柯高潭，吳茜，陳博，李斌，卜碧濤

血漿二重濾過治療激素?zé)o反應(yīng)性視神經(jīng)炎療效分析

柯高潭，吳茜，陳博，李斌，卜碧濤

目的：探討血漿二重濾過（DFPP）對激素?zé)o反應(yīng)性視神經(jīng)炎的治療效果。方法：回顧性總結(jié)7例（10眼）激素?zé)o反應(yīng)性視神經(jīng)炎患者的臨床資料，分析DFPP的治療效果。結(jié)果：7例患者中，復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎（RON）3例，首次發(fā)作視神經(jīng)炎（ON）4例，轉(zhuǎn)化為視神經(jīng)脊髓炎（NMO）1例。男∶女=2∶5，年齡分布17～51歲，中位發(fā)病年齡31歲。7例患者均表現(xiàn)為急性或亞急性視功能嚴(yán)重受損，共10眼受累，9眼（90%）視力＜0.01，單眼∶雙眼=4∶3。抗核抗體陽性3例，AQP4抗體陽性3例。7例患者均在甲強(qiáng)龍沖擊治療無效后接受DFPP治療，隨訪6月后治療治愈2例、有效2例、失敗3例，有效率57.14%。結(jié)論：激素?zé)o反應(yīng)性視神經(jīng)炎的急性期采取DFPP治療可取得一定的臨床療效。

激素?zé)o反應(yīng)性視神經(jīng)炎；血漿二重濾過；臨床療效

視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）是一種脫髓鞘性疾病，可以是單純性視神經(jīng)炎（monosymptomatic optic neuritis，MON），也可是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）或視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）的一種表現(xiàn)[1]。國外研究提示激素治療ON 90%有效，但仍有部分患者無反應(yīng)[2]。本研究回顧性分析7例激素?zé)o反應(yīng)性O(shè)N患者的臨床資料，旨在為其提供有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年9月至2015年3月我院診斷為激素?zé)o反應(yīng)性O(shè)N的患者7例（10眼），男2例，女5例；年齡17～51歲，中位年齡31歲；急性起病3例，亞急性起病4例；雙眼3例，單眼受累4例；有眼痛5例；眼球活動(dòng)均正常。

1.2 方法

所有患者均由眼科及神經(jīng)科醫(yī)生完成病史采集及眼科、神經(jīng)科檢查，明確診斷為ON，給予規(guī)范激素甲強(qiáng)龍1 000 mg沖擊治療，對于無效（LogMAR下降幅度＜0.2）患者使用血漿二重濾過（double filtration plasmapheresis，DFPP）治療，比較DFPP治療前后視力的恢復(fù)情況。

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ON診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①急性或亞急性視力減退，伴或不伴眼球疼痛；②相對性瞳孔傳入障礙（relative afferent pupillary defect，RAPD）陽性或視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）異常；③符合ON的視野缺損；④視乳頭正?；蜉p度水腫；⑤無壓迫性、缺血性、中毒性、代謝性、浸潤性視神經(jīng)病變，需排除視網(wǎng)膜及其他眼部病變等。MS采用2010年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，NMO采用2006年Wingerchunk修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 視力檢查 使用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表，采用小數(shù)記錄；視力＜0.01，可描述辨認(rèn)指數(shù)、手動(dòng)感、光感、無光感。檢查時(shí)間主要在入院時(shí)、激素治療后，DFPP治療結(jié)束后，隨訪3月、6月。

1.2.3 治療方法 激素治療方案：甲基強(qiáng)的松龍1 000 mg 3～5 d，逐漸減量，后小劑量維持。DFPP治療方案：隔日1次，一個(gè)療程3～5次；每次平均處理50 mL/kg血漿，丟400 mL血漿，補(bǔ)充100～200 mL人血白蛋白。

1.2.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治愈：視力檢查視力＞1.0；有效：LogMAR降低0.2或視力從＜0.01恢復(fù)至＞0.01；無效：LogMAR下降幅度＜0.2。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

激素治療前，記錄病程中最差視力，7例（10眼）均表現(xiàn)為嚴(yán)重視功能障礙，其中無光感7眼，光感2眼，1眼0.2，視力＜0.01占90%。使用激素后無光感1眼，光感6眼，手動(dòng)感1眼，指數(shù)1眼，1眼0.25；有6例（9眼）得到部分改善，但不能判定為有效，1例無變化。DFPP治療后，4例（7眼）有進(jìn)一步改善，其中2例（3眼）可判定為治療有效；具體視力表現(xiàn)為無光感1眼，手動(dòng)感1眼，指數(shù)4眼，1眼0.1，1眼0.2，2眼1.2。隨訪3月后，痊愈2例（3眼），有效2例（4眼）；其中無光感1眼，手動(dòng)感1眼，2眼0.03，1眼0.09，1眼0.1，1眼0.5，3眼1.2。隨訪6月后，有2例（4眼）視力仍有進(jìn)一步恢復(fù)，其中無光感1眼，手動(dòng)感1眼，4眼0.03，1眼0.8，3眼1.2。見表1。將DFPP治療前與隨訪6月后的視力進(jìn)行比較，痊愈2例（3眼），有效2例（4眼），無效3例（3眼），有效率57.14%。

2.2 臨床相關(guān)檢查

2.2.1 眼底 急性O(shè)N可分為急性視乳頭炎和球后ON，急性視乳頭炎可有不同程度眼底異常，球后ON眼底可正常。本組7例患者均在發(fā)病過程中行眼底照相，其中2例（3眼）可見視盤充血水腫，邊緣模糊，見圖1A；4例（6眼）眼底未見明顯異常；1例（1眼）因反復(fù)發(fā)作ON視乳頭表現(xiàn)為蒼白萎縮，見圖1B。所有患者均行眼底熒光造影，排除缺血性視神經(jīng)病變。

表1 7例激素?zé)o反應(yīng)性O(shè)N患者的臨床資料

2.2.2 視野 對所有患者行視野檢查，大部分患眼視野損害廣泛，其中5例（7眼）全盲，1例（2眼）向心性收縮，1例（1眼）生理盲點(diǎn)擴(kuò)大。

2.2.3 VEP檢查 7例患者中有5例（8眼）進(jìn)行VEP檢查，受累眼P100潛伏期均出現(xiàn)不同程度延長。

2.2.4 影像學(xué)檢查 所有患者均行頭顱、頸髓、胸髓、腰髓MRI檢查，其中視神經(jīng)異常信號(hào)1例，見圖1C，脊髓異常信號(hào)1例，見圖1D；顱內(nèi)異常信號(hào)4例，多表現(xiàn)為點(diǎn)片狀異常信號(hào)，見圖1E，但不符合MS影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者行腦脊液相關(guān)檢查及風(fēng)濕免疫性疾病的排查，7例患者腦脊液有核細(xì)胞數(shù)、蛋白、寡克隆帶均正常；腦脊液免疫IgA升高3例，IgG升高1例?？购丝贵w陽性3例，抗SSA陽性1例，AQP4陽性3例。

2.3 回顧性分析及隨訪 通過對患者既往史的分析及此次發(fā)病后6月的隨訪，3例診斷為RON，1例轉(zhuǎn)化為NMO。

3 討論

ON是一種中青年女性多見的致盲性視神經(jīng)疾病[6,7]。發(fā)病率為0.94/10萬～2.18/10萬[8]，男女比例1∶1.22～1∶3[6,9]，臨床表現(xiàn)為急性或亞急性視力下降，單眼、雙眼先后或同時(shí)發(fā)病，可伴有眼痛，眼球活動(dòng)時(shí)疼痛加重[10]。有不同類型的視野缺損，如中心暗點(diǎn)、旁中心暗點(diǎn)、水平弓形缺損甚至偏盲等局灶或彌漫性的視野缺損，中心視野損害更多見[11]。視盤正常或輕度水腫?？沙霈F(xiàn)視神經(jīng)傳導(dǎo)異常，如VEP潛伏期延長；單側(cè)ON或雙側(cè)病變不對稱時(shí)RAPD陽性[3]。本研究中患者中位年齡31歲，女性5位（71%），所有患者均表現(xiàn)為急性或亞急性視力下降，視力損害嚴(yán)重，＜0.01的有9眼（90%）；單眼起病4例（57%），雙眼起病3例（43%）；5例（71%）出現(xiàn)眼部疼痛；5例（71%）為彌漫性視野缺損；視乳頭正常或輕度水腫，甚至出現(xiàn)蒼白萎縮；VEP潛伏期均有不同程度的延長；與美國ON研究小組[12]報(bào)道一致。納入本研究中的患者為MON，無神經(jīng)系統(tǒng)其它癥狀和體征，均參照MS及NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)行免疫學(xué)檢測如風(fēng)濕全套、AQP4、寡克隆帶等，以期早期區(qū)分MON、MS-ON及NMO-ON。

圖1 ON患者眼底圖片及MRI

ON是由多種病因?qū)е碌募毙砸暽窠?jīng)炎性病變，按病因可分為MS-ON、NMO-ON、感染性O(shè)N、自身免疫性O(shè)N及其他。MS是脫髓鞘性O(shè)N的最常見原因，25%的MS患者首發(fā)癥狀為ON，確診的MS患者中70%伴有視神經(jīng)病變。MS可通過緩解復(fù)發(fā)的臨床特點(diǎn)，頭顱MRI特征性病灶及腦脊液寡克隆帶陽性等明確診斷，MS-ON大部分具有自愈性，對激素治療敏感，后期需采用β干擾素類藥物治療。NMO是一種選擇性累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。自2004年Lennon等[13]在NMO患者的血清中檢測到NMO特異性抗體（NMO-IgG）后，學(xué)者們將NMO從MS獨(dú)立出來，且越來越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)該抗體作用靶點(diǎn)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4），從而認(rèn)為NMO-IgG即為AQP4抗體。對于NMO-ON，亞洲國家比歐美國家更高發(fā)，視力損害更重、更易復(fù)發(fā)[14,15]。國內(nèi)NMO急性期采用激素沖擊治療，后期使用免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)。Merle等[16]研究認(rèn)為NMO-ON激素聯(lián)合血漿置換治療比單獨(dú)使用激素視力恢復(fù)更好。本研究中3例AQP4陽性，視力為無光感至光感，RON 2例（67%），NMO1例，其中2例使用DFPP治療后，視力完全恢復(fù)正常，提示AQP4陽性的患者即NMO-ON，如視力恢復(fù)不佳，應(yīng)盡早使用DFPP治療，減少復(fù)發(fā)頻率及功能殘疾。自身免疫性O(shè)N與NMO常伴發(fā)，本研究中3例NMO-ON均存在抗核抗體陽性，二者間存在某些共同的免疫病理生理機(jī)制，治療可參照NMO-ON方案。因病因不同，治療各異，所以對ON進(jìn)行分類可以指導(dǎo)治療。

大部分ON視力2周內(nèi)開始恢復(fù)，少部分可延長至1個(gè)月[2]，激素可加快視力的恢復(fù)，但對遠(yuǎn)期預(yù)后無影響[1]。本研究中從起病至DFPP開始治療的時(shí)間為14～38 d，中位時(shí)間30 d，期間均使用激素沖擊治療，視力有充足時(shí)間得到恢復(fù)，DFPP治療之后的視力變化主要考慮為DFPP所產(chǎn)生的療效。DFPP是一種使經(jīng)血漿分離器分離出來的血漿通過膜孔更小的血漿器，將分子量大于100 kD的蛋白除去，留下白蛋白等分子量＜66 kD的小蛋白的治療方法；廣泛應(yīng)用于格林-巴利綜合征、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。對于激素?zé)o效的脊髓炎，已有研究表明[17]，DFPP可顯示出良好的療效，改善患者的功能殘疾。但對于激素?zé)o反應(yīng)性O(shè)N，相關(guān)研究極少，國內(nèi)僅限于個(gè)案報(bào)道。本研究中納入7例臨床資料詳細(xì)全面的患者，經(jīng)過隨訪，發(fā)現(xiàn)DFPP治療后6月視力與治療前相比有改善，有效率達(dá)57.14%，表明DFPP對激素?zé)o反應(yīng)性O(shè)N具有一定療效，從而為此類患者的急性期治療提供了更多可能。提示對于激素?zé)o反應(yīng)性O(shè)N的患者應(yīng)在發(fā)病1月內(nèi)盡早使用DFPP治療，6月內(nèi)均有可能出現(xiàn)視力恢復(fù)。

該研究為小樣本研究，屬于治療前后對照；后期還需擴(kuò)大樣本，并設(shè)置組間對照，驗(yàn)證本研究的初步結(jié)果。Petzold等[18]的研究認(rèn)為ON視力恢復(fù)差可能與繼發(fā)性軸索損害有關(guān)，同時(shí)有研究表明RNFL可提示軸索損傷程度，與疾病的預(yù)后相關(guān)[19]，本研究中3例患者治療無效，1例后期行RNFL檢查提示視神經(jīng)纖維層變薄，與上述研究相符，但ON早期視神經(jīng)纖維層腫脹，影響RNFL判斷，不能在疾病早期對預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，尋找早期提示軸索損傷的標(biāo)志物是后期研究的重點(diǎn)。

[1]Toosy AT,Mason DF,Miller DH.Optic neuritis[J].Lancet Neurol, 2014,13:83-99.

[2]Beck RW,Cleary PA,Backlund JC.The course of visual recovery after optic neuritis.Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial[J].Ophthalmology,1994,101:1771-1778.

[3]The clinical profile of optic neuritis.Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial.Optic Neuritis Study Group[J].Arch Ophthalmol,1991, 109:1673-1678.

[4]Polman CH,Reingold SC,Banwell B,et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria[J].Ann Neurol, 2011,69:292-302.

[5]Saiz A,Zuliani L,Blanco Y,et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica(NMO).Application in a series of suspected patients[J].J Neurol,2007,254:1233-1237.

[6]Wakakura M,Ishikawa S,Oono S,et al.[Incidence of acute idiopathic optic neuritis and its therapy in Japan.Optic Neuritis Treatment Trial Multicenter Cooperative Research Group(ONMRG)][J].Nihon Ganka Gakkai Zasshi,1995,99:93-97.

[7]Jin Y P,De Pedro-Cuesta J,Soderstrom M,et al.Incidence of optic neuritis in Stockholm,Sweden 1990-1995:I.Age,sex,birth and ethnicgroup related patterns[J].J Neurol Sci,1998,159:107-114.

[8]Taylor BV,Lucas RM,Dear K,et al.Latitudinal variation in incidence and type of first central nervous system demyelinating events[J].Mult Scler,2010,16:398-405.

[9]Macdonald BK,Cockerell OC,Sander JW,et al.The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective communitybased study in the UK[J].Brain,2000,123:665-676.

[10]De La Cruz J,Kupersmith MJ.Clinical profile of simultaneous bilateral optic neuritis in adults[J].Br J Ophthalmol,2006,90:551-554.

[11]Keltner JL,Johnson CA,Cello KE,et al.Visual field profile of optic neuritis:a final follow-up report from the optic neuritis treatment trial from baseline through 15 years[J].Arch Ophthalmol,2010,128:330-337.

[12]Optic Neuritis Study G.Multiple sclerosis risk after optic neuritis:final optic neuritis treatment trial follow-up[J].Arch Neurol,2008,65:727-732.

[13]Lennon VA,Wingerchuk DM,Kryzer TJ,et al.A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis[J].Lancet,2004,364:2106-2112.

[14]Jarius S,Frederikson J,Waters P,et al.Frequency and prognostic impact of antibodies to aquaporin-4 in patients with optic neuritis[J].J Neurol Sci,2010,298:158-162.

[15]Ambika S,Balasubramanian M,Theresa L,et al.Aquaporin 4 antibody[NMO Ab]status in patients with severe optic neuritis in India[J].Int Ophthalmol,2015,35:801-806.

[16]Merle H,Olindo S,Jeannin S,et al.Treatment of optic neuritis by plasma exchange(add-on)in neuromyelitis optica[J].Arch Ophthalmol, 2012,130:858-862.

[17]Trebst C,Reising A,Kielstein JT,et al.Plasma exchange therapy in steroid-unresponsive relapses in patients with multiple sclerosis[J].Blood Purif,2009,28:108-115.

[18]Petzold A,Rejdak K,Plant GT.Axonal degeneration and inflammation in acute optic neuritis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004,75: 1178-1180.

[19]Trip SA,Schlottmann PG,Jones SJ,et al.Retinal nerve fiber layer axonal loss and visual dysfunction in optic neuritis[J].Ann Neurol,2005,58: 383-391.

（本文編輯：王晶）

Efficacy of Double Filtration Plasmapheresis on Steroid-unresponsive Optic Neuritis

KE Gaotan,WU Qian,CHEN Bo,LI Bin,BU Bi-tao.Department of Neurology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

Objective:To investigate the therapeutic effect of double filtration plasmapheresis(DFPP)for steroid-unresponsive optic neuritis.Methods:Seven cases(10 eyes)with steroid-unresponsive optic neuritis were retrospectively analyzed in curative effect of DFPP.Results:Among 7 patients,3 cases were considered as Recurrent optic neuritis(RON),4 cases were the first attack of optic neuritis(ON)and 1 case was converted to the neuromyelitisoptica(NMO).With a male to female ratio of 2∶5,the age of the group was distributed from 17 to 51 years and the median was 31.With all the patients were characterized by acute or subacute severe damage of visual function,a total of 10 eyes were involved,9(90%)vision below 0.01 and the single to double eye ratio is 4∶3.Three patients were positive for antinuclear antibodies,3 patients had elevated AQP4-IgG titers.That all patients had been treated with high-dose IV GSs prior to DFPP.On 6 months follow-up,2 were cured,2 had further improved,3 remained stable and the total effective rate was 57.14%.Conclusion:DFPP is an effective treatment for patients with steroid-unresponsive optic neuritis in the acute phase.

R741;R741.05

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.014

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢 430070

2015-11-02

卜碧濤bubitao@tjh.tjmu. edu.cn