王　瑋，吳春雷，胡純琦，季海杰，陶偉鋒，高曉忠，鄧莉平（浙江蘇泊爾制藥有限公司，浙江　紹興　312000）

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抗抑郁藥維拉佐酮中間體的工藝研究

王瑋，吳春雷，胡純琦，季海杰，陶偉鋒，高曉忠，鄧莉平
（浙江蘇泊爾制藥有限公司，浙江紹興312000）

摘要：4-氰基苯肼鹽酸鹽與6-氯己醛的亞硫酸氫鈉加成物在多聚磷酸的條件下經(jīng)Fischer吲哚環(huán)合得到目標化合物3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。

關鍵詞：4-氰基苯肼鹽酸鹽；3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基；維拉佐酮

維拉佐酮由德國默克公司研制，Trovis Pharma LLC從默克獲得授權，F(xiàn)orest Laboratories于2011年1月21日由FDA批準上市，商品名為Viibryd，用于治療重度抑郁癥。

圖1　維拉佐酮結(jié)構式Fig.1 The structure of Vilazodone

維拉佐酮為第一個吲哚烷基胺類抑郁藥，屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-HTIA受體部分激動劑。

圖2　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基結(jié)構式Fig.2 The structure of 3-（4-chiorobtutiyl）-1H -indole-5-carbonitrile

3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基是合成維拉佐酮的重要中間體。

圖3　維拉佐酮結(jié)構式Fig.3 The structure foute of Vilazodone

1　工藝路線的探索

1.1維拉佐酮的合成路線簡介

維拉佐酮是一種新型的抗抑郁藥，它的合成路線主要由兩個片段組成，具體見圖3。

目前國內(nèi)外所報道的文獻基本上均是以吲哚和苯并呋喃兩部分進行合成制備維拉佐酮。

1.23-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成路線

圖4　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成方法Fig.4 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile

1.2.1路線1

專利CN102249979報道了該路線的合成方法，以5-氰基吲哚為起始原料與4-氯丁酰氯反應生成化合物6，化合物6經(jīng)還原反應制備得化合物1即3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。1.2.2路線2

圖5　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成方法Fig.5 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile

相關專利中報道了另一種合成方法，以4-氰基苯肼鹽酸鹽與6-氯己醛在酸性條件下進行吲哚環(huán)合反應生成化合物1即3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。

當然，如其他文獻CN102964287所報道的是以1，1-二甲氧基-6-氯己烷代替6-氯己醛進行吲哚環(huán)合制備化合物1，但反應原理相同，在此不做闡述。

2　工藝路線的選擇

2.1路線的選擇

對兩條路線均通過實驗進行制備，其他路線1中原料5-氰基吲哚價格較高，使整體成本過高，且4-氯丁酰氯氣味特殊，該路線并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線2原料廉價易得，工藝成本低，故選擇路線2為該目標產(chǎn)物的合成路線，并對該路線進行工藝優(yōu)化。

2.2制備過程

在反應瓶中投入103 g 4-氰基苯肼鹽酸鹽、180 g CHA（6-氯己醛-亞硫酸氫鈉加成物）、750 g乙醇和750 g水升溫至回流反應1 h，TLC跟蹤至原料反應完全（乙酸乙酯：正己烷=1∶3），反應完成以后，蒸餾回收乙醇，蒸餾至內(nèi)溫95℃停止，蒸畢加800 g甲苯萃取分層，有機層用250 g×2次飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液加300 g多聚磷酸在60℃～70℃反應2 h，反應畢趁熱分去下層油狀物，加500 g水，攪拌分層，有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌分層，有機層減壓蒸干，用240 g乙酸乙酯：正己烷=1∶3重結(jié)晶2～3次，55℃～60℃干燥8 h得維拉佐酮中間體3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基57.8 g。

2.3合成路線

圖6　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的反應方程式Fig.6 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile equatione

3　工藝優(yōu)化

3.1溶劑的選擇

表1　溶劑的選擇

考慮到反應后處理加水洗滌分層，故只選擇上述兩種常規(guī)溶劑進行了工藝優(yōu)化比較，從表1中可得，兩者溶劑均可用，但二氯甲烷沸點較低，致使反應溫度偏低，反應時間延長，使反應轉(zhuǎn)化率偏低，相對比較，選擇甲苯做溶劑較理想。

3.2吲哚環(huán)合酸的選擇

表2　吲哚環(huán)合酸的選擇

從表2中可知，前兩者酸PPE和硫酸基本無法進行吲哚環(huán)合反應，后兩者酸磷酸和多聚磷酸則各有優(yōu)缺點，從大量實驗數(shù)據(jù)表明，使用多聚磷酸收率高于磷酸，但雜質(zhì)較大，反應轉(zhuǎn)化率相對較低，使用磷酸雜質(zhì)小，反應轉(zhuǎn)化率相對較高，但產(chǎn)物重結(jié)晶中不易析晶導致收率降低，綜合比較選擇多聚磷酸較佳。

3.36-氯己醛形態(tài)的選擇

表3　6-氯己醛形態(tài)的選擇

從實驗過程及對表3的比較中可得，使用醛-亞硫酸氫鈉加成物進行反應的產(chǎn)物收率高于直接使用6-氯己醛的收率，且在制備6-氯己醛過程中，若使用加成，可大大提高6-氯己醛的收率及質(zhì)量。其具體制備方法如下：

在反應瓶中投6-氯乙醇、二氯甲烷、飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌下加入溴化鈉、TEMPO，降溫至-5℃～0℃開始滴加次氯酸鈉（5.2%氯含量），溫度不超過5℃，0.5 h內(nèi)滴畢，并在-5℃～5℃繼續(xù)保溫反應0.5 h，TLC跟蹤（碘顯色），反應畢靜置分層，有機層用5%硫代硫酸鈉溶液和水洗滌，有機層減壓濃縮至油狀物加乙醇，攪拌下滴加40%亞硫酸氫鈉溶液進行加成，室溫攪拌析晶2 h，過濾，濾餅用乙醇淋洗，50℃～60℃干燥得白色固體粉末即為6-氯己醛-亞硫酸氫鈉加成物CHA。

3.4多聚磷酸的配比

表4　多聚磷酸的配比

圖7　多聚磷酸配比與反應轉(zhuǎn)化率的關系

酸是該工藝中重要催化劑，從表4和圖7中可得，多聚磷酸的用量影響反應進程及轉(zhuǎn)化率。多聚磷酸用量過少，則反應不完全轉(zhuǎn)化率低，用量過多，應其為強酸對反應及產(chǎn)物有一定影響，導致雜質(zhì)偏多，轉(zhuǎn)化率下降。綜上比較，故選擇肼鹽與多聚磷酸的質(zhì)量配比為1∶3.0較合理。

3.56-氯己醛的配比

表5　6-氯己醛的配比

圖8　6-氯己醛配比與反應轉(zhuǎn)化率的關系

6-氯己醛是該反應過程中的主要中間體，從表5和圖8中可知，它的用量決定著反應的進行及轉(zhuǎn)化率。6-氯己醛用量過少，反應不完全轉(zhuǎn)化率低，用量過多，雖對反應轉(zhuǎn)化率無明顯影響，但增加產(chǎn)品成本。綜上比較，故選擇肼鹽與6-氯己醛的質(zhì)量配比為1∶1.75較合理。

3.6反應溫度的優(yōu)化

表6　反應溫度的優(yōu)化

圖9　反應溫度與反應所需時間的關系

圖10　反應溫度與反應轉(zhuǎn)化率的關系

從表6和圖9、圖10的數(shù)據(jù)分析中可得，隨著反應溫度的增高，反應時間降低，當達到60℃～70℃時反應轉(zhuǎn)化率最高，若繼續(xù)增高反應溫度，反應時間仍持續(xù)降低，但雜質(zhì)增多，反應轉(zhuǎn)化率下降明顯。經(jīng)比較，控制反應溫度在60℃～70℃最理想。

3.7反應時間的優(yōu)化

表7　反應時間的優(yōu)化

圖11　反應時間與反應轉(zhuǎn)化率的關系

從表6和圖11的數(shù)據(jù)分析中可得，反應時間影響反應速率，當反應時間到達2.0～2.5 h時，反應趨向平衡，轉(zhuǎn)化率最高，若繼續(xù)延長反應時間，則雜質(zhì)增加，反應轉(zhuǎn)化率降低，故控制反應溫度為2 h左右為最佳。

5　總結(jié)

本文通過對合成路線的探討，選擇了一條較為可行、合理的合成路線，經(jīng)小試打通路線，其工藝過程為：4-氰基苯肼鹽酸鹽與6-氯己醛在酸性條件下進行吲哚環(huán)合反應生成3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。并對工藝進行優(yōu)化，通過溶劑的變換、酸的變換、反應溫度變換、反應時間及相關物料質(zhì)量比的變換等因素，篩選出較優(yōu)的工藝路線，在以甲苯為溶劑，多聚磷酸為吲哚環(huán)合酸，控制反應溫度為60℃～70℃，反應時間2 h，m（肼鹽）：m（多聚磷酸）為1∶3.0，m（肼鹽）：m（6-氯己醛）為1:1.75，使反應轉(zhuǎn)化率接近80%，產(chǎn)品最終質(zhì)量收率為56%，大幅度降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)，使維拉佐酮更具市場競爭力。

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修回日期：2015-12-31

Synthesis of Intermediate for Antidepressant Drug Vilazodone

WANG Wei，WU Chun-lei，HU Chun-qi，JI Hai-jie，TAO Wei-feng，GAO Xiao-zhong，DENG Li-ping
（Zhejiang Supor Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Shaoxing，Zhejiang 312000，China）

Abstract：：The target compound 3-（4-chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile was synthesized by 4 -hydrazinylbenzonitrile hydrochloride with 6 - chlorine hexanal adduct Sodiumbisulfite in the condition of polyphosphoric acid via Fischer indole cyclization.

Keywords：4-hydrazinylbenzonitrile hydrochloride；3-（4-chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile；Vilazodone

文章編號：1006-4184（2016）5-0019-05

作者簡介：王瑋（1974-），男，海南?？谌?，工程師，研究方向為制藥工藝。E-mail:wwdop@126.com。