楊志欣， 李　霞， 單柏松， 王祺茹， 王海威， 劉佳佳， 鄧偉哲

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040；2.中國人民解放軍第211醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150080）

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苦參總黃酮的研究進展

楊志欣1， 李霞1， 單柏松1， 王祺茹1， 王海威1， 劉佳佳1， 鄧偉哲2*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040；2.中國人民解放軍第211醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150080）

摘要：苦參為歷代本草收載的傳統(tǒng)常用中藥，所含的黃酮類化合物近年來被不斷關(guān)注，在化學(xué)成分、提取、質(zhì)量控制、藥理活性等方面已積累了大量成果，尤其是構(gòu)效關(guān)系的研究對設(shè)計新的活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)有重要意義。本文以“So-Phora flavescens”“l(fā)avandulyl flavanone”“Sophoraflavanone G”“Kuarinone”“HPLC”等中、英文詞匯為主題詞進行擴展檢索，查詢Elsevier數(shù)據(jù)庫中歷年相關(guān)文獻，同時結(jié)合其他資料，重點從苦參總黃酮的提取純化、質(zhì)量控制及構(gòu)效關(guān)系等方面來梳理、歸納，以期為其深入開發(fā)與應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：苦參；苦參總黃酮；提取純化；質(zhì)量控制；構(gòu)效關(guān)系

豆科槐屬植物苦參SoPhora flavescens Ait.是傳統(tǒng)常用中藥，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，而苦參總黃酮是其中一類重要成分。上世紀70年代發(fā)現(xiàn)，異戊烯黃酮具有多種明顯的藥理活性及應(yīng)用價值［1-4］，吸引了大量研究人員對苦參總黃酮的深度關(guān)注，目前在化學(xué)成分、提取工藝、質(zhì)量控制、藥理活性等方面已有大量成果。雖然苦參總黃酮的化學(xué)成分［5］、藥理活性［6-7］等已有報道，但提取、質(zhì)量控制等對其深入開發(fā)與應(yīng)用有重要意義的內(nèi)容尚未見闡述，尤其是構(gòu)效關(guān)系的研究對設(shè)計新的活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)有重要意義?；诖耍疚膶ι鲜鰞?nèi)容進行歸納分析，以期推動苦參總黃酮的臨床應(yīng)用進程。

1 苦參總黃酮的提取純化工藝

苦參總黃酮早期的提取純化工藝主要以苦參總黃酮的含有量為指標，考察了大孔吸附樹脂［8-9］、醇沉［10］、微濾-大孔樹脂［10］、陶瓷膜微濾［11］、高速離心［11］以及超臨界CO2萃取［12］等方法，而且均選擇蘆丁作為對照品。但隨著該類化學(xué)成分的研究不斷積累［5］，發(fā)現(xiàn)蘆丁結(jié)構(gòu)與苦參黃酮類化合物的差異較大，苦參黃酮類化合物以二氫黃酮和二氫黃酮醇為主，結(jié)構(gòu)中大多存在異戊烯基側(cè)鏈，而蘆丁不具備此特點，故與各種顯色劑反應(yīng)時，均未獲得與苦參提取物相似的紫外-可見全波長掃描光譜，顯然在一定程度上影響結(jié)果?；睂俣潼S酮G（SFG）為苦參中具有異戊烯基側(cè)鏈的二氫黃酮類代表成分之一，顯色后可獲得與樣品溶液一致的全波長掃描光譜圖［12］，故近年來多以其為對照品測定苦參總黃酮的含有量。

1.1 提取工藝 傳統(tǒng)提取方法為水煎，但成分研究提示苦參總黃酮的水溶性較差，故宜選用有機溶劑提取法，如乙醇回流等?；亓魈崛〉淖罴压に嚄l件為水浴80℃、20倍80％乙醇回流提取1次，提取60 min［13］。而且，以槐屬二氫黃酮G為對照品，建立了鹽酸-鎂粉顯色法測定總黃酮的含有量。

1.2 純化工藝 根據(jù)苦參中生物堿、黃酮溶解性等理化性質(zhì)的差異，在L9（34）正交試驗優(yōu)選回流法最佳工藝條件的基礎(chǔ)上，確定純化工藝為醇提物加水分散，去除水溶性的非黃酮類成分，鹽酸超聲溶解以去除殘留的生物堿。該步驟雖較復(fù)雜，但可大大提高所富集苦參總黃酮的純度，其含有量可達58％～61％，而且轉(zhuǎn)移率大于68％（68％～72％）。此外，降苦參酮含有量為4.0％～4.5％，轉(zhuǎn)移率大于46％（46％～51％）；黃腐醇含有量為0.21％～0.26％，轉(zhuǎn)移率大于225％（225％～280％）；苦參啶含有量為15％～16％，轉(zhuǎn)移率大于526％（526％～621％）；三葉豆紫檀苷的含有量為1.7％～2.0％，轉(zhuǎn)移率大于34％ （34％～36％）。對轉(zhuǎn)移率大于100％者進行了分析，認為苦參中二氫黃酮類化合物數(shù)量豐富（如降苦參酮），而黃腐醇和苦參啶為查爾酮，推測二氫黃酮在加熱提取及溶劑處理過程中部分轉(zhuǎn)變成查爾酮［14］。

大孔吸附樹脂法是被許多研究者關(guān)注的純化方法，然而有人提出［15］，對于難溶性成分，單純采用大孔吸附樹脂很難實現(xiàn)富集、純化的目的，而苦參總黃酮中有相當部分的黃酮類成分難溶于水。因此，聯(lián)用聚酰胺-大孔樹脂富集純化該成分具有一定可行性，具體方法為以80％乙醇提取苦參，得到浸膏，將浸膏與聚酰胺以1∶1比例拌樣，與樹脂比為1∶3，80％乙醇洗脫，收集3倍量洗脫液，富集的總黃酮質(zhì)量分數(shù)為（53.6±2.2）％，收率為（72.1± 3.7）％［16］。

綜上所述，隨著研究者的不斷嘗試和探討，苦參總黃酮的提取純化工藝無論是從考察指標，亦或是提取率、純度等方面都有了大幅度改善和提高。然而，目前相關(guān)提純工藝步驟仍顯繁瑣，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，故簡單易行的提純方法尚待進一步研究。

2 苦參總黃酮的質(zhì)量控制研究

2015年版《中國藥典》中苦參藥材的質(zhì)量控制仍針對生物堿類，即TLC法對苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿定性鑒別，而HPLC法對苦參堿、氧化苦參堿定量分析［17］，文獻［18-20］對該類成分分析亦有較多報道。目前，苦參總黃酮成分的研究已較深入，定性方法有HPLC指紋圖譜、LC-MS及TLC，而定量方法有HPLC、紫外-可見分光光度法等。顯然，針對苦參中黃酮成分的質(zhì)量控制在今后不僅是重要的，而且更是必要的。

2.1 定性方法

2.1.1 TLC法 目前相關(guān)報道較少?？鄥⑼⒖鄥⒋饥?、三葉豆紫檀苷、高麗槐素和槐屬二氫黃酮G這5種苦參黃酮成分的TLC方法及條件被首先報道。供試品采用乙酸乙酯超聲提取，展開系統(tǒng)為石油醚（60～90℃）-乙酸乙酯-甲醇（5∶5∶1），顯色劑為1％三氯化鋁乙醇溶液（或10％硫酸乙醇溶液），365 nm紫外光下檢視［21］，該方法同時還可用于鑒別苦參和其近緣種山豆根。

此外，針對苦參黃酮中槐屬二氫黃酮G和三葉豆紫檀苷這2種成分的TLC展開系統(tǒng)為三氯甲烷-甲醇-水（20∶9∶5）的下層溶液，再滴加3滴甲酸，碘蒸氣中熏至斑點顯色清晰［22］。由于供試品采用了《中國藥典》2015年版苦參生物堿含有量測定的處理方法，故推測對苦參總黃酮類成分定性鑒別的可行性不如前者。

2.1.2 HPLC指紋圖譜 作為可量化的鑒定手段，HPLC指紋圖譜可實現(xiàn)多種成分同時檢測，一定程度上給出各成分含有量的相對值，廣泛用于控制中藥材及中藥制劑半成品的質(zhì)量。色譜柱、流動相、檢測波長及色譜峰見表1。

表1　苦參總黃酮的HPLC指紋圖譜條件

綜上所述，對苦參總黃酮HPLC指紋圖譜的研究較為深入，但色譜峰及指紋圖譜峰形的差異較大，可能與供試品處理方法有關(guān)。文獻［14］采用乙醇提取，提取物酸水溶解以去除生物堿，文獻［23］采用95％乙醇回流，文獻［24］采用甲醇超聲提取，故后兩者峰形的近似可比性更強。然而，苦參酮毗鄰的較高色譜峰卻被指認為不同成分，文獻［23］認為是降苦參酮，而文獻［24］則指出是槐屬二氫黃酮G，由于兩者為同分異構(gòu)體，故測定旋光性可加以區(qū)別。

2.1.3 液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS）指紋圖譜 由于HPLC-MS分離能力強，具有更高靈敏度，并可給出每一個組分豐富的結(jié)構(gòu)信息和分子量，故是未來中藥材及其制劑質(zhì)量控制的大趨勢?？鄥⒖傸S酮的HPLC-MS指紋圖譜條件見表2。

表2　苦參總黃酮的HPLC-MS指紋圖譜條件

文獻［25］對苦參甲醇提取物中24個黃酮類化合物進行了鑒定，其中14個采用對照品定性鑒別；文獻［26］通過與文獻數(shù)據(jù)或部分對照品對照，同時鑒定了42個化合物，其中有26個為黃酮，但未采用對照品來指認色譜峰。上述液質(zhì)數(shù)據(jù)對苦參總黃酮的定性鑒別有重要意義，但尚需進一步規(guī)范。

2.2 定量方法

2.2.1 苦參總黃酮 該類成分主要為二氫黃酮及二氫黃酮醇，其中苦參酮含有量最高，槐屬二氫黃酮G其次。兩者結(jié)構(gòu)上僅在A環(huán)C-5位有差異，前者C-5位羥基甲基化，而后者未甲基化。目前，苦參總黃酮的定量方法主要以槐屬二氫黃酮G為對照品，進行鹽酸-鎂粉顯色，然后采用紫外-可見分光光度法測定其含有量，檢測波長478 nm，該方法快速、簡便、經(jīng)濟［13，22］。然而，以苦參酮為對照品，進行含有量測定的方法尚未見報道。

2.2.2 苦參各黃酮 隨著相關(guān)研究的不斷深入，越來越多的化學(xué)成分被分離鑒定，可為苦參黃酮中各單體含有量的測定提供依據(jù)和條件。目前，已建立了降苦參酮、黃腐醇、苦參啶［27］以及苦參酮、槐屬二氫黃酮G、苦參醇Ⅰ、高麗槐素、三葉豆紫檀苷的HPLC檢測方法［24］。

3 苦參總黃酮的結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系研究

3.1 結(jié)構(gòu)特征 苦參總黃酮的結(jié)構(gòu)骨架類型［5］主要有二氫黃酮、二氫黃酮醇、異黃酮、黃酮醇、紫檀素、查耳酮、二氫異黃酮、高異黃酮、二聚黃酮等，其中含有量較高的苦參酮及槐屬二氫黃酮G屬二氫黃酮類，結(jié)構(gòu)見圖1。絕大多數(shù)黃酮骨架上都連有異戊烯基側(cè)鏈，有5種存在形式［5，28］（A～E），結(jié)構(gòu)見圖2。

圖1　苦參二氫黃酮的結(jié)構(gòu)（A為槐屬二氫黃酮G，B為苦參酮）

A.異戊烯基 B.異戊烯基羥基化 C.薰衣草烷基D.薰衣草烷基羥基化 E.薰衣草烷基羥基化圖2　苦參總黃酮結(jié)構(gòu)中的異戊烯基側(cè)鏈

苦參黃酮有別于同屬其他植物的主要結(jié)構(gòu)特征在于異戊烯基側(cè)鏈以lavandulyl側(cè)鏈以及其羥基化形式（圖2C、2D）連接于A環(huán)C-8位置上，而且?guī)缀跛泻搨?cè)鏈的化合物均有5，7-和2'，4'含氧取代。此外，僅kushenol B、kushenol E、kushenol L、kushenol M、kushenol X和kosamol A少數(shù)化合物在A環(huán)C-8和C-6位上同時連有異戊烯基側(cè)鏈；kushenol F、kushenol V、kuraridinol、xanthohumol、sophoraflavanone B則僅在A環(huán)C-6位上連有異戊烯基側(cè)鏈?？傊?，異戊烯基側(cè)鏈僅存在于A環(huán)C-8和/或C-6位置上。

3.2 構(gòu)效關(guān)系 研究表明，苦參總黃酮有抗菌、抗炎、抗腫瘤、神經(jīng)保護、殺蟲、抗瘧等多種藥理活性。對比不同結(jié)構(gòu)黃酮化合物的藥理活性發(fā)現(xiàn)，A環(huán)C-8位置上的lavandulyl側(cè)鏈、A環(huán)C-5、7和B環(huán)C-2'、4'羥基的含氧取代與其密切相關(guān)。

3.2.1 抗菌活性 苦參分離出的23個化合物中，8個異戊烯黃烷酮類化合物對金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌等革蘭陽性菌有顯著的抗菌作用［29］。

抗菌活性與苦參黃酮分子結(jié)構(gòu)中l(wèi)avandulyl側(cè)鏈及羥基是否甲基化密切相關(guān)。18種異戊烯黃酮的抗菌活性實驗表明，A環(huán)C-6位連有l(wèi)avandulyl側(cè)鏈的苦參啶，A環(huán)C-8位連有l(wèi)avandulyl側(cè)鏈且C-5、7、2'、4'-連有4個羥基的槐屬二氫黃酮G均有強抗菌活性，kuraridin尚有強的抗真菌活性，苦參酮僅對革蘭陽性菌有活性［30］。對比槐屬二氫黃酮G與苦參酮的抑菌活性發(fā)現(xiàn)，前者對10種供試菌表現(xiàn)出抑制作用的達9種，而后者為8種。槐屬二氫黃酮G與kurarinone結(jié)構(gòu)上的差別提示，其抑菌作用的構(gòu)效關(guān)系可能與A 環(huán)C-5位羥基是否甲基化有關(guān)，其甲基化可能導(dǎo)致該類成分生物活性降低［31］。

3.2.2 抗炎活性 炎癥反應(yīng)與多種疾病的發(fā)病機制有關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、癌癥等?？鄥ⅫS酮類成分抗炎作用較明顯，而且A環(huán)C-8位是否連有l(wèi)avandulyl、A環(huán)C-5位羥基是否甲基化與抗炎密切相關(guān)。19種天然異戊烯基黃酮類化合物對花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧化酶（COX-1、COX-2）、5-脂氧合酶（LOX）、12-LOX的抑制活性表明，凡A環(huán)C-8位連有l(wèi)avandulyl異戊烯基者對COX-1均顯示出有效的抑制作用，IC50值在0.1～1 μmol/L之間，而參考物質(zhì)吲哚美辛的IC50則為0.7 μmol/L。其中，槐屬二氫黃酮G抑制活性最顯著，COX-1、5-LOX、12-LOX的IC50值分別為0.1～0.6、0.09～0.25、20 μmol/L，對COX-1、5-LOX的抑制相當，甚至高于參考化合物吲哚美辛和二氫愈創(chuàng)酸（NDGA），但對COX-2無抑制作用［32］。

有學(xué)者研究認為［33］，脂溶性強的成分很可能易于穿透細胞膜，適合局部皮膚用藥?？鄥⒖傸S酮中大都含有薰衣草烷基這一疏水基團，表現(xiàn)出較強的脂溶性，提示其在局部外用消炎方面有著可觀的應(yīng)用前景。

3.2.3 抗腫瘤活性 苦參黃酮類成分對多種腫瘤細胞均表現(xiàn)出顯著的抑制作用，如人骨髓白血病HL-60細胞（IC50為12.5 μmol/L）、人肝癌HepG2細胞（IC50為13.3 μmol/L）［34 -35］等。

抗腫瘤活性與苦參黃酮結(jié)構(gòu)中熏衣草烷基的C4″C5″雙鍵和C-5位羥基關(guān)系密切。A環(huán)C-8位上lavandulyl側(cè)鏈C4″C5″雙鍵水化后，可能完全喪失細胞毒作用，如kurarinol、kushenol H以及kushenol K；C-5位羥基未甲基化的槐屬二氫黃酮G（IC50分別為12.5、13.3 μmol/L）和leachianone A（IC50分別為11.3、13.3 μmol/L）的細胞毒作用優(yōu)于5位羥基甲基化的kurarinone（IC50分別為18.5、36.2 μmol/L）和2'-methoxykurarinone（IC50分別為13.7、21.1 μmol/L）。顯然，作用最強的是A環(huán)C-8位lavandulyl側(cè)鏈上C4″C5″雙鍵未羥基化以及A環(huán)C-5位羥基未甲基化的槐屬二氫黃酮G和leachianone A［35］。

亦有研究者提出［36］，熏衣草烷基與C-5位羥基的結(jié)構(gòu)通過影響辛醇-水分配系數(shù)（PC）和解離常數(shù)（p Ka）來影響其抗腫瘤的藥理作用。熏衣草烷基可看作槐屬二氫黃酮G的疏水基，而羥基可看作是親水部分并能解離，該結(jié)構(gòu)可對辛醇-水分配系數(shù)和p Ka值產(chǎn)生影響。

3.2.4 抗瘧活性 苦參總黃酮中的leachianone A及（-）-kurarinone等均有一定的抗瘧活性?；睂俣潼S酮G體外對惡性瘧原蟲呈中等強度的抑制活性，EC50為2.6× 10-3μmol/L。通過對比苦參中4個薰衣草烷基黃酮（2S）-2'-methoxykurarinone、sophoraflavanone G、leachianone A、（-）-kurarinone的抗瘧活性發(fā)現(xiàn)，leachianone A的B環(huán)C-2'位羥基甲基化可使抗瘧活性略有增加，而（-）-kurarinone的C-5位羥基甲基化則顯著降低抗瘧活性［37］。上述結(jié)果提示，對抗瘧活性起重要作用的并非是熏衣草烷基，而是黃酮骨架中甲氧基的位置，這與熏衣草烷基及C-5位羥基的結(jié)構(gòu)對抗菌、抗腫瘤、抗炎作用的貢獻正好相反。

3.2.5 其他 通過對比苦參親脂性烷基化黃酮類成分對β-分泌酶（BACE-1）的抑制活性來探討構(gòu)效關(guān)系。lavandulyl側(cè)鏈的槐屬二氫黃酮G顯示出較強的抑制β-分泌酶活性的作用，而羥基化的lavandulyl黃酮、異戊烯基黃酮則無顯著活性［38］?？鄥ⅫS酮對低密度脂蛋白（LDL）氧化有抑制作用，B環(huán)上間苯二酚基是低密度脂蛋白抗氧化活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，對防治動脈粥樣硬化有重要影響［39］?？鄥⒓状继崛∥镏蟹蛛x出的9種化合物kushenol、（-）-kurarinone、2' -methoxykurarinone、kurarinol、8-prenylkaempferol、isoxanthohumol、kuraridin和maackian對α-糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-淀粉酶、β-淀粉酶及蔗糖酶的抑制活性研究表明［40］，凡A環(huán)C-8位有l(wèi)avandulyl側(cè)鏈者均表現(xiàn)出抑制α-糖苷酶及β-淀粉酶的作用。

4 展望

苦參總黃酮藥理活性的研究結(jié)果令人振奮，這與lavandulyl及-OH結(jié)構(gòu)密不可分，這種結(jié)構(gòu)的異戊烯黃酮在植物中較罕見。然而，目前很多相關(guān)研究領(lǐng)域的深度還不夠，如尚需尋找更簡單、可行性更強的提取純化方法以及規(guī)范化的質(zhì)量控制等。同時，還應(yīng)更多地開展苦參總黃酮的基礎(chǔ)研究，以便于全方位評價其成藥性，如開展體內(nèi)藥效及安全性、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、藥代動力學(xué)評價等，以期推動其更深入、廣泛的臨床應(yīng)用。

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*通信作者：鄧偉哲（1972—），男，博士，碩士生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合防治胃腸道疾病。Tel：（0451）57752415，E-mail：deng-wz@163.com

作者簡介：楊志欣（1974—），女，博士，研究方向為新劑型與新藥開發(fā)。Tel：13384662573，E-mail：zhixin.y@163.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（81274091）；國家教育部春暉計劃（Z2008-1-15016）；黑龍江省自然科學(xué)基金（D200744）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)“優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計劃”項目（2012）

收稿日期：2015-11-01

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.05.032

中圖分類號：R284.1

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）05-1119-05