楊學(xué)芳，李琳嬋,王文輝

(1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

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舒肝寧聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療肝癌TACE術(shù)后肝損害的臨床觀察

楊學(xué)芳1，李琳嬋1,王文輝2

(1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

[摘要]目的觀察舒肝寧聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后肝損害的臨床療效。方法選擇60例已明確確診為原發(fā)性肝癌患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組30例，對(duì)照組30例，2組均行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，術(shù)后試驗(yàn)組給予舒肝寧聯(lián)合還原型谷胱甘肽保肝治療，對(duì)照組單純的給予還原型谷胱甘肽，療程為10 d。治療結(jié)束后比較2組臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果治療結(jié)束后2組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)較治療前均明顯下降(P均<0.05)，試驗(yàn)組下降較對(duì)照組更明顯(P均<0.05)。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。結(jié)論舒肝寧聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后肝損害的臨床療效確切，不良反應(yīng)少，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]舒肝寧；還原型谷胱甘肽；肝動(dòng)脈化療栓塞；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，在癌性死亡的相關(guān)原因中居第3位[1]。對(duì)于HCC患者，治愈性治療手段僅有外科手術(shù)切除與肝移植，但是肝癌惡性程度較高且通常伴有肝功能損害，故只有不到20%的患者適合這些治療方法[2]。目前，肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)被認(rèn)為是不能手術(shù)切除的HCC患者姑息性治療手段的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。TACE主要通過導(dǎo)管向肝動(dòng)脈注入化療藥物并栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，阻斷腫瘤的血供，導(dǎo)致腫瘤缺血、缺氧，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、促使腫瘤細(xì)胞壞死目的，但缺點(diǎn)是損傷正常的肝組織。大多數(shù)HCC患者具有肝硬化病史[4]，故TACE可加重肝功能的損傷，影響治療效果及預(yù)后，因此保護(hù)肝功能在肝癌TACE術(shù)后起到了非常重要的作用。本研究通過對(duì)60例原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后患者應(yīng)用不同的保肝治療方案，觀察生化指標(biāo)的變化，以探討舒肝寧聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療TACE術(shù)后肝損害的療效。

1臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年5月—2015年3月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院收治符合衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[5]中肝癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的60例患者，臨床分期根據(jù)2012年巴塞羅那肝癌臨床分期(BCLC)標(biāo)準(zhǔn)[6]。所有患者經(jīng)臨床影像學(xué)、甲胎蛋白(AFP)或肝穿病理活檢確診，KPS評(píng)分>65分，均無(wú)TACE治療的禁忌證。其中男42例，女18例；年齡28～70歲，平均44.6歲；B期45例，C期15例。從隨機(jī)數(shù)字表第6行第7個(gè)數(shù)字開始，抽取60個(gè)數(shù)字，除以組數(shù)2，然后規(guī)定余數(shù)為1的進(jìn)入試驗(yàn)組(舒肝寧聯(lián)合原型谷胱甘肽組)，余數(shù)為2的進(jìn)入對(duì)照組(還原型谷胱甘肽組)。2組年齡、性別、Child-pugh分級(jí)、疾病臨床分期等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組一般資料比較

1.2方法2組均行TACE術(shù)治療。采用改良Seldinger技術(shù)逆行穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，穿刺成功后，在DSA下行肝動(dòng)脈造影，以了解腫瘤供血情況、動(dòng)脈走行、病灶數(shù)目及大小等，超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}并灌注化療藥物：奧沙利鉑80～100 mg、5-氟尿嘧啶1 g，后將導(dǎo)管超選擇性插管至肝固有動(dòng)脈，透視下緩慢注入碘化油與吡柔比星的乳化液行栓塞術(shù)，后以PVA行補(bǔ)充栓塞(具體用量視腫瘤直徑及腫瘤供血情況而定)。TACE術(shù)后當(dāng)日，對(duì)照組給予還原型谷胱甘肽(意大利斯德大藥廠， 注冊(cè)證號(hào)h10090005)2.4 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每日1次；試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予舒肝寧注射液(貴州瑞和制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025660)8 mL加入5%葡萄糖注射液150 mL靜脈滴注，每日1次。2組均連續(xù)治療10 d,其他常規(guī)治療包括抑酸、補(bǔ)液、調(diào)節(jié)免疫等。

1.3觀察指標(biāo)①患者的主要臨床表現(xiàn)，包括乏力、納差、上腹部不適、小便色黃等。②術(shù)前、術(shù)后3 d及術(shù)后10 d分別空腹采集血液，采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行肝功能(包括ALT、AST、TBil、DBil)檢測(cè)，試劑為上海實(shí)業(yè)科華生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品，由專門的檢驗(yàn)技師按產(chǎn)品說明書操作。治療過程中觀察并記錄不反應(yīng)事件的發(fā)生情況。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)顯效：臨床癥狀消失或明顯改善，肝功能檢測(cè)ALT、AST、TBil、DBil恢復(fù)正常，一般健康狀況良好，肝功能恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能檢測(cè)ALT、AST、TBil、DBil較治療前下降50%以上；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，肝功能指數(shù)下降不明顯或病情加重，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者；總有效以顯效與有效之和計(jì)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用2檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組治療前后肝功能比較2組術(shù)前ALT、AST、TBil、DBil水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后3 d 2組肝功能各指標(biāo)大部分較術(shù)前顯著升高(P均<0.05)，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后10 d，2組ALT、AST、TBil、DBil水平較術(shù)后3 d顯著降低(P均<0.05),且試驗(yàn)組較對(duì)照組降低更明顯(P均<0.05)。見表2。

表2　2組肝功能變化情況

注：①與術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后3 d比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組臨床療效比較2組患者治療后臨床癥狀均有不同程度改善，試驗(yàn)組癥狀好轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表3　2組治療后癥狀改善情況比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=4.66,P<0.05。

2.32組不良反應(yīng)比較所有患者在治療的整個(gè)過程中，其血、尿常規(guī)及腎功能等未見明顯異常。試驗(yàn)組中有2例患者出現(xiàn)了皮疹，經(jīng)抗過敏等對(duì)癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。2組其余患者未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3討論

原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，往往被診斷時(shí)已處于中晚期，失去了外科手術(shù)的機(jī)會(huì)；TACE被認(rèn)為是失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期肝癌患者首選治療方式，其治療肝癌安全且操作簡(jiǎn)單，它直接將化療藥物注入病灶處，大大提高了病灶處的藥物濃度，在增加肝癌療效的同時(shí)減輕了化療藥物引起的毒副反應(yīng)；另一方面，栓塞腫瘤的主要供血?jiǎng)用}，可使腫瘤缺血壞死，從而抑制腫瘤的增殖與復(fù)發(fā)，能提高患者的總生存期[7]，多數(shù)患者可重復(fù)行2～4次[8]。但不足之處是TACE治療過程中，化療藥物及栓塞劑在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷正常肝組織，致使肝功能異常，并可能出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、乏力、肝區(qū)疼痛等術(shù)后栓塞綜合征。故在TACE圍手術(shù)期對(duì)肝功能進(jìn)行評(píng)估，并加強(qiáng)保肝作用，可減少并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)其治療肝癌的預(yù)后至關(guān)重要。

舒肝寧注射液是一種中藥復(fù)合制劑，其根據(jù)張仲景《傷寒論》中茵陳蒿湯組方研制而成，其含有的成分主要是板藍(lán)根、茵陳、梔子、靈芝提取物及黃芩苷。主要功效是清熱解毒，利濕退黃，益氣扶正，保肝護(hù)肝。現(xiàn)代藥理學(xué)研究板藍(lán)根有抗炎、抗病毒、抗癌和提高免疫力等作用[9]。茵陳的功效是清熱利濕、利膽退黃。研究發(fā)現(xiàn)其通過作用于膽道括約肌，促使膽汁分泌與排泄[10]，其他作用還包括降低轉(zhuǎn)氨酶、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力等。梔子亦具有相同的功效[11]。靈芝是屬于補(bǔ)益類藥材，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、養(yǎng)心安神的功效，其提取物可有效促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2，促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。黃芩可抑制病毒復(fù)制、增強(qiáng)免疫活性、降低轉(zhuǎn)氨酶、促進(jìn)膽汁分泌?？傊?，舒肝寧可快速降低血清中ALT、AST及TBil的含量，這樣可減輕肝臟負(fù)擔(dān)與全身毒性作用，從而避免了肝細(xì)胞進(jìn)一步損害，在化療時(shí)給予舒肝寧可緩解藥物對(duì)肝臟的損害，使患者的化療周期不受影響。

還原型谷胱甘肽是人類細(xì)胞質(zhì)中天然合成的一種三肽化合物，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，主要在肝臟中合成，其能提高肝細(xì)胞膜對(duì)氧自由基的耐受性，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、降低轉(zhuǎn)氨酶，從而使化療藥物的抗腫瘤作用不受影響，降低其不良反應(yīng)。同時(shí)外源性補(bǔ)充還原型谷胱甘肽可與化療藥代謝產(chǎn)物結(jié)合產(chǎn)生低毒物質(zhì)，減輕對(duì)肝臟的損傷。在臨床上主要用于病毒性肝炎、藥物性肝病等，其保肝的療效是安全有效的[12-13]。相關(guān)研究報(bào)道，還原型谷胱甘肽能夠顯著改善生化指標(biāo)，可取得確切的療效[14]。

本研究結(jié)果顯示，舒肝寧聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療TACE術(shù)后肝損害的臨床療效與單純的運(yùn)用還原型谷胱甘肽相比，在總有效率及肝功能指標(biāo)的改善方面均優(yōu)于對(duì)照組，術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶降低速度快，臨床癥狀改善明顯。二者保肝作用相互疊加，可有效減輕TACE術(shù)對(duì)患者肝功能的進(jìn)一步損害，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高了肝癌治療的綜合療效，改善了患者生活質(zhì)量，因此本方案值得臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證與推廣。

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[收稿日期]2015-07-01

[中圖分類號(hào)]R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)09-0971-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.021

[通信作者]王文輝，E-mail:wangwenhui1968@126.com