李淑紅，劉華一，唐艷萍

(1. 天津市南開醫(yī)院，天津 300100；2. 天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120)

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健脾活血利水湯治療乙肝肝硬化腹水的療效及安全性

李淑紅1，劉華一2，唐艷萍1

(1. 天津市南開醫(yī)院，天津 300100；2. 天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120)

[摘要]目的觀察健脾活血利水湯治療脾虛血瘀水停型乙肝肝硬化腹水的有效性及安全性。方法將乙肝肝硬化腹水患者108例隨機分為觀察組54例和對照組54例。對照組采用西醫(yī)基礎治療方案，包括限水、限鈉，保肝利尿治療，觀察組在對照組治療基礎上給予健脾活血利水湯， 4周為1個療程，2組均治療1個療程，觀察患者癥狀體征、腹水改善情況及肝功能等指標，評估臨床療效及安全性。結果觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。2組治療后谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)水平均較治療前顯著下降(P均<0.05)，白蛋白(ALB)水平較治療前明顯上升(P<0.05)，上述指標治療后組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組凝血酶原時間(PT)時間較治療前明顯降低(P<0.05)，凝血酶原活動度(PTA)較治療前明顯上升(P<0.05)，2組PT時間及PTA治療后組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。2組腹圍、門靜脈內徑較治療前明顯縮小(P均<0.05)，24 h尿量較治療前明顯增加(P<0.05)，而2組脾臟厚度與治療前比較無明顯變化。2組治療后腹圍、24 h尿量及門靜脈內徑比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。結論在西藥常規(guī)治療基礎上應用健脾活血利水湯治療乙肝肝硬化腹水可提高臨床療效，改善肝功能和凝血功能，為患者獲得更好的遠期療效奠定基礎。

[關鍵詞]健脾活血利水湯；乙肝;肝硬化腹水；脾虛血瘀水停型

肝硬化腹水是肝硬化失代償期最常見的臨床表現(xiàn)，屬于臨床上常見的疑難病癥之一。約有50%的代償期肝硬化患者在10年內會發(fā)生腹水，且肝硬化腹水患者1年死亡率約15%，2年死亡率約44%，嚴重影響患者的生存質量和生存率[1]。肝硬化腹水的形成是腹腔局部因素和全身因素綜合作用的結果，其病理機制仍未完全明確，西醫(yī)針對肝硬化腹水的治療以綜合治療為主，包括控制水、鈉攝入，利尿及輸注白蛋白等治療方法，其實質為對癥治療，改善肝功能以及并發(fā)癥被動的治療，其尚不能得到滿意的臨床療效，且費用昂貴[2]。近年來，中醫(yī)藥在肝硬化腹水治療上取得了很大進步，中醫(yī)從整體出發(fā)，辨證施治，療效確切。故本研究結合中醫(yī)辨證的結果及西醫(yī)的對癥治療方案，采用中西醫(yī)結合來治療肝硬化腹水，優(yōu)勢互補，達到快速消退腹水，改善肝功能，降低并發(fā)癥，防止復發(fā)的效果。現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2011年3月—2014年12月在天津市南開醫(yī)院住院治療的經(jīng)明確診斷為乙肝肝硬化腹水的患者108例，均符合《肝硬化中西醫(yī)結合診治方案》[3]及《實用內科學》[4]中乙肝肝硬化腹水的診斷標準。符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》及《肝硬化臨床診斷、中醫(yī)辨證和療效評定標準》[5]中的臌脹診斷標準并為脾虛濕盛兼血瘀水停型。年齡18～65歲，無心、腎、肺等器官嚴重基礎疾??；肝硬化腹水分級標準為Ⅱ～Ⅲ級腹水；患者均為2級及以上腹水，且腹水持續(xù)時間≥4周；患者知情同意。排除不符合乙肝肝硬化腹水的中西醫(yī)診斷標準及辨證分型；合并消化道出血、肝性腦病、原發(fā)性腹膜炎等嚴重并發(fā)癥；妊娠期、哺乳期婦女；對多種藥物過敏者；其他病毒性肝炎、乙醇中毒或原發(fā)性肝癌等其他因素引發(fā)的肝硬化腹水者。本研究患者采用隨機數(shù)字表法分為2組：觀察組54例，男35例，女19例；年齡32～64(56.89±5.95)歲；病程1.5～8.7(5.61±1.54)年；體質量(65.57±5.89)kg；腹圍(99.86±2.68)cm；腹水分級：Ⅱ級33例，Ⅲ級21例。對照組54例，男30例，女24例，年齡33～65(55.97±6.03)歲；病程1.2～10(5.72±1.49)年；體質量(65.06±5.91)kg；腹圍(98.71±2.37)cm；腹水分級：Ⅱ級36例，Ⅲ級18例。2組在年齡、病程、腹水嚴重程度等方面具有臨床可比性。

1.2治療方法2組均給予西醫(yī)常規(guī)治療方案，臥床休息、限鈉飲食、保肝降酶并口服核苷類似物抗病毒治療。利尿治療：口服螺內酯(江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字H32020077)40 mg/次，2次/d；呋塞米(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020163)20 mg/次，2次/d；利尿劑根據(jù)患者具體病情調整劑量。血清ALB≤25 g/L的患者，輸注20%人血白蛋白(50 mL，每日1次)。需要嚴格劑量利尿劑、白蛋白使用及調整情況。觀察組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，同時給予健脾活血利水湯，組方：黃芪20 g，黨參、白術、丹參、豬苓、茯苓、桃仁、當歸、澤瀉、澤蘭各15 g。水煎服，每日1劑，分早晚2次口服。2組療程均為1個月。

1.3觀察指標①癥候、體征變化：觀察2組治療前后肝區(qū)不適、脫悶腹脹、雙下肢水腫等變化情況；②腹部B超檢查：于治療前后監(jiān)測腹水深度、脾臟厚度、門靜脈及脾靜脈寬度；③于治療前后檢查肝功能(ALT、AST、TBil、ALB)、凝血功能(PT、PTA)及血常規(guī)指標；④安全性指標：治療后患者做一般檢查，檢測血壓、心率、脈搏、心電圖、血尿常規(guī)等，并在治療過程中記錄患者出現(xiàn)的不良反應。

1.4療效評定標準根據(jù)《肝硬化中西醫(yī)結合診治方案》及《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》制定療效標準。顯效：臨床癥狀體征明顯改善，腹水和水腫大部分消退，B超提示腹水減少≥50%；B超提示脾臟厚度縮小，24 h尿量≥1 000 mL，腹圍縮小≥5 cm，肝功能指標恢復正常；好轉：臨床癥狀體征有改善，腹水和水腫部分消退，B超提示腹水減少<50%，B超提示脾臟厚度不變，24 h尿量<1 000 mL，3 cm≤腹圍縮小<5 cm，肝功能指標ALT、AST、TBil下降50%以上但未達到正常指標，ALB較治療前提高5 g/L以上而未恢復正常。無效：未達到好轉的標準或惡化。治療總有效率=(顯效+好轉)/總數(shù)×100%。

2結果

2.12組臨床療效比較觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=4.468，P<0.05。

2.22組治療前后肝功能指標比較2組治療后ALT、AST、TBil水平均較治療前顯著下降(P均<0.05)，ALB水平較治療前明顯上升(P<0.05)，上述指標治療后組間比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.32組凝血功能比較2組治療后PT較治療前明顯降低(P<0.05)，PTA較治療前明顯上升(P<0.05)，2組治療后PT及PTA比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表3。

2.42組腹圍、24 h尿量、脾臟厚度、門靜脈內徑比較2組治療后腹圍、門靜脈內徑均較治療前明顯縮小(P均<0.05)，24 h尿量較治療前明顯增加(P<0.05)，而2組脾臟厚度與治療前比較無明顯變化。2組治療后腹圍、24 h尿量及門靜脈內徑比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表4。

2.5安全性比較2組治療后血尿便常規(guī)、腎功能及心電圖等檢查均未出現(xiàn)明顯異常情況，且患者也未出現(xiàn)與研究藥物相關的不良反應，藥物安全性為1級。

表2　2組治療前后肝功能指標比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表3　2組凝血功能比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3討論

肝硬化腹水是肝硬化失代償期因多種因素綜合作用下引起的腹腔積液，是肝硬化臨床上最常見的并發(fā)癥。腹水長期潴留，常合并腹腔感染，加重低蛋白血癥、水電解質紊亂等嚴重并發(fā)癥，預后極差。肝硬化腹水的發(fā)病機制復雜，并未完全闡明，主要包括充盈不足學說、周圍動脈擴張學說、過度充盈學說或者泛溢學說和選擇性肝腎學說[6]，上述四種學說的致病機制可以概括為腎鈉潴留、門靜脈高壓、低蛋白血癥等共同作用導致鈉水潴留，針對上述機制，西醫(yī)主要采取限制鈉鹽攝入，利尿和補充白蛋白的方式，可以較快的緩解患者的癥狀體征，控制腹水，近期療效較好，但是臨床治療的遠期療效不甚滿意，另外白蛋白的價格昂貴，給家庭造成嚴重的經(jīng)濟負擔。利尿劑的長期使用也會導致水電解質平衡紊亂，誘發(fā)肝腎綜合征等疾患[7]。因此，探索本病的有效治療方法具有重要和臨床意義。

表4　2組腹圍、24 h尿量、脾臟厚度、門靜脈內徑比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

中醫(yī)認為，肝硬化腹水為本虛標實、虛實錯雜之證。乙肝肝硬化由于患病日久，肝脾腎長期受損而致本虛，氣滯、血瘀、水濕互結腹中為標實。病位雖涉及肝脾腎三臟，然唯重在脾。乙型病毒肝炎肝硬化長期損傷肝臟，而乙肝肝硬化屬于濕熱病范疇，濕邪黏滯，困脾日久，脾氣虛衰，運化轉輸不利，濁氣不化，濕濁凝聚膠結。另外，熱淫血分，傷陰耗血，久病氣虛血滯，瘀血滯留，著而不去。而脾氣虛衰，氣虛運化無力，致津液運化失常，水濕內停，留于局部則為痰飲，水濕與瘀血互結，日久而生膨脹[8]?？梢姡⑻撌н\，水濕難化是本病遷延難愈的重要病機，瘀血不行，停而為水是本病發(fā)生的病理關鍵。因此中醫(yī)治療上應以健脾利濕、活血化瘀以利水。由于本病病程較長，病情較重，治療本病不宜用利藥峻攻，而需緩緩來治。健脾活血利水湯方中黨參、黃芪、白術均有健脾益氣的功效，當歸、丹參補血活血，茯苓、澤瀉、豬苓、澤蘭利水滲濕，桃仁、丹參活血祛瘀。上述方藥合用，共奏健脾、活血祛瘀、利水滲濕之功。該方藥藥性多以平和為主，補而不峻，利而不猛，化瘀而不傷血。藥理學研究顯示，健脾滲濕中藥可增強機體的免疫力，提高血漿白蛋白水平，利小便的作用緩和而持久，這正符合中醫(yī)對膨脹治療強調的利水須緩、不可峻攻的原則。現(xiàn)代藥理學研究表明，黨參可增強機體的免疫功能，對正常的肝細胞有促進生長的作用[9]。動物藥理研究顯示，給予大鼠皮下注射黃芪煎劑能產生利尿作用，且利尿作用持續(xù)時間較長，無藥物耐受性[10]。另外黃芪在體內代謝產生多糖、葉酸等物質，可以促進膽紅素的代謝，降低轉氨酶水平。白術、豬苓也具有顯著的利尿作用，豬苓利尿的機制一是茯苓素能激活細胞膜上的ATP酶，二是豬苓抑制腎小管的重吸收功能[11]，從而達到利尿的目的。丹參可改善微循環(huán)和肝功能，促進肝細胞再生與修復。動物藥理研究表明，丹參注射液可降低犬門靜脈壓力，糾正肝臟微循環(huán)障礙，從而改善微循環(huán)；丹參可促進肝細胞DNA合成、銅藍蛋白的合成，有利于促進肝細胞再生與修復；促進前蛋白和白蛋白的合成，改善肝功能[12]。當歸提取物可降低血吸蟲性肝纖維化門脈高壓癥的門脈壓力，改善微循環(huán)[13]。澤蘭、桃仁、茯苓均能調整轉氨酶的水平從而達到改善肝功能作用。澤瀉和白術均能調控腹膜孔開放數(shù)目，擴大孔徑，分布密度增大，使腹膜孔對腹水吸收作用增強，達到消腹水的目的，從而促進腹水的轉歸。

本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，且觀察組腹圍、24 h尿量及門靜脈內徑改善情況優(yōu)于對照組。說明健脾活血利水湯能明顯提高乙肝肝硬化腹水臨床療效，改善患者的癥狀體征，減少腹水，改善肝功能?？紤]機制可能為：①提高機體的免疫功能，增強肝臟解毒功能，改善肝功能；②改善肝臟的微循環(huán)障礙，增加肝臟血流量；③改善機體蛋白和脂肪代謝，提高血漿白蛋白水平。

肝臟是合成多種凝血因子的重要場所，當肝硬化導致肝功能不全時，凝血因子合成減少或消耗增加，導致凝血酶原時間延長。而凝血酶原活動度是判斷肝硬化的主要指標，也是判斷肝細胞壞死嚴重程度及預后的敏感指標[14]。AST和ALT可反映肝細胞受損程度，ALB反映肝細胞蛋白合成代謝功能， TBil則反映了肝臟膽排泄、分泌及解毒功能。本研究結果顯示，經(jīng)過1個月的治療，2組PT較治療前明顯縮短，PTA較治療前明顯增強，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組。2組ALT、AST、TBil水平均較治療前顯著下降，ALB水平較治療前明顯上升，2組治療后ALT、AST、TBil及ALB水平組比較差異有統(tǒng)計學意義。說明健脾活血利水湯能夠改善患者肝功能，促進肝細胞的再生和修復，提高白蛋白水平?？紤]其與以下中藥的作用機制相關：丹參、白術、澤蘭均具有升高白蛋白的作用，澤蘭可降低谷草轉氨酶的水平[15]，桃仁和茯苓抑制谷丙轉氨酶的升高，另外茯苓能夠防止肝細胞壞死，可加速肝細胞的再生[16]，丹參也能促進肝細胞的再生和修復。

2組治療后血尿便常規(guī)、腎功能及心電圖等檢查均未出現(xiàn)明顯異常情況，且無不良反應發(fā)生，說明健脾活血利水湯具有良好的安全性。

綜上所述，在西藥常規(guī)治療基礎上應用健脾活血利水湯治療乙肝肝硬化腹水可提高臨床療效，改善肝功能和凝血功能，為患者獲得更好的遠期療效奠定基礎。說明以中藥來疏肝、健脾、利水而不傷正，治其本，配合西藥緩解標急，中西醫(yī)結合治療可以標本兼顧，顯著提高治療效果。

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Safety and efficacy of Jianpi Huoxue Lishui Decoction in the treatment of hepatitis B cirrhosis ascites

LI Shuhong1, LIU Huayi2, TANG Yanping1

(1 Tianjin Hospital of ITCWM Nankai Hospital, Tianjin 300100, China; 2 Tianjin Academy of TCM Affiliated Hospital, Tianjin 300120, China)

Abstract:Objective It is to observe the efficacy and safety of Jianpi Huoxue Lishui Decoction (JPHXLSD) in treating spleen deficiency and blood stasis and water stop type hepatitis B cirrhosis ascites. Methods 108 cases of patients with liver cirrhosis and ascites were randomly divided into observation group and control group with 54 cases in each group. The patients of control group were treated with western medicine foundation treatment scheme, including the limited water and sodium restriction, protecting liver and diuresis. The patients of observed group were received JPHXLSD on the basis of the control group, 4 weeks for a course of treatment, treated for one course in both groups, the symptoms and signs, improve of ascites and liver function index were observed, and the clinical efficacy and safety were evaluated. Results The total effective rate of observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). Compared with before treatment, two groups of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TBil) levels were decreased significantly after treatment (all P<0.05), and the level of albumin (ALB) were increased significantly (all P<0.05), there were significant difference in these indexes between the two groups (all P<0.05). Two groups of prothrombin time (PT) were significantly decreased and prothrombin activity (PTA) were significantly increased than before treatment (all P<0.05), and there were significant difference between the two groups (P<0.05). The abdominal circumference, diameter of portal vein of the two groups were significantly reduced than before treatment (all P<0.05), and 24 h urine volume were increased significantly (all P<0.05), but there was no significant difference in thickness of spleen between the two groups. There were significant difference in abdominal circumference, 24 h urine volume and the inner diameter of portal vein between the both groups (all P<0.05). Conclusion The application of JPHXLSD on the basis of conventional treatment of Western medicine in the treatment of chronic hepatitis B liver cirrhosis ascites can increase the clinical efficacy, improve liver function and coagulation function, and lay the foundation for patients to get better long-term results.

Key words:Jianpi Huoxue Lishui Decoction; hepatitis B; liver cirrhosis ascites; spleen deficiency and blood stasis type and water stop type

[收稿日期]2015-04-14

[中圖分類號]R575.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)09-0944-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.010

[作者簡介]李淑紅，女，博士在讀，研究方向為消化系統(tǒng)疾病。