王素艷，李艷琴，李　偉，李玉柱

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063000)

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腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)大面積腦梗死老年患者血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平的影響

王素艷，李艷琴，李偉，李玉柱

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063000)

[摘要]目的觀察腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)大面積腦梗死老年患者血清白細(xì)胞介素-17(IL-17)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平的影響。方法將110例老年腦梗死患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組單用依達(dá)拉奉治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊治療，2組均以7 d為1個(gè)療程，2組均治療2個(gè)療程。比較2組治療前及治療后7 d、14 d的血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平，并記錄2組治療前后MESS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分。結(jié)果2組治療后7 d、14 d血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平均低于治療前(P均<0.05),且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組(P均<0.05)；2組治療后7 d、14 d MESS評(píng)分、Barthel指數(shù)均較治療前有所改善(P均<0.05)，且觀察組上述評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；治療后14 d觀察組治療總有效率亦顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，2組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療能夠顯著降低大面積腦梗死老年患者的血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，提高患者的日常生活活動(dòng)能力。

[關(guān)鍵詞]腦心通膠囊；依達(dá)拉奉；腦梗死；超敏C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素-17；基質(zhì)金屬蛋白酶-3

隨著社會(huì)生活水平的提高及飲食習(xí)慣的改變，腦梗死發(fā)病率在老年人群中呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)。該病在急性發(fā)病期內(nèi)由于腦血管阻塞導(dǎo)致腦循環(huán)供血障礙，引起腦神經(jīng)細(xì)胞缺氧缺血、凋亡或壞死，最終引起不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀，尤其是大面積腦梗死常有較高的致殘率及致死率，已經(jīng)成為危害老年人群身體健康的主要疾病之一[1]。目前關(guān)于腦梗死的發(fā)病機(jī)制尚無法完全明確，相關(guān)研究顯示，炎性反應(yīng)參與了腦梗死發(fā)生發(fā)展的整個(gè)病理生理過程，諸如炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)以及基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)等在腦梗死患者發(fā)病及預(yù)后當(dāng)中具有重要意義[2-3]。臨床中如何降低以及抑制此類炎性因子水平，阻斷其生成的環(huán)節(jié)，進(jìn)而改善患者預(yù)后，促進(jìn)患者康復(fù)，是治療腦梗死的一個(gè)難點(diǎn)。本研究觀察了腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療大面積腦梗死患者的療效及對(duì)血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2014年7月—2015年7月我院收治的大面積急性腦梗死老年患者110例，均為首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間<24 h內(nèi)；診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，并經(jīng)腦MRI或CT證實(shí)，且符合大面積腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)(腦梗死面積≥20 cm2)[5]。排除惡性腫瘤、嚴(yán)重的心肝腎功能障礙、出血性腦梗死、合并感染、血液病、免疫系統(tǒng)疾病、對(duì)本治療藥物過敏者；所有納入患者均簽署知情同意書并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將此110例患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為觀察組55例和對(duì)照組55例，2組年齡、性別構(gòu)成比、梗死面積、入院后血壓水平、合并危險(xiǎn)因素比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法2組均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，對(duì)照組接受依達(dá)拉奉注射液治療(國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字h10080056，規(guī)格30 mg/5 mL)30 mg+生理鹽水100 mL靜脈滴注；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊治療(陜西步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20025001，規(guī)格0.4 g/粒)3粒/次，3次/d，2組均以7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

表1　2組一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.3觀察指標(biāo)①2組患者于治療前及治療后7 d、14 d的清晨抽取空腹靜脈血5 mL，將血標(biāo)本放置于EDTA抗凝試管之中，經(jīng)過離心15～20 min(3 000 r/min，離心半徑6 cm)取上清后即刻存儲(chǔ)于-70 ℃冰箱中待測(cè)；血清IL-17和MMP-3采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定(IL-17和MMP-3試劑盒均由武漢博士德生物試劑有限公司生產(chǎn))，血清hs-CRP測(cè)定采用免疫透射比濁法。②記錄2組治療前及治療后7 d、14 d的改良愛丁堡-斯堪的那維亞神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表評(píng)分(MESS)及Barthel指數(shù)評(píng)分的變化情況。③記錄治療期間的藥物不良反應(yīng)。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)患者經(jīng)治療后1周、2周，依據(jù)《卒中患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[6]及文獻(xiàn)[7]對(duì)治療的臨床療效進(jìn)行評(píng)定，基本治愈：MESS評(píng)分減少>90%，Barthel指數(shù)評(píng)分為良，且>80分，顯效：MESS評(píng)分減少60%～90%，Barthel指數(shù)評(píng)分為良，且60～80分；有效：MESS評(píng)分減少30%～59%，Barthel指數(shù)評(píng)分為中等，且41～60分；無效或惡化：MESS評(píng)分減少<30%，Barthel指數(shù)評(píng)分為差，且≤40分；總有效率= (基本治愈+顯效+有效患者例數(shù)) /總治療例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.12組治療前后血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平比較2組治療后7 d、14 d血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平均低于治療前(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血清hs-CRP、IL-17、MMP-3比較

注：①與治療前比較,P<0. 05。

2.22組治療前后MESS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較2組治療后7 d、14 d的MESS評(píng)分、Barthel指數(shù)均較治療前有所改善(P均<0.05)，且觀察組上述評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

2.3臨床療效治療后14 d觀察組治療總有效率亦顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.4不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)2組治療期間均未出現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)現(xiàn)象。

表3　2組治療前后MESS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與照組比較，2=4.193，P=0.041。

3討論

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見病及多發(fā)病，該病發(fā)病急，病情變化快，致殘及致死率較高，患者常遺留出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀(如偏癱失語、認(rèn)知障礙等)，尤其對(duì)于大面積腦梗死來說，由于該類型腦組織梗死面積大，神經(jīng)功能缺損較重，如不采取合理的臨床干預(yù)，則嚴(yán)重影響患者的日常生活活動(dòng)能力，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，關(guān)于腦梗死的發(fā)病機(jī)制臨床中有諸多研究，較為認(rèn)可的是動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，而炎性反應(yīng)又在腦梗死患者的動(dòng)脈粥樣硬化及腦組織的缺血再灌注損傷中具有關(guān)鍵作用[8]。諸多研究結(jié)果顯示，血清IL-17、hs-CRP及MMP-3等參與了腦梗死炎性損傷的整個(gè)病理生理過程[2-3]。IL-17是新近發(fā)現(xiàn)的一種白細(xì)胞介素家族成員，主要表由CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)，目前被認(rèn)為是一種前炎性因子及炎性反應(yīng)調(diào)控因子，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等，促使炎性反應(yīng)效應(yīng)放大，進(jìn)而加重腦神經(jīng)細(xì)胞的炎性損傷。Wang等[9]報(bào)道了大腦皮質(zhì)中IL-17受體表達(dá)增加以及循環(huán)中IL-17含量增大后，可顯著加重腦神經(jīng)元的缺血損傷程度。hs-CRP則是臨床中最常見的炎性標(biāo)志物，已經(jīng)被公認(rèn)為心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展、患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，hs-CRP亦能夠通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)及單核細(xì)胞，引起血小板黏附積聚，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。還能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌相關(guān)炎性介質(zhì)，增強(qiáng)其促炎性反應(yīng)效應(yīng)，促進(jìn)腦梗死患者腦缺血及水腫的發(fā)生[10]。MMP-3則是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)成員之一，該因子由活化的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，其在激活后可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，導(dǎo)致腦梗死患者粥樣硬化斑塊纖維帽變薄，引起易損斑塊破裂，誘發(fā)多種腦血管不良事件的發(fā)生。吳健等[11]亦報(bào)道了MMP-3能夠反映粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，其水平越高，則穩(wěn)定性越差，且與不同亞型腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后密切相關(guān)。

依達(dá)拉奉是臨床常用的自由基清除劑，該藥具有較高的血腦屏障通透率，可有效清除腦組織內(nèi)過多的自由基，阻斷氧自由基對(duì)腦神經(jīng)元的脂質(zhì)過氧化損害。此外，依達(dá)拉奉亦可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕腦水腫；抗腦細(xì)胞的凋亡，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化損傷，進(jìn)而血管痙攣，增加腦組織血供[12]。相關(guān)研究顯示依達(dá)拉奉亦具有一定的抗炎效應(yīng)，喬振奎等[13]在依達(dá)拉奉對(duì)犬自體腎移植外周血中炎性因子影響的研究中發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉能夠顯著降低犬外周血TNF-α、IL-6、IL-8的濃度，進(jìn)而發(fā)揮腎保護(hù)作用。

中醫(yī)學(xué)將腦梗死歸屬于“中風(fēng)病”范疇。中醫(yī)學(xué)中指出“氣血逆亂、瘀血阻滯”為該病的主要病理環(huán)節(jié)。在治療方面，以“益氣、活血化瘀”治療思想為主[14]。腦心通膠囊的主要成分包括丹參、黃芪、紅花、川芎、水蛭、全蝎及地龍等中藥，其中黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力，利水消腫及補(bǔ)氣升陽等功效；川芎、丹參及紅花則具有良好的抗炎抗氧化、活血化瘀作用；水蛭中的水蛭素亦能抑制凝血酶，對(duì)抑制血栓形成起到較好功效。地龍亦能夠降低纖維蛋白原含量，阻斷纖維蛋白的生成，進(jìn)而抑制血栓形成。該藥各個(gè)成分協(xié)同作用，可明顯降低患者高凝狀態(tài)，改善腦組織微循環(huán)，增加腦循環(huán)血流，改善腦神經(jīng)元血供，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)腦心通膠囊成分中的丹參、紅花等亦具有良好抗炎性反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能。陳向華等[15]在兔的脊髓缺血再灌注損傷模型中應(yīng)用丹參酮后顯示，模型循環(huán)中細(xì)胞因子IL-1β、IL-8顯著降低，從而對(duì)缺血再灌注損傷的脊髓起保護(hù)效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后7 d、14 d的血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平均低于治療前，提示單用依達(dá)拉奉及其與腦心通膠囊聯(lián)用均能顯著降低機(jī)體炎性反應(yīng)，同時(shí)阻斷MMP-3激活的炎性環(huán)境，降低MMP-3水平。觀察組上述指標(biāo)在治療后7 d、14 d均低于對(duì)照組，則提示了依達(dá)拉奉與腦心通膠囊聯(lián)用的抗炎效果優(yōu)于單用依達(dá)拉奉。本研究治療療效顯示，觀察組治療后7 d、14 d的MESS評(píng)分、Barthel指數(shù)改善優(yōu)于對(duì)照組，治療后14 d觀察組治療總有效率亦顯著高于對(duì)照組，且2組治療期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則提示了兩者聯(lián)用的臨床治療效果安全，值得臨床肯定，而這種臨床療效的取得可能與兩者聯(lián)用降低了患者血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平有關(guān)。

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Effect of Naoxintong capsule combined with Edaravone on the serum levels of IL-17, hs-CRP and MMP-3 in elderly patients with massive brain infarction

WANG Suyan, LI Yanqin, LI Wei, LI Yuzhu

(The People’s Hospital of Tangshan, Tangshan 063000, Hebei, China)

Abstract:Objective It is to observe the effect of Naoxintong capsule combined with Edaravone on the serum levels of IL-17, hs-CRP and MMP-3 in elderly patients with massive brain infarction (MBI). Methods 110 cases of elderly patients with MBI were randomly divided into 2 groups, the control group was treated with Edaravone, the observation group was added with Naoxintong capsule on the basis of treatment in control group. 7 days was one treatment course and both groups were treated for 2 courses. The changes of the levels of serum IL-17, hs-CRP and MMP-3, the scores of MESS and Barthel index before treatment and at 7, 14 days after treatment were observed and compared in both groups.Results The levels of IL-17, hs-CRP and MMP-9 at 7, 17 days after treatment were all lower than those before treatment in both groups (P<0.05), and the decreases were more significant in observation group compared with those in control group (P<0.05). The scores of MESS and Barthel index at 7, 17 days after treatment were all improved than those before treatment in both groups (P<0.05), and the improvements were more significant in observation group compared with those in control group (P<0.05). The total effective rate in observation group was higher than that in control group (P<0.05), no severe side effect was found during treatment.Conclusion Naoxintong capsule combined with Edaravone can significantly decrease the serum levels of IL-17, hs-CRP and MMP-3 in elderly patients with massive brain infarction, thus to improve improve the symptoms of neurological impairment and the activities of daily living.

Key words:Naoxintong capsule; Edaravone; massive brain infarction; hs-CRP; IL-17; MMP-3

[收稿日期]2015-12-30

[中圖分類號(hào)]R743.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)14-1499-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.006

[作者簡(jiǎn)介]王素艷，女，主治醫(yī)師，從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作。