張文錦， 趙進(jìn)東， 郭呈林， 杜　雪， 楊　雪， 方朝暉*

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院，安徽合肥230038）

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薈萃分析燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性與有效性

張文錦1， 趙進(jìn)東2， 郭呈林2， 杜雪1， 楊雪1， 方朝暉2*

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院，安徽合肥230038）

摘要：目的 系統(tǒng)分析燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性與有效性。方法 依據(jù)PICOS［patient（患者），intervention（干預(yù)），comparison（對(duì)比），outcome（結(jié)果），study（研究類型）］原則，通過電子檢索和人工檢索綜合檢索公開發(fā)表及未公開發(fā)表的中文或英文相關(guān)燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。檢索年限均1990至2015年8月。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料和進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，使用采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行分析。結(jié)果 納入18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Meta分析結(jié)果顯示燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療組總體有效率及改善神經(jīng)感覺和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度上均優(yōu)于對(duì)照組，并具有良好的安全性。結(jié)論 燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺作為糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床治療的選擇，優(yōu)于單用甲鈷胺及丹參注射液聯(lián)合維生素B12及B1的治療并且有著良好的安全性。

關(guān)鍵詞：Meta分析；燈盞花素；甲鈷胺；糖尿病周圍神經(jīng)病變

Meta-analysis of the safety and effect of breviscapine combined w ith mecobalam in for diabetic peripheral neuropathy

ZHANGWen-jin1， ZHAO Jin-dong2， GUO Cheng-lin2， DU Xue1， Yang Xue1， FANG Zhao-hui2*
（1.Graduated School of AnhuiUniversity of Traditional ChineseMedicine，Hefei230031，China；2.DePartmentof Endocrine，The FirstHosPital Affiliated to Anhui University of Traditional Chinese Medicine；Anhui p rovincial Academy of Science of Traditional Chinese Medicine，Hefei230038，China）

KEY WORDS：Meta-analysis；breviscapine；mecobalamin；diabetic peripheral neuropathy

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），是糖尿病所致神經(jīng)系統(tǒng)損害中最常見的一種，以四肢遠(yuǎn)端感覺、運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床特征，表現(xiàn)為肢體麻木、攣急疼痛，肌肉無力和萎縮、腱反射減弱或消失等。按其臨床表現(xiàn)分為遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變、局灶性單神經(jīng)病變（或稱單神經(jīng)病變）、非對(duì)稱性多發(fā)局灶性神經(jīng)病變、多發(fā)神經(jīng)根病變［1］。中醫(yī)稱之為“消渴痹證”，其主要的病因病機(jī)為消渴日久，耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡(luò)痹阻所致，屬本虛標(biāo)實(shí)證。病位在肌膚、筋肉、脈絡(luò)，內(nèi)及肝、腎、脾等臟腑，以氣血陰陽虧虛為本，痰瘀阻絡(luò)為標(biāo)［2］。糖尿病是一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問題，目前影響全球近3億8千2百萬人，而這個(gè)數(shù)字到2025年將上升到5億9千2百萬［3］。其中60％～70％的糖尿病患者并發(fā)有神經(jīng)病變，影響著全身各個(gè)器官的功能，這些并發(fā)癥是影響2型糖尿病患者死亡率的主要因素［4-5］。故在控制血糖的基礎(chǔ)上，有效控制糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變，不僅可以改善患者的生活質(zhì)量同時(shí)對(duì)于延長壽命有著重要意義。目前，對(duì)于DPN的防治以營養(yǎng)神經(jīng)為主，以維生素B族類藥物甲鈷胺為主要代表，其有一定的療效。中醫(yī)藥基于血瘀為標(biāo)，用活血化瘀藥物通過改善微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)組織增生，對(duì)DPN有確切的療效［6］。近年有大量關(guān)于甲鈷胺聯(lián)合活血化瘀類中成藥治療DPN的研究報(bào)告，國內(nèi)有學(xué)者對(duì)丹參注射液聯(lián)合甲鈷胺［7］、葛根素注射液［8］及川芎嗪注射液聯(lián)合甲鈷胺［9］治療DPN進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。燈盞花素注射液治療DPN的系統(tǒng)分析，國內(nèi)尚無報(bào)道，國外文獻(xiàn)雖然［10］有對(duì)此的報(bào)道，但缺乏對(duì)于同類活血化瘀藥物的對(duì)比分析，以及不同干預(yù)措施的亞組分析，故本研究在國外文獻(xiàn)報(bào)道的研究基礎(chǔ)上完善了相關(guān)文獻(xiàn)，同時(shí)進(jìn)行了更加詳盡的亞組分析，更加全面評(píng)價(jià)燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療DPN相關(guān)研究的循證醫(yī)學(xué)價(jià)值。

1 研究方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（含隨機(jī)而未說明具體隨機(jī)方法的臨床對(duì)照試驗(yàn)），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 符合1997年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，伴有以肢體感覺、運(yùn)動(dòng)障礙為主的周圍神經(jīng)病變癥狀或體征，肌電圖檢查顯示運(yùn)動(dòng)或感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

1.1.3 干預(yù)措施 在常規(guī)治療控制血糖的基礎(chǔ)上治療組使用燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療周圍神經(jīng)病變。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率；②運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；③感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度；④不良反應(yīng)

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表的文章；③無法獲得全文的文獻(xiàn)。

2 檢索策略

通過電子和人工檢索，綜合檢索公開及未公開發(fā)表的中文或英文相關(guān)燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。電子數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫以及PubMed、The Cochrane Library、Springer。檢索年限均為1990至2015年8月。人工檢索中醫(yī)雜志、中西結(jié)合雜志及中西結(jié)合學(xué)報(bào)。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)檢索的PICOS原則，按照研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、研究設(shè)計(jì)類型確立主題詞。以中國知網(wǎng)為例，具體檢索策略見表1。

表1　中國知網(wǎng)檢索策略Tab.1 Search strategy of CNK I

3 數(shù)據(jù)收集與分析

3.1 選擇納入臨床研究 由兩名研究員根據(jù)文獻(xiàn)類型、研究對(duì)象臨床特點(diǎn)、和干預(yù)措施分別閱讀題目和摘要，獨(dú)立進(jìn)行初選，排除肯定不相關(guān)文獻(xiàn)，收集和復(fù)印所有可能相關(guān)和肯定相關(guān)文獻(xiàn)。后閱讀全文進(jìn)行篩選，當(dāng)兩名研究員對(duì)同一篇文章意見不一致時(shí)交由第三方評(píng)價(jià)。

3.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 兩名研究員依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)估。包括①隨機(jī)分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對(duì)上述6個(gè)項(xiàng)目，給予“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（倚風(fēng)險(xiǎn)不能確定）的評(píng)價(jià)。

3.3 數(shù)據(jù)的提取 設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)后，由兩名研究員（一名為糖尿病專業(yè)人員，一名為非糖尿病專業(yè)人員）依據(jù)最終修改表格獨(dú)立提取研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不全時(shí)聯(lián)系原文作者，研究員意見不統(tǒng)一時(shí)交由第三方解決。

3.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行分析計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均給出其95％CI。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納人研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若不存在異質(zhì)性或者異質(zhì)性較?。╬≤50％，p≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性（F>50％，p<0.1），則首先應(yīng)分析異質(zhì)性原因。若無臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若存在臨床異質(zhì)性，分析異質(zhì)性原因，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析。

4 結(jié)果

4.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計(jì)算機(jī)及人工檢索共檢索出72篇文章，閱讀標(biāo)題后由于重復(fù)排除37篇，閱讀全文后排除22篇，最后納入18項(xiàng)［11-28］隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

4.2 納入研究一般情況及方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià) 18項(xiàng)研究共計(jì)納入1 322名患者。所有研究均為單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究地點(diǎn)均在中國。13項(xiàng)研究［12，14-15，17-19，21-26，28］為燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺的隨機(jī)對(duì)照研究，3項(xiàng)研究［11，16，20］為燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺與丹參注射液聯(lián)合維生素B12及B1的對(duì)照研究，分別僅有1項(xiàng)研究為盞花素聯(lián)合甲鈷胺與單用燈盞花素［27］以及盞花素聯(lián)合甲鈷胺與單用丹參注射液［13］的隨機(jī)對(duì)照研究。納入研究一般情況見表2。所有研究均提及了隨機(jī)，但僅有1項(xiàng)研究提及具體的隨機(jī)方法，所有研究均未使用盲法。納入研究方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)見圖2。

表2　納入研究資料Tab.2 Data on included studies

續(xù)表2　

圖2　偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Fig.2 Summary results of risK of bias

4.3 Meta分析結(jié)果

4.3.1 有效率 所有研究［11-28］均報(bào)告了有效率，其中14個(gè)研究［11-13，15-18，20，22-26，28］均采用了有效、顯效、無效的等級(jí)評(píng)價(jià)方式，雖然有效及顯效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，但在無效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致，故將以上研究合并進(jìn)行Meta分析，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p=0.97，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.33，95％CI（1.25，1.42），p<0.000 01］，結(jié)果提示治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組。根據(jù)對(duì)照組不同的干預(yù)措施，進(jìn)行了燈盞花素+甲鈷胺與甲鈷胺及燈盞花素與丹參注射液聯(lián)合維生素B12、維生素B1的亞組分析。共有11項(xiàng)研究［12，15，17-18，22-26，28］采用了燈盞花素+甲鈷胺與甲鈷胺的對(duì)照，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p=0.96，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.32，95％CI（1.22，1.42），p< 0.000 01］，結(jié)果提示燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺總體療效優(yōu)于單用甲鈷胺治療。共有3項(xiàng)研究［11，16，20］采用了燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺與丹參注射液聯(lián)合維生素B12、維生素B1的對(duì)照研究，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p=0.88，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR =1.44，95％CI（1.20，1.72），p< 0.000 1］，結(jié)果提示燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺組總體療效優(yōu)于丹參注射液聯(lián)合維生素B1、維生素B12組。在不同療程的亞組分析中，僅療程為2周的4項(xiàng)研究［11，15，18，26］和療程為4周的7項(xiàng)研究［12，16-17，20，22，24-25］符合合并標(biāo)準(zhǔn)，Meta分析結(jié)果顯示，療程2周各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p=0.47，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.31，95％CI（1.16，1.48），p< 0.000 1］；療程4周各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p=0.98，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.38，95％CI（1.24，1.53），p<0.000 01］，結(jié)果提示在燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，在治療2周及4周后均能取得良好的有效率（Meta分析結(jié)果見圖3）。

4.3.2 神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度 共有9個(gè)研究［12-14，16-19，21，28］報(bào)道了神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度，其中涉及脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)及尺神經(jīng)。共有4個(gè)研究［12，14，19，21］報(bào)道了脛神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p= 0.88，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=3.80，95％CI （2.77，4.82），p<0.000 01］，結(jié)果提示治療組對(duì)于患者的脛神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組。6個(gè)研究［12，14，16-18，28］報(bào)道了腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p= 0.003，I2=72％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=4.22，95％ CI（3.15，5.30），p<0.000 01］，結(jié)果提示治療組對(duì)于患者的腓總神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組。6個(gè)研究［13，16-19，28］報(bào)道了正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p<0.000 01，I2=96％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD= 5.03，95％CI（2.23，7.83），p=0.000 4］，結(jié)果提示治療組對(duì)于患者的正中神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組。共有2個(gè)研究［19，28］報(bào)道了尺神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p=0.42，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD= 2.53，95％CI（1.45，3.61），p<0.000 01］，結(jié)果提示治療組對(duì)于患者的尺神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組（Meta分析結(jié)果見圖4）。

4.3.3 神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度 共有9個(gè)研究［12-14，16-19，21，28］報(bào)道了神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度，其中涉及脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)及尺神經(jīng)。共有4個(gè)研究［12，14，19，21］報(bào)道了脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p< 0.000 01，I2=89％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=5.86，95％CI（2.13，9.60），p=0.002］，結(jié)果提示治療組對(duì)于患者的脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組。6個(gè)研究［13，16-19，28］報(bào)道了腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p<0.000 01，I2=95％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD= 4.77，95％CI（2.43，7.10），p<0.000 1］，結(jié)果提示治療組對(duì)于患者的腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組。6個(gè)研究［13，16-19，28］報(bào)道了正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p<0.000 01，I2=96％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD =5.73，95％CI（2.56，8.89），p = 0.000 4］，結(jié)果提示治療組對(duì)于患者的正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組。共有2個(gè)研究［19，28］報(bào)道了尺神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p<0.000 01，I2= 96％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD = 5.87，95％CI （-0.88，12.62），p=0.09］，結(jié)果提示治療組對(duì)于患者的尺神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度與對(duì)照組無明顯差異（Meta分析結(jié)果見圖5）。

4.3.4 不良反應(yīng) 所有納入研究中有8項(xiàng)研究［11，15-16，19-20，22，24，28］報(bào)道了不良反應(yīng)，其余10項(xiàng)研究［12-14，17-18，21，23，25-27］未提及。在不良反應(yīng)的報(bào)道中，有7項(xiàng)研究［11，15-16，19-20，24，28］結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；僅1項(xiàng)研究［22］在治療組和對(duì)照組分別報(bào)道了2例和3例不良反應(yīng)，但具體癥狀未沒有說明，且不良反應(yīng)組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上可見，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療及單用甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有著良好的安全性。

4.4 敏感性分析 在逐一剔除總有效率研究中的各個(gè)研究后發(fā)現(xiàn)，剔除任意研究不影響整體研究結(jié)果，提示本研究穩(wěn)定性較好。

圖3　有效率M eta分析Fig.3 M eta-analysis of effective rate

4.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 總有效率漏斗圖分析結(jié)果顯示，研究分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚或方法學(xué)質(zhì)量低下。見圖6。

圖4　神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度Meta分析Fig.4 M eta-analysis of sensory nerve conduction velocity

5 討論

基于本研究結(jié)果得出：第一，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變優(yōu)于單用甲鈷胺治療；第二，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變優(yōu)于丹參注射液聯(lián)合維生素B1、維生素B12；第三，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變對(duì)于脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)及正中神經(jīng)的感覺及運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于單用甲鈷胺治療組；第四，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)谥委?周及4周均能取得良好的有效率；第五，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有著良好的安全性。

糖尿病周圍神經(jīng)病變，主要是以糖尿病神經(jīng)纖維再生能力減弱、神經(jīng)軸突階段性脫髓鞘的病理改變?yōu)橹鳎渚唧w的發(fā)病機(jī)制尚不明確［29］，可能與代謝紊亂、非酶促糖基化、微小血管病變引起的神經(jīng)缺血缺氧等因素有密切關(guān)系，其中醛糖介導(dǎo)的多元醇激活途徑引起的ATP減少，使得神經(jīng)元活動(dòng)缺乏足夠的能量來源，加之微血管病變引起的神經(jīng)組織缺血缺氧進(jìn)一步加重了神經(jīng)系統(tǒng)的病變，這種病變主要以原發(fā)性軸索變性和繼發(fā)性脫髓鞘表現(xiàn)為主［30］。同時(shí)中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病周圍神經(jīng)病變主要由于素體陰虛，復(fù)因病久失治，飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞欲過度等因素所致，其病機(jī)主要為陰虛血瘀，病理可概括為虛和瘀，虛為氣陰虧虛，瘀為瘀血阻絡(luò)，因虛致瘀，虛瘀錯(cuò)雜，以虛為本，以瘀為標(biāo)，貫穿于糖尿病周圍神經(jīng)病變始終［31］。近年中西結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變受到廣大學(xué)者的關(guān)注［32］，并且在中西結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究中取得一定進(jìn)展［33-34］。甲鉆胺又名甲基維生素B12，屬于維生素B12類。其主要藥理作用為：易為神經(jīng)細(xì)胞的亞微結(jié)構(gòu)如細(xì)胞核線粗體等所攝取、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的合成、促進(jìn)髓鞘磷脂合、促進(jìn)軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)和軸突再生、加速突觸傳遞的恢復(fù)和腦內(nèi)乙酞膽堿含有量的正?；痛龠M(jìn)神經(jīng)再生的功能［35］，目前，已被廣泛運(yùn)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，并且有著高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)支持［36］。燈盞花素是從菊科植物短葶飛蓬的干燥全草中提取的黃酮類有效成分，現(xiàn)代藥理研究表明燈盞花具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、增強(qiáng)局部血流、抗凋亡等作用［37］。同時(shí)早期研究證實(shí)，燈盞花素對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠周圍神經(jīng)損害有一定防治作用［38］。近年燈盞花素亦被廣泛用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療［39-40］。并且基于本研究結(jié)果，相較于已被糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿［2］納入作為基礎(chǔ)治療的丹參注射液有著更好的療效。故燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺也可以作為治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的另一有效途徑。

圖5　神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度Meta分析Fig.5 M eta-analysis of nervemotor conduction velocity

圖6　有效率漏斗圖Fig.6 Funnel p lot of effective rate

本研究納入的18篇文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，但基線一致，對(duì)于存在異質(zhì)性的合并分析進(jìn)行了亞組分析，在保證納入研究質(zhì)量的同時(shí)，保證了所分析的數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性，敏感性分析結(jié)果證明了這一點(diǎn)。本研究的局限性：（1）所有研究盲法及分配隱藏均不清楚，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（2）由納入研究療程及對(duì)照組干預(yù)措施不一致，雖然進(jìn)行了相關(guān)亞組分析，但由于納入研究結(jié)局指標(biāo)不符合合并要求，未能進(jìn)行3、6、8周療程的亞組分析，使得分析結(jié)果存在局限性。（3）在感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的分析過程中，未能分析出其異質(zhì)性原因，導(dǎo)致結(jié)果質(zhì)量下降。雖然本研究存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但是我們?cè)谘芯窟^程盡可能的避免了偏倚的產(chǎn)生，對(duì)于相關(guān)可解釋的異質(zhì)性進(jìn)行了亞組分析，因此本研究結(jié)果具有一定的指導(dǎo)臨床決策價(jià)值。

對(duì)于臨床決策的價(jià)值：對(duì)于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺的治療方案相較于丹參注射液及單用甲鈷胺的治療方案可以使患者獲益。未來研究方向：（1）開展大樣本、多中心的、雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，增加相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo)的研究；（2）開展相關(guān)同類藥物如丹參注射液、川芎嗪注射液及燈盞花素注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，為臨床決策提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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［制 劑］

*通信作者：方朝暉（1967—），男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治代謝內(nèi)分泌疾病。Tel：（0551）62838506，E-mail：fangzhaohui1111@163.com

作者簡介：張文錦（1990—），女，碩士生，研究方向?yàn)橹形鹘Y(jié)合防治內(nèi)分泌疾病。E-mail：zhang0551wenjin@163.com

基金項(xiàng)目：中醫(yī)藥部門公共衛(wèi)生服務(wù)補(bǔ)助資金中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)制修訂項(xiàng)目（SATCM-2015-BZ098）；國家自然科學(xué)基金（81573944）；國家中醫(yī)藥管理局國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目（20131012）

收稿日期：2015-09-14

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.05.008

中圖分類號(hào)：R287

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-1528（2016）05-0996-10