應(yīng)禮彪，嚴(yán)曉陽，鄭紹成（.金華市環(huán)境科學(xué)研究院，浙江　金華　307；.浙江師范大學(xué)行知學(xué)院，浙江　金華　3004）

?

2，3，4，6-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖研究概述

應(yīng)禮彪1，嚴(yán)曉陽2*，鄭紹成2
（1.金華市環(huán)境科學(xué)研究院，浙江金華321017；2.浙江師范大學(xué)行知學(xué)院，浙江金華321004）

摘要：2，3，4，6-四- O -乙?；?D-吡喃葡萄糖是一種廉價易得的藥物中間體，常被用作合成糖類衍生物藥物。本文分別介紹了2，3，4，6-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖的合成方法、檢測方法、理化性質(zhì)和相關(guān)用途，重點(diǎn)介紹了合成方法和用途，指出目前合成工藝存在的主要問題及對環(huán)境友好性作簡要分析。

關(guān)鍵詞：2，3，4，6-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖；糖類衍生物；合成方法；用途

0　引言

近十年來，由于糖合成化學(xué)發(fā)展，廉價的糖類化合物常作為手性源合成藥物［1］，糖類及其衍生物對先導(dǎo)藥物進(jìn)行修飾的研究，使得各種經(jīng)糖類及其衍生物修飾的藥物不斷出現(xiàn)，已成為新藥研究和開發(fā)的活躍領(lǐng)域［2］，如惡性腫瘤細(xì)胞表面存在的葡萄糖受體可作為主動靶向頭基［3-4］可以改善靶向給藥，因而糖類化合物被認(rèn)為是當(dāng)前發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)物的主要來源。

2，3，4，6-四乙?；拎咸烟且嗫煞Q為2，3，4，6-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖或四乙酰葡萄糖，葡萄糖分子中含有五個羥基，其中四個羥基被乙?；Ｗo(hù)，1-位的羥基具有了很強(qiáng)的化學(xué)活性而常被用作有機(jī)合成中的重要中間體，廣泛用于目前較為熱門的抗腫瘤、保肝等藥物的合成中。因此，研究2，3，4，6-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖實(shí)驗室合成方法對其工業(yè)化生產(chǎn)的工藝具有很高的指導(dǎo)應(yīng)用價值。

1　四乙酰葡萄糖的合成方法

圖1　一步法合成四乙酰葡萄糖

2，3，4，6-四乙?；拎咸烟且话闶怯善咸烟桥c乙?；噭ǔＳ靡宜狒┰诖呋瘎┳饔孟路磻?yīng)生成1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖，再除去1-?；玫?。

1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖脫除1-?；铣伤囊阴Ｆ咸烟堑姆椒ㄖ饕幸徊椒ǎㄒ妶D1）和分步法（見圖2）。一步法：1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖直接用脫除試劑在特定溶劑中脫去1-?；?，其反應(yīng)條件溫和但收率偏低，仍是目前經(jīng)常采用的方法。分步法：1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖先經(jīng)溴化得到1-溴四乙酰葡萄糖，再用含銀離子試劑將1-溴置換為羥基而得到四乙酰葡萄糖，該方法需要使用到腐蝕性強(qiáng)、揮發(fā)性高的HBr和貴重的銀離子試劑，成本高且易造成環(huán)境污染。

1.1一步法

一步法合成四乙酰葡萄糖通常是將1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖直接用芐胺［5］［1、六］、乙二胺鹽［2］，水合肼［6］［3、十一］，酶［4］、固體酸［5］、醋酸肼［7-9］［6、一、三、五、］、氨氣［二］、甲醇鈉［10］［四、七］、碳酸銨［九］、乙酸銨［十］、三丁基氧化錫［11］、三乙胺等在特定溶劑中脫去1-酰基，合成四乙酰葡萄糖。

LIU Tie-mei［12］等以葡萄糖五乙酸酯和芐胺為原料，在四氫呋喃或二氯甲烷溶劑中脫除1-酰基，合成四乙酰葡萄糖，收率分別為47.93%。

楊華武等［13］以葡萄糖五乙酸酯和二乙胺為原料，在四氫呋喃溶劑中脫除1-酰基，反應(yīng)溫度25℃，經(jīng)二氯甲烷萃取、柱色譜分離合成四乙酰葡萄糖，收率分別為70%。

厲鳳霞［14］等以葡萄糖五乙酸酯和水合肼為原料，在無水乙腈溶劑中，冰浴冷卻下反應(yīng)24 h。用5%NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，旋蒸脫溶合成四乙酰葡萄糖，收率分別為67.8%。

William J.Hennen［15］等以葡萄糖五乙酸酯為原料，在10%（v/v）DMF/磷酸鹽緩沖溶液（0.05 mol/L，pH=7）中PPL（porcine pancreatic lipase）酶（0.75 g/mmol原料）催化，以TLC（CHCl3/ MeOH=5:1）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程于室溫下合成了四乙酰葡萄糖，收率分別為70%。

張劍波［16］等以葡萄糖五乙酸酯為原料，在二氯甲烷等溶劑中，固體酸催化，于室溫下脫?；磻?yīng)3 h，經(jīng)過濾、減壓濃縮、柱層析分離合成了四乙酰葡萄糖，收率分別為82%。

王彥廣［17］以葡萄糖五乙酸酯和乙酸肼為原料，在四氫呋喃或DMF溶劑中脫除1-?；?，合成了四乙酰葡萄糖，收率分別為85.6%。

圖2　二步法合成四乙酰葡萄糖

Daniel Redoules［18］等以葡萄糖五乙酸酯和氨氣為原料，在四氫呋喃和甲醇溶劑中脫除1-?；铣闪怂囊阴Ｆ咸烟?，收率分別為92%.

Ai J.Lin、K.C.Nicolaou［19］等以葡萄糖五乙酸酯和甲醇鈉為原料，在四氫呋喃或甲醇溶劑中脫除1-?；?，合成四乙酰葡萄糖，收率為70%。

張惠斌［20］等將1，2，3，4，6-五乙酸葡萄吡喃糖酯置于三頸瓶（含溫度計和無水氯化鈣干燥管）中，加入（NH4）2CO3和溶劑DMF，TLC檢測，室溫攪拌過夜，加水稀釋后以乙酸乙酯萃取，有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮至干，得四乙酰葡萄糖8.64 g，收率97%。

Kurosawa Wataru［21-22］等以葡萄糖五乙酸酯、乙酸銨為原料，在溶劑DMF中脫除1-?；?，合成四乙酰葡萄糖，收率分別為86%。

Jacob Herzig［23］等以葡萄糖五乙酸酯和三丁基氧化錫、氰化鉀和氫氧化鉀為原料，在四氫呋喃和異丙醇溶劑中脫除1-?；铣闪怂囊阴Ｆ咸烟?，收率分別為70%。

綜上所述，特定的溶劑一般為有機(jī)溶劑四氫呋喃、二氯甲烷或DMF等，其中DMF、四氫呋喃的工業(yè)化回收利用技術(shù)及其廢水的處理工藝成熟，該類合成工藝的工業(yè)化可行性較高。

1.2分步法

1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖先經(jīng)溴化得到1-溴四乙酰葡萄糖，再用含銀離子試劑將1-溴置換為羥基而得到四乙酰葡萄糖。

于小鳳［24］等在合成四乙酰葡萄糖時，第一步先合成1-溴-2，3，4，6-四乙酰葡萄糖，具體方法為：將1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖用無水乙酐溶解，通入干燥的HBr氣體，冰水浴下攪拌3 h。密封于5℃靜置過夜。二氯甲烷萃取后，冰水洗滌有機(jī)層，再飽和碳酸氫鈉洗滌，最后用水洗至中性，分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥、過濾，蒸除溶劑得白色結(jié)晶，用無水乙醚精制，得針狀結(jié)晶1-溴-2，3，4，6-四乙酰葡萄糖，該步收率87.3%。

第二步：丙酮溶劑中加入1-溴-2，3，4，6-四乙酰葡萄糖，劇烈攪拌，冰浴0℃溶解，加入少量水，分批加入碳酸銀，立即有黃綠色固體析出，加畢，繼續(xù)攪拌30 min，然后升溫50℃～60℃，TLC顯示反應(yīng)完全。過濾，濾餅用丙酮洗滌，然后將濾餅置丙酮瓶中加熱至50℃左右，攪拌，過濾，濾液濃縮，蒸干丙酮，得油狀液體。再加入無水乙醚和石油醚，冰水浴下析出白色結(jié)晶，過濾，干燥，得四乙酰葡萄糖，該步收率70.2%。以1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖計算的總收率為61.3%。

Chester M.McCloskey［25］等在丙酮溶劑中加入1-溴-2，3，4，6-四乙酰葡萄糖，劇烈攪拌，冰浴0℃溶解，加入少量水，分批加入碳酸銀，加畢，繼續(xù)攪拌30 min，然后升溫50℃～60℃過濾，濾餅用丙酮洗滌，然后將濾餅置于丙酮瓶中加熱攪拌，過濾，濾液濃縮至結(jié)晶大量析出。再加入無水乙醚和石油醚，冰水浴下析出白色結(jié)晶，過濾，干燥，得四乙酰葡萄糖，該步收率75%～80%。

2　四乙酰葡萄糖的檢測方法

四乙酰葡萄糖的檢測，主要是其分子結(jié)構(gòu)的鑒定和含量的測定?？梢酝ㄟ^IR、1HNMR、13CNMR或MS（ESI）［26-29］確定它的分子結(jié)構(gòu)。

四乙酰葡萄糖含量可以通過液相色譜的方法進(jìn)行測定，HPLC條件［30］：柱型C18（250 mm×4.6 mm×5 μm），紫外檢測器，波長215 nm，柱溫25℃，流動相20%乙腈/磷酸鹽緩沖溶液（10 mmol/L，pH=3.0），流動速率1.0 mL/min。

3　四乙酰葡萄糖的理化性質(zhì)

由于構(gòu)型比例的不同，四乙酰葡萄糖在常溫下為無色透明油狀物［31］或白色固體［32］，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%（HPLC），不溶于水，易溶于丙酮、乙腈、DMF等有機(jī)溶劑。

2，3，4，6-四乙?；?β-D-吡喃葡萄糖的熔點(diǎn)為132℃～134℃［33］；2，3，4，6-四乙?；?α-D-吡喃葡萄糖的熔點(diǎn)為101℃～102℃［34］。

4　四乙酰葡萄糖的用途

四乙酰葡萄糖是合成各種糖的衍生物和具有生物活性化合物的重要原料之一，廣泛用于葡萄糖硫脲衍生物、氨基酸葡萄糖、核甙酶及葡萄糖多肽［35-36］等的合成，它也是合成糖苷的主要中間體。因此，四乙?；咸烟窃卺t(yī)藥和化學(xué)工業(yè)上都具有很高的應(yīng)用價值。

四乙酰葡萄糖可用于制備具有抗腫瘤活性以及耐藥性的藥物紫草素乙酰糖［17］；將第三代癌化學(xué)預(yù)防藥姜黃素改性為葡萄糖-聚乙二醇-姜黃素改善其給藥的靶向性［14］；保肝藥物3-β-［α-D-葡萄吡喃糖苷基-O-18-β-甘草次酸-4-（1，2-二硫-3-硫代環(huán)戊烯基）酚酯的合成［20］；含糖基的攝食抑制劑和抗肥胖劑合成［21］。

5　結(jié)語

總之，四乙酰葡萄糖以易得葡萄糖五乙酸酯為原料通過一步法或分步法來制備合成，1-位羥基具有很好的化學(xué)活性，同時分子中的保護(hù)基乙?；妆怀ィ梢杂脕砗铣筛鞣N糖的衍生物和具有生物活性化合物。四乙酰葡萄糖作為醫(yī)藥中間體已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用。目前，一步法和分步法實(shí)驗室合成工藝正在不斷地完善中，但工業(yè)化生產(chǎn)的工藝未見報道，所以，研究出更快速、簡便和有效的合成分離方法，來提高收率，降低生產(chǎn)成本，具有重要的實(shí)際意義。

參考文獻(xiàn)：

［1］姜宇華.以單糖作為手性源在藥物中間體合成中的應(yīng)用［D］.南京：南京理工大學(xué)，2011：3.

［2］孫關(guān)中，劉景英.糖類修飾阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究［J］.醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2003，1（9）：19～20.

［3］姜樹紅，戈延茹，單秀紅，等.葡萄糖受體靶向的釓噴酸葡胺長循環(huán)脂質(zhì)體的腫瘤細(xì)胞靶向研究［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28（22）：1916-1918.

［4］Liu M，Xu W，Xu L J，et al.Synthesis and biological evaluation of diethylenetriamine pentaaaceticacid polyethylene g1ycol-folate：A new folate-derived，99mTc-based radiopharmaceutical［J］.Biocojugate Chem，2005，16（5）:1126-1132.

［5］Mui M S，Hirosato K，Wong C H.Synthesis and use of glycosyl phosphites:an effective route to glycosyl phosphates，sugar nucleotides，and Glycosides［J］.J.Am.Chem.Soc.，1993，115（6）:2260-2267.

［6］Harry R M A，Manuel J，Kerry M L，et al.Synthesis of leptosin，a glycoside isolated from manuka honey［J］.Te-trahedron Letters，2013，54（50）:6916-6919.

［7］Dirk W R，Peter W.New protecting group chemistry in the synthesis of moenomycin analogues［J］.Tetrahedron Letters，1996，37（3）:367-370.

［8］Tan R，Liu D X.Synthesis of targetable cationic amphiphiles［J］.TetrahedronLetters，1999，40（43）:7621-7625.

［9］Predrag C，Douglas C B，Yu M K，et al.Synthesis of P1-Citronellyl-P2-α-D-pyranosyl Pyrophosphates as Potential Substrates for the E.coli undecaprenyl-pyrophosphoryl-N-acetylglucoseaminyl transferase MurG［J］.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11（24）:3107-3110.

［10］Nicolaou K C，Pfefferkorn J A，Roecker A J，et al.Natural product-like combinatorial libraries based on privileged structures.l.general principles and solid-phase synthesis of benzopyrans［J］.Journal of the American Chemical Society，2000，122（41）:9939-9953.

［11］Kazuko W，Kiyotaka I，Younosuke A，et al.A comparison of bis（tributyltin）oxide，potassium cyanide and potassium hydroxide as reagents for the regioselective 1-O-deacetylation of fully acetylated sugars［J］.Carbohydrate Research，1986，154（1）:165-176.

［12］Liu T M，Wang S H，Zhu G Z，et al.Design and synthesis of glycosylated aromatic nitrogen Mustard derivatives［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)研究（英文版），2007，23（3）:300-302.

［13］楊華武，黎艷玲，譚新良，等.一種合成2，3，4，6-四?；拎咸烟堑姆椒?CN，200510031536.0［P］.2005-05-13.

［14］厲鳳霞，李曉麗，李斌.葡萄糖-聚乙二醇-姜黃素的合成及其對姜黃素性能的改善［J］.合成化學(xué)，2011，19（1）:15-18.

［15］William J H，Marcel S H，Wang Y F.Enzymes in carbohydrate synthesis:lipase-catalyzed selective acylation and deacylation of furanose and pyranose derivatives［J］.Journal of Organic Chemistry，1988，53（21），4939-4945.

［16］張劍波，張里艷，張博，等.一種2，3，4，6-四酰基吡喃葡萄糖的制備方法:CN，200910201011.5［P］.2009-12-11.

［17］王彥廣，蘇葉華，謝建勝，等.紫草素乙酰糖及其制備方法和用途:CN，200910152938.4［P］.2009-09-21.

［18］Daniel R，Jacques P.Stereospecific synthesis of retinoic acid glucoconjugates，as pseudo-substrates of epidermal 13-glucocerebrosidase.［J］.Tetrahedron Letters，1999（26），40:4811-4814.

［19］Lin A J，Li L Q，Andersen S L，et al.Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives.5.sugar analogues1-4［J］Journal of Medicinal Chemistry，1992，35（9）:1639-1642.

［20］張惠斌，周金培，韓瑤聃，等.甘草次酸衍生物的制備方法和作為保肝藥物的醫(yī)藥用途:CN，201210193410.3［P］.2012-06-13.

［21］Kurosawa W N，Kenzo A Y.Food intake suppressant and anti-obesity agent:WO，2012086811A1［P］.2012-06-28.

［22］Kurosawa W，Takuya T，Risa U.Glycoside compound:US，2013/0288992Al［P］.2013-10-31.

［23］Jacob H，Abraham N，Hugo E G.Methanolysis of acetylated sugars and glycosides in the presence of tin oxides and alkoxides［J］.Carbohydrate Research，1988，177:21-28.

［24］于小鳳，孫玉.2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖的合成工藝改進(jìn)［J］.化工進(jìn)展，2010，29（2）：335-337.

［25］Chester M M，George H C.β-d-glucose-2，3，4，6-tetraacetate［J］.Organic Syntheses，1945，25:53-53.

［26］Cook B N，Bhakta S，Biegel T，et al.Differential carbohydrate recognition of two GIcNAc-6-sulfotransferase with possible roles in L-selectin ligand biosynthesis［J］.Journal of the American Chemical Society，2000，122（36）:8612-8622.

［27］Thomas C B，William T A H，Howie R A，et al.Co-crystallised α- and β-Anomers of 2，3，4，6-tetra-acetyl-D-glucopyranose，in which the α- and β-anomers are randomly distributed in the hydrogen -bonded chains of molecules［J］.Journal of Chemical Crystallography，2007，37:853-858.

［28］Yoshitaka M，Michiya F，Kotohiro N.Synthesis of homopolymers and multiblock copolymers by the living ringopening metathesis polymerization of norbornenes containing acetyl -protected carbohydrates with well -defined ruthenium and molybdenum initiators［J］.Journal of Polymer Science，Part A:Polymer Chemistry，2004，42（17）:4248-4265.

［29］Wayne P，Paul V M.SnCl4- and TiCl4-catalyzed anomerization of acylated O- and S-glycosides:analysis of factors that lead to higher α:β anomer ratios and reaction rates［J］.Journal of Organic Chemistry，2010，75（20）:6747-6755.

［30］Gloria F L，Jose M P，Jany C，et al.Regio-selective deprotection of peracetylated sugars via lipase hydrolysis［J］.Tetrahedron，2003，59（30）:5705-5711.

［33］Tocanne J F，Asselineau C.Preparation of 2，3，4，6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranose and its use for the resolution of DL-α-phenylethylamine［J］.Bulletin de la Societe Chimique de France，1965，11:3348-3349.

［34］Gakhokidze，A.M.Synthesis of 3 -glucosidoglucose［J］.Zhurnal Obshchei Khimii，1946，16:1923-1932.［35］Koto S，Morishima N，Zen S.Glucosidation of tetra-O-benzyl-α-D-glucose with chlorosilane and silver sulfonate［J］.Bull.Chem.Soc.Jpn.，1979，52：784-787.

［36］Kirk O，Christensen M W，Beck F，et al.Lipase-catalyzed regioselective acylation and deacylation of glucose derivatives［J］.Biocatal and Biotraform，1995，12（2）：91-97.

修回日期：2016-01-21

Overview of Research on 2,3,4,6-Tetra-O- acetyl-D-glucopyranose

YING Li-biao1，YAN Xiao-yang2*，ZHENG Shao-cheng2
（1.Jinhua City Environmental Science Research Institute，Jinhua，Zhejiang 321017，China；2.College of Xingzhi，Zhejiang Normal University，Jinhua，Zhejiang 321004，China）

Abstract：2，3，4，6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranose is an cheap and easily obtained intermediated in drug synthesis of derivatives of saccharide.The methods of synthesis and detectioin，peculiarity of physics and chemistry and applications of 2，3，4，6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranose are introduced.The main problems of synthesis technology are pointed out.The environmental friendly characteristics of systhesis technolygy are briefly analyzed.

Keywords：2，3，4，6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranose；derivatives of saccharide；methods of sythesis；applications

文章編號：1006-4184（2016）5-0034-05

作者簡介：應(yīng)禮彪（1963-），男，浙江金華人，工程師，研究方向：環(huán)境科學(xué)、基本有機(jī)化工。E-mail:jinhuayinggong@163.com。

*通訊作者：嚴(yán)曉陽（1976-），男，浙江東陽人，高工，研究方向：精細(xì)合成。E-mail:eastmorningsun@163.com。