽固醇；FBG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；1 mmHg=0.133kPa

變量　總?cè)巳海╪=2 464）男性（n=1 667）女性（n=797）　P值年齡 （歲）　67.41±6.05　67.75±6.07　66.70±5.94＜0.001心率 （次/min）　72.08±10.65 71.71±10.67 72.85±10.57 0.036 SBP （ mmHg）　138.06±20.59 139.51±20.42 134.98±20.61＜0.001 BMI （kg/m2）　25.36±3.39　25.38±3.29　25.33±3.59 0.754 FBG （mmol/L）　5.89±1.66　5.88±1.61　5.92±1.75 0.629 TC （mmol/L）　5.25±2.16　5.05±1.60　5.66±2.98 ＜0.001 HDL-C （mmol/L）　1.52±0.45　1.49±0.44　1.59±0.45＜0.001 LDL-C （mmol/L）　2.84±0.84　2.77±0.83　3.00±0.84 ＜0.001吸煙［例 （%）］408 （16.6）　396 （23.8）　12 （1.5）?。?.001飲酒［例 （%）］459 （18.6）　456 （27.4）　3 （0.4）?。?.001體育鍛煉［例 （%）］553 （22.4）　398 （23.9）　155 （19.4） 0.014服降壓藥［例 （%）］545 （22.1）　351 （21.1）　194 （24.3） 0.066

不同SBP分類的收縮壓變異性情況：將長時、24 h、日間、夜間平均SBP（mmHg）進(jìn)行四分類（＜120賦值為1，120≤平均SBP＜140賦值為2，140≤平均SBP≤160賦值為3，平均SBP＞160賦值為4），觀察長時、短時SBPV指標(biāo)是否隨著SBP的增加而升高。結(jié)果顯示，除VIM外，隨著平均SBP的增加，長時、短時SBPV均呈上升趨勢（P＜0.05）。

不同長時、短時收縮壓變異性腎臟損害情況：取不同SBPV中位數(shù)（＜中位數(shù)賦值為1，≥中位數(shù)賦值為2），觀察兩類之間的腎臟損害情況。在四種SBPV患者中，長時、24 h、日間、夜間高水平SBPV（除長時VIM、MMD和日間VIM外）患者的eGFR水平均低于低水平SBPV患者；高水平24 h SSD，MMD，日間SSD，MMD，ARV和夜間SSD患者的ALBU水平均高于低水平SBPV患者。

長時和短時收縮壓變異性指標(biāo)與腎臟損害的相關(guān)分析（表2）：除長時VIM外，其余三項(xiàng)長時和四項(xiàng)短時SBPV指標(biāo)均與eGFR呈負(fù)相關(guān)；除VIM外，24 h、日間其他三項(xiàng)SBPV指標(biāo)均與ALBU呈正相關(guān)；長時和夜間SSD、MMD均與ALBU呈正相關(guān)（P＜0.05）。

表2　長時和短時收縮壓變異性指標(biāo)與eGFR、ALBU的相關(guān)分析

不同長時和短時SBPV指標(biāo)影響腎臟損害指標(biāo)的逐步線性回歸分析（表3）：分別以eGFR、ALBU為因變量，以長時、24 h、日間、夜間SBPV指標(biāo)作為自變量，采用逐步線性回歸分析方法，校正了其他混雜因素之后，不同長時SBPV指標(biāo)均與eGFR、ALBU無線性關(guān)系；四項(xiàng)24 h SBPV指標(biāo)、三項(xiàng)日間SBPV指標(biāo)（SSD、MMD、ARV）均與eGFR呈負(fù)線性相關(guān)；24 h ARV、日間MMD、日間ARV均與ALBU呈正線性相關(guān)（P＜0.05）。

表3　不同長時和短時收縮壓變異性指標(biāo)影響eGFR、ALBU的逐步線性回歸分析

敏感性分析：為了排除服降壓藥人群對研究結(jié)果的影響，我們對未服降壓藥人群重新進(jìn)行統(tǒng)計分析。顯示統(tǒng)計結(jié)果基本一致，即不同短時SBPV指標(biāo)與eGFR、ALBU存在一定程度的關(guān)聯(lián)。

3 討論

血壓變異性增加不僅是心腦血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因子［13，14］，而且與腎功能損傷有關(guān)［5］。國外研究發(fā)現(xiàn)，日間SBPV越高，eGFR越低［15］，ALBU越高［16］。SBPV升高導(dǎo)致腎臟損害的機(jī)制較為復(fù)雜，與多種神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，其中日間SBPV升高會伴隨交感神經(jīng)興奮［17］，引起腎功能紊亂，可能會導(dǎo)致eGFR降低、ALBU升高。

在相關(guān)分析中，我們發(fā)現(xiàn)除長時VIM外，長時、短時SBPV指標(biāo)與eGFR均呈負(fù)相關(guān)；除長時、短時VIM和長時、夜間ARV外，其他長時、短時SBPV指標(biāo)與ALBU均呈正相關(guān)，Kawai等［15］在120例住院患者中研究發(fā)現(xiàn)日間SSD與eGFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.1915，P=0.036）。

在逐步線性回歸分析中，我們發(fā)現(xiàn)長時SBPV指標(biāo)均與eGFR、ALBU無線性相關(guān)；國外研究也發(fā)現(xiàn)隨診數(shù)天間SBPV與eGFR［18］、ALBU［3］無相關(guān)性。另外，除日間VIM外，24 h SBPV、日間SBPV指標(biāo)均與eGFR呈負(fù)線性相關(guān)，24 h ARV、日間MMD、日間ARV均與ALBU呈正線性相關(guān)，不同夜間SBPV指標(biāo)均與eGFR、ALBU無線性相關(guān)；Mulè等［19］通過對328例高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)24h SBPV（SSD、ARV）、日間SSD與eGFR呈負(fù)線性相關(guān)；Tatasciore等［16］在6個月內(nèi)懷疑患有高血壓的215例門診患者進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測和ALBU檢測，研究發(fā)現(xiàn)日間SBPV（SSD）與ALBU呈正線性相關(guān)（B值為0.422，P=0.01），且獨(dú)立于血壓水平；之前研究也發(fā)現(xiàn)夜間SBPV與eGFR［15，20］、ALBU［4］無相關(guān)性。

短時BPV主要反映血流動力學(xué)、動脈彈性性能（減少動脈順應(yīng)性）和體液的改變（血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素-1，胰島素，一氧化氮）［21］；高的BPV更能增加血管內(nèi)皮振蕩剪切應(yīng)力，尤其有助于早期動脈粥樣硬化（增加粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)氧化進(jìn)程，NO合成酶減少）［22，23］。一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明高的BPV引起血管平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，腎小球、腎小管萎縮和周圍的間質(zhì)纖維化［24，25］。在本研究中，更高的短時SBPV與蛋白尿和eGFR有關(guān)聯(lián)。這可能提示高的短時SBPV是誘發(fā)腎臟損害的初始因素，但是反向因果關(guān)系也應(yīng)該被考慮，也就是說腎臟損害在高BPV之前發(fā)生［26］。

盡管以前有研究證實(shí)短時SBPV與eGFR、ALBU存在一定的關(guān)聯(lián)，但是都是一些小樣本高危人群的研究，而且鮮有研究是在同一人群中對上述觀點(diǎn)進(jìn)行證實(shí)。本研究通過對大樣本的老年人群進(jìn)行統(tǒng)計分析，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。而且我們還發(fā)現(xiàn)，不同短時SBPV指標(biāo)與eGFR、ALBU均存在一定程度的關(guān)聯(lián)，所以可以使用較為簡單的SBPV指標(biāo)，如SSD和MMD進(jìn)行統(tǒng)計分析，這樣不僅減少了科研工作的難度，也可以更好的把SBPV運(yùn)用到臨床工作中。

本研究雖然發(fā)現(xiàn)了不同短時SBPV指標(biāo)與eGFR、ALBU均存在一定程度的關(guān)聯(lián)，但是本研究有一定的局限性：（1）因?yàn)槲覀兊难芯渴菣M斷面研究，因此僅能提示不同短時SBPV指標(biāo)與eGFR、ALBU之間存在密切關(guān)聯(lián)，不能確定其因果關(guān)系。（2）本文研究結(jié)果僅適用于老年人群，難以推廣到所有人群，但對于控制老年人血壓波動性、預(yù)防老年人動脈粥樣硬化方面仍具有指導(dǎo)意義。（3）我們在評價不同SBPV指標(biāo)與eGFR、ALBU之間的關(guān)系時，雖然盡可能校正了可能的混雜因素，但是仍有其他的混雜因素未被校正，如溫度、環(huán)境變化等。

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（編輯：汪碧蓉）

Relationship Between Long-，Short-term Systolic Blood Pressure Variability and Renal Damage in Elder Population

SHI Ji-hong，SONG Lu，ZHU Chen-rui，XIONG Hai-liang，WANG Yong-zhi，LI Chun-hui，ZHAO Hua-ling，WANG Yi-ming，CHEN Shuo-hua，WU Shou-ling.
Department of Cardiology，Kailuan General Hospital，Tangshan （063000），Hebei，China

Abstract

Objective：To investigate the relationship between long-，short-term systolic blood pressure variability （SBPV） and renal damage in elder population.

Methods： Our research was conducted in the 3rdphysical examination of healthy population from Kailuan group by cohort study.Cluster sampling was used by 25% ratio in subjects≥60 years of age to monitor their 24-hour ambulatory blood pressure and finally，2464/3064 participants with inclusion criteria were recruited.SBPV indexes as standard deviation of systolic blood pressure （SSD），variability independent of the mean （VIM），maximum-minimum difference （MMD） and average real variability （ARV） were examined； renal damage indexes as estimated glomerular filtration rate （eGFR） and microalbuminuria （ALBU） were detected.Relationships between different long-term，short-term SBPV indexes and eGFR，ALBU were studied by multi-liner regression analysis.

Results：①The mean age of 2464 participants was （67.41 ± 6.05） years including 1667 （67.7%） male and 797 （32.3%）female.②Multi-liner regression analysis indicated that different long-term SBPV indexes were not related to eGFR and ALBU； 24h SBPV in all 4 indexes and day-time SSD，MMD，ARV were negatively related to eGFR； 24h ARV and day-time MMD，ARV were positively related to ALBU； night-time SBPV indexes were not related to eGFR and ALBU.

Conclusion：Different short-term SBPV indexes were，at certain point related to eGFR and ALBU.

Key wordsSystolic blood pressure variability； Elder population； Glomerular filtration rate； Microalbuminuria

作者簡介：施繼紅主任醫(yī)師心血管內(nèi)科主任碩士主要研究方向：冠心病臨床診療Email：sjhdoc@sina.com.cn通訊作者：吳壽嶺Email：drwusl@163.com

中圖分類號：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0467-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.012

Corresponding Author：WU Shou-ling，Email：drwusl@163.com

收稿日期：（2015-07-23）