陜西省咸陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外科(咸陽 712000)

謝江濤　蘇永永　吳鵬昌　王世峰　姜海濤△　宋錦寧△▲

?

·臨床研究·

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者栓塞術(shù)后腦損害與鐵蛋白表達的相關(guān)性研究*

陜西省咸陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外科(咸陽 712000)

謝江濤蘇永永吳鵬昌王世峰姜海濤△宋錦寧△▲

摘要目的：探討顱內(nèi)動脈瘤患者介入栓塞術(shù)后血清鐵蛋白變化與腦損害及其預后的關(guān)系。方法：對32例動脈瘤介入栓塞治療的患者，于入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d抽血檢測血清鐵蛋白含量。入院時NIHSS評分評估患者神經(jīng)功能缺損情況，發(fā)病后60 d隨訪通過MRS評分評估患者神經(jīng)功能恢復情況。結(jié)果：輕度腦損害、中度腦損害及重度腦損害3組間血清鐵蛋白水平均上升，但輕度腦損害組入院1 d時血清鐵蛋白水平與健康人群比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余時間點差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。重度腦損害組各時間點血清鐵蛋白水平均高于中度腦損害及輕度腦損害組，中度腦損害組高于輕度腦損害組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。重度腦損害血清鐵蛋白水平在第7天達高峰水平明顯高于中度腦損害及輕度腦損害組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。預后不良組各時間點血清鐵蛋白水平均高于預后良好組，但入院1 d時差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論：顱內(nèi)動脈瘤患者栓塞術(shù)后血清鐵蛋白水平均升高，神經(jīng)功能缺損及腦損害程度越重，血清鐵蛋白表達水平越高。提示血清鐵蛋白水平可作為預測動脈瘤栓塞術(shù)后患者腦損害及預后的一種指標。

主題詞動脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血放射學，介入性 腦損傷鐵蛋白類

動脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是一種常見的腦血管病，具有高病死率、高致殘率，即使動脈瘤成功處理，仍有部分患者終身遺留神經(jīng)功能障礙。其主要原因一方面是蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起嚴重的腦組織缺血導致神經(jīng)功能缺損，另一方面是血液中炎性介質(zhì)及毒性物質(zhì)產(chǎn)生的腦損害作用。對于動脈瘤介入栓塞治療的患者更是術(shù)后患者致死、致殘的主要原因[1]。近年來已有部分學者認為蛛網(wǎng)膜下腔出血后鐵超載也可能是促發(fā)并加重腦損害的一個重要因素[2]。本文旨在探討動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清鐵蛋白變化與腦損害及其預后的相關(guān)性，為臨床中早期評估預后提供理論依據(jù)。

對象與方法

1對象選擇2012年9月至2014年9月兩院收治的32例動脈瘤介入栓塞治療的患者。除外因顱內(nèi)血腫明顯需開顱手術(shù)的及嚴重合并癥患者，入選患者均經(jīng)CT證實為蛛網(wǎng)膜下腔出血。入院后1～2 d之內(nèi)行全腦血管造影確診為顱內(nèi)動脈瘤，并于入院3 d之內(nèi)行動脈瘤介入栓塞治療。其中男18例，女14例，年齡43～65歲，平均年齡53.6±3.9歲。Hunt-Hess分級：I～Ⅱ級15例，Ⅲ級11例，Ⅳ級6例。CT-Fisher分級：1級5例，2級9例，3級15例，4級3例。

2方法①入院時通過美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS評分)評估患者神經(jīng)功能缺損及腦損害情況(0～33分)。發(fā)病后60 d隨訪通過改良Rankin評分(MRS評分)評估患者神經(jīng)功能恢復及預后情況，0～2分為預后良好組，3～6分為預后不良組。②32例動脈瘤介入栓塞治療患者分別于入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d檢測血清鐵蛋白含量。血清鐵蛋白檢查采用電化學發(fā)光法，空腹抽取2～3 ml靜脈血，離心3500 r/min，7 min。取上清液置于雅培電化學發(fā)光儀(型號：I2000)，按1∶50對樣本進行稀釋，加入雅培公司生產(chǎn)的配套鐵蛋白檢測試劑，約20 min后讀取數(shù)據(jù)，單位為ng/ml。另外抽取200例健康人群靜脈血檢測血清鐵蛋白作為參考值。

結(jié)果

1NIHSS評分及MRS評分情況輕度腦損害10例(NIHSS評分0～13分，31.25%)，中度腦損害16例(NIHSS評分14～21分，50%)，重度腦損害6例(NIHSS評分22～33分，18.75%)。并于發(fā)病后60 d通過改良Rankin評分(MRS評分)評估患者神經(jīng)功能恢復情況，預后良好組 23 例(MRS評分0～2分，71.88%)，預后不良組 9 例(MRS評分3～6分，28.12%)，其中死亡2例，其中1例為動脈瘤部位再次出血，1例為中樞性呼吸循環(huán)衰竭。

2血清鐵蛋白水平與動脈瘤栓塞術(shù)后腦損害的關(guān)系輕度腦損害、中度腦損害及重度腦損害3組患者，與入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清鐵蛋白動態(tài)變化結(jié)果見表1，并與健康人群血清鐵蛋白(109.9±23.3 ng/ml)比較。3組間入院后血清鐵蛋白水平均上升，但輕度腦損害組入院1 d時血清鐵蛋白水平(115.3±11.5 ng/ml)與健康人群比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余時間點比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。各組間重度腦損害組入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清鐵蛋白水平均高于中度腦損害及輕度腦損害組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。中度腦損害組入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清鐵蛋白水平均高于輕度腦損害組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中重度腦損害血清鐵蛋白水平在第7天達高峰水平(309.3±41.5 ng/ml)，明顯高于中度腦損害(201.1±21.1ng/ml)及輕度腦損害組(159.7±21.5 ng/ml)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1　不同程度腦損害與血清鐵蛋白的表達水平±s，ng/ml)

3血清鐵蛋白表達水平與預后的關(guān)系發(fā)病后60 d隨訪通過改良Rankin評分(MRS評分)將患者分為預后良好組及預后不良組，將兩組患者入院1d、3 d、7 d、14 d、21 d血清鐵蛋白動態(tài)變化結(jié)果見表2，并與健康人群血清鐵蛋白(109.9±23.3 ng/ml)比較。預后良好組與預后不良組入院后血清鐵蛋白水平均高于健康人群(P<0.05)，預后不良組入院1 d時差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余時間點差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。預后不良組血清鐵蛋白水平在第7天達高峰水平(311.5±31.4ng/ml)，明顯高于預后良好組(193.5±19.3 ng/ml)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。預后不良組血清鐵蛋白水平21 d時有所下降(171.5±21.7 ng/ml)，但仍高于預后良好組(137.5±23.9 ng/ml)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2　預后良好組及預后不良組的血清鐵蛋白表達水平±s，ng/ml)

討論

本研究針對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者介入栓塞術(shù)后血清鐵蛋白變化與腦損害及其預后相關(guān)性進行研究，之前已有研究者在腦出血患者中研究血清鐵蛋白與預后關(guān)系，并提出高血清鐵蛋白含量提示預后較差，血清鐵蛋白是影響患者預后的獨立危險因素[3]。血清鐵蛋白是否與動脈瘤介入栓塞術(shù)后的腦損害相關(guān)目前仍不明確。本研究選擇測定血清鐵蛋白作為指示機體鐵負荷的指標，原因是血清鐵蛋白在一段時間內(nèi)較為恒定，而其他相關(guān)指標如總鐵蛋白結(jié)合率、轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度、血清鐵濃度等，每天都會發(fā)生變化容易產(chǎn)生誤差[4]。有研究指出血清鐵蛋白與腦脊液中鐵蛋白呈正相關(guān)[5]，提示血清鐵蛋白可以近似估計顱內(nèi)鐵及鐵蛋白含量。

動脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血后血清鐵蛋白增高的機制可能為，出血后紅細胞破壞鐵離子增多，出血灶周圍聚集了大量的巨噬細胞、單核細胞，能夠吞噬鐵離子合成鐵蛋白，然后隨著細胞的破壞溢出。由于血腦屏障通透性增加，增多的鐵蛋白等大分子物質(zhì)透過血腦屏障從組織液進入血液，引起血清鐵蛋白增高[6]。而血清鐵蛋白第 3天開始快速上升，這與血紅蛋白裂解釋放出鐵離子的時間一致。蛛網(wǎng)膜下腔出血后血清鐵蛋白發(fā)生顯著變化，這說明鐵蛋白參與了一系列病理生理過程。

顱內(nèi)出血后大量紅細胞受到破壞，就會導致鐵超載，大量鐵離子超出了機體承受能力，從而打破了鐵的平衡機制。在缺血、缺氧、pH 值下降等病理條件下，鐵蛋白中三價鐵還原為二價釋放出貯存鐵，并通過 Fenton 反應產(chǎn)生毒性更強的羥自由基(OH-)，使機體內(nèi)蛋白、脂質(zhì)和 DNA 結(jié)構(gòu)受到損傷，細胞膜通透性增強，同時再灌注不足可引起自由基鏈式反應，從而改變了血腦屏障的通透性，細胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，最終導致細胞壞死、凋亡[7-8]。血清鐵蛋白造成神經(jīng)損傷的機制尚需進一步探討，但血清鐵蛋白的增高的確會神經(jīng)損傷加重，血清鐵蛋白含量越高，說明紅細胞破壞釋放的鐵離子越多，其產(chǎn)生的神經(jīng)功能缺損也就越嚴重[9]。血清鐵蛋白能夠反應神經(jīng)功能缺損的程度，可以作為一個參考指標評估預后。

本研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤患者栓塞術(shù)后血清鐵蛋白水平均升高，神經(jīng)功能缺損及腦損害程度越重，血清鐵蛋白表達水平越高。預后不同的兩組患者間，血清鐵蛋白水平越高者預后越差。鐵蛋白與動脈瘤介入栓塞術(shù)后腦損害具有密切相關(guān)性，預后不良組的神經(jīng)損傷更加嚴重，提示血清鐵蛋白水平可作為預測患者腦損害及預后的一種指標。因此蛛網(wǎng)膜下腔出血后鐵超載的神經(jīng)損傷作用是明確的，血清鐵蛋白含量的變化能較為敏感的反應鐵的變化，從而提示鐵的超載，鐵蛋白含量越高，提示蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預后越差。

有研究發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑能夠減輕腦卒中后神經(jīng)功能損傷，這為以后的治療提供了線索。鐵螯合劑能快速的通過血腦屏障，聚集在腦組織中[10]。鐵螯合劑能選擇性結(jié)合多余的鐵并促進鐵的排泄，降低鐵負荷。去鐵敏鰲合鐵離子形成穩(wěn)定的復合物，防止游離鐵離子引起的化學反應。它不但可從鐵蛋白和含鐵血黃素中鰲合鐵離子，還能從轉(zhuǎn)鐵蛋白中鰲合鐵離子[11]。目前已有研究者對鐵螯合劑(去鐵胺)在腦出血患者治療中的作用進行相關(guān)的研究[12]，并認為去鐵胺能快速的通過血腦屏障，聚集在腦組織中，減少腦出血后導致的腦水腫，神經(jīng)元死亡，腦萎縮和神經(jīng)缺陷。但鐵螯合劑在蛛網(wǎng)膜下腔出血方面的應用目前未見報道，這也有可能為蛛網(wǎng)膜下腔出血提供一個新的研究方向及治療新靶點。

參考文獻

[1]呂惠生，李青燕，翟海燕，等.血管介入治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血36例[J].陜西醫(yī)學雜志，2014，43(6):669-670.

[2]田衛(wèi)東，王業(yè)忠.蛛網(wǎng)膜下腔出血后鐵代謝機制的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(4):749-751.

[3]Natalia P， Toma S，Yolanda S，etal. Iron-Related Brain Damage in Patients With Intracerebral Hemorrhage[J]. Stroke， 2010，41(2): 810-813.

[4]Lee J，Keep R，Hua Y，etal.Deferoxamine reduces early brain injury following subarachnoid hemorrhage[J]. Acta Neurochir Suppl， 2011，11(2):101-106.

[5]Chen Z，Gao C，Hua Y，etal.Role of iron in brain injury after intraventricular hemorrhage[J].Stroke，2011，42(2):465- 470.

[6]Zhao X，Song S，Sun G，etal. Neuroprotective role of haptoglobin after intracerebral hemorrhage[J]. Neurosci，2009， 29(50):15819-15827.

[7]Zhi L，Jing C，Raymond F.Increasing expression of H or L ferritin protects cortical astrocytes from hemin toxicity[J]. Free Radic Res， 2009， 43(6):613-621.

[8]朱詠新，劉曉紅，閏夏，等.鐵超載與腦出血后腦損傷的相關(guān)性[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2014，14(3):255-258.

[9]Chepelev N，Willmore W. Regulation of iron pathways in response to hypoxia[J].Free Radical Biol Med，2011，50(6): 645-666.

[10]Lai M，Grady R，Vacquer S，etal.Increased survival and reversion of iron-induced cardiac disease in patients with thalassemia major receiving intensive combined chelation therapy as compared to desferoxamine alone[J]. Blood Cells Mol Dis，2010，45(2):136-139.

[11]Ricchi P，Ammirabile M，Spasiano A，etal.Combinedchelation therapy in thalassemia major with deferiprone and desferrioxamine:a retrospective study[J].Haematol，2010，85(1):36-42.

[12]于垚，高旭光.去鐵胺治療腦出血的研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2014，8(9):1722-1725.

(收稿：2015-06-18)

【中圖分類號】R651.19

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.02.014

*陜西省衛(wèi)計委青年科研基金資助項目(2014E16)

△西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科

▲通訊作者