王新宏，李鳳娟，吳曉玲，萬(wàn)月強(qiáng)

鞘內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶治療結(jié)核性腦膜炎的療效

王新宏a，李鳳娟b，吳曉玲a，萬(wàn)月強(qiáng)a

目的：探討鞘內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶治療結(jié)核性腦膜炎（TBM）的療效及對(duì)S100B蛋白的影響。方法：TBM患者100例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各50例，均給予常規(guī)藥物鞘內(nèi)注射+生理鹽水腦脊液置換治療，治療組加用鞘內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶治療，療程為4周。結(jié)果：治療后，對(duì)照組和治療組的總有效率分別為80.0%、96.0%，治療組高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療組的腦脊液壓力、蛋白、糖與細(xì)胞計(jì)數(shù)等恢復(fù)時(shí)間明顯較短，治療期間的肢體功能障礙、智力障礙、腦積水等并發(fā)癥發(fā)生情況明顯較少（P＜0.05）。2組治療后的腦脊液S100B均明顯低于治療前，且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：鞘內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶治療TBM的療效和安全性較好，能促進(jìn)S100B蛋白表達(dá)降低。

鞘內(nèi)注射；透明質(zhì)酸酶；結(jié)核性腦膜炎；溶解蛋白；腦脊液置換

結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是由于結(jié)核分枝桿菌侵入蛛網(wǎng)膜下腔所引起的腦膜非化膿性炎癥，其病死率和致殘率較高[1,2]。目前，TBM的預(yù)后已有明顯改善，但病死率仍居高不下，致殘率也持續(xù)增高[3]。TBM的病變除累及軟腦膜外，腦實(shí)質(zhì)、腦血管、蛛網(wǎng)膜也常受累，占神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病的2/3左右[4]?？菇Y(jié)核藥物的鞘內(nèi)注射可使藥物不需穿過(guò)血腦屏障，直接進(jìn)入腦脊液，增強(qiáng)抗菌效果[5]。透明質(zhì)酸酶可作用于神經(jīng)細(xì)胞，改善損傷的腦組織毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)清醒和神經(jīng)功能的恢復(fù)[6]。在TBM中，S100B可作為腦神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞受到損害的標(biāo)志物[7,8]。本文探討鞘內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶治療TBM的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年8月至2015年2月我院TBM患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；腦脊液中直接檢出抗酸桿菌及培養(yǎng)分離出結(jié)核桿菌；抗結(jié)核抗體陽(yáng)性；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；臨床表現(xiàn)為結(jié)核中毒癥狀、顱內(nèi)高壓癥狀，同時(shí)伴有腦膜刺激征及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；知情同意。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎、癲癇等疾病；妊娠與哺乳期婦女；精神障礙患者。隨機(jī)分為2組各50例：①對(duì)照組，男27例，女23例；年齡18～79歲，平均（25.14± 4.22）歲；病程5 d至5月，平均（1.51±0.32）月；平均體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）為（20.78±2.22）kg/m2；疾病類型為Ⅰ期31例，Ⅱ期10例，Ⅲ期9例；②治療組，男28例，女22例；年齡18～78歲，平均（25.09±4.19）歲；病程5 d至5月，平均（1.45±0.22）月；平均BMI為（20.42±2.19）kg/m2；Ⅰ期32例，Ⅱ期10例，Ⅲ期8例。2組的性別、年齡等一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

2組行腰椎穿刺后，給予生理鹽水腦脊液置換和鞘內(nèi)注射異煙肼及地塞米松療法，腦脊液置換選擇生理鹽水分次進(jìn)行，每次總置換量不超過(guò)50 mL；緩慢鞘內(nèi)注射2～5 mg地塞米松及50～100 mg異煙肼，每周1次。治療組還給予透明質(zhì)酸酶（購(gòu)于上海研謹(jǐn)生物科技有限公司）3 000 U加入50 mL生理鹽水鞘內(nèi)注射行置換治療，1次/周。2組療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

療效標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液壓力及各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常，臨床癥狀得到緩解為顯效；腦脊液壓力基本正常，臨床癥狀基本消失為有效；腦脊液壓力及蛋白含量較前增高，臨床癥狀無(wú)改變或加重為無(wú)效。觀察2組的腦脊液壓力、蛋白、糖與細(xì)胞計(jì)數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間。所有患者在治療前后進(jìn)行腦脊液檢查，使用ELISA法檢測(cè)腦脊液的S100B水平（試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司），嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。觀察2組在治療期間出現(xiàn)的并發(fā)癥，包括肢體功能障礙、智力障礙、腦積水等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比

與對(duì)照組相比，治療后治療組的有效率明顯較高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療總有效率對(duì)比（例，n）

2.2 臨床指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間對(duì)比

與對(duì)照組相比，治療組的腦脊液壓力、蛋白、糖與細(xì)胞計(jì)數(shù)等恢復(fù)時(shí)間均明顯較短（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組臨床指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間對(duì)比（d，）

表2 2組臨床指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間對(duì)比（d，）

組別 例數(shù) 腦脊液壓力 蛋白 糖 細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)照組治療組t值P值5 0 5 0 3 3 . 2 8 ± 5 . 8 7 2 0 . 1 1 ± 2 . 3 2 9 . 4 5 5＜0 . 0 5 3 5 . 9 8 ± 5 . 5 7 2 8 . 4 8 ± 4 . 2 9 6 . 9 8 2＜0 . 0 5 2 2 . 3 5 ± 4 . 1 9 1 8 . 4 9 ± 4 . 2 2 5 . 9 3 8＜0 . 0 5 3 1 . 8 7 ± 5 . 1 0 2 5 . 6 4 ± 4 . 2 2 6 . 0 0 9＜0 . 0 5

2.3 S100B蛋白表達(dá)對(duì)比

2組治療后的腦脊液S100B均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后腦脊液S100B表達(dá)對(duì)比（ng/mL，）

表3 2組治療前后腦脊液S100B表達(dá)對(duì)比（ng/mL，）

組別 例數(shù) 治療前 治療后t值P值對(duì)照組治療組t值P值5 0 5 0 2 . 6 3 ± 6 . 3 3 2 . 6 6 ± 7 . 1 2 0 . 5 1 3＞0 . 0 5 0 . 0 6 ± 0 . 0 1 0 . 0 3 ± 0 . 0 1 9 . 0 1 3＜0 . 0 5 1 9 . 0 9 8 2 3 . 6 4 4＜0 . 0 5＜0 . 0 5

2.4 并發(fā)癥對(duì)比

與對(duì)照組相比，治療組治療期間的肢體功能障礙、智力障礙、腦積水等并發(fā)癥發(fā)生情況明顯較少（Uc= 4.985，P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比（例，%）

3 討論

TBM是腦膜非化膿性炎癥，早期臨床上無(wú)典型特征[9]。同時(shí)中晚期TBM常因伴發(fā)腦膜增厚、粘連及腦積水，使得常規(guī)治療藥物不易透過(guò)血腦屏障，治療效果較差；并且患者容易復(fù)發(fā)，甚至惡化，導(dǎo)致死亡率與致殘率較高[10]。目前抗結(jié)核治療是TBM治療的根本，但缺少一個(gè)公認(rèn)可靠的方案，其中腦脊液置換治療可將含有滲出物、細(xì)菌、大量蛋白、炎性細(xì)胞的腦脊液直接排出體外；鞘內(nèi)注射治療也可使抗結(jié)核藥物迅速通過(guò)血腦屏障，防止粘連與梗阻，促進(jìn)顱內(nèi)壓的降低[11]。特別是透明質(zhì)酸酶的應(yīng)用可起到預(yù)防、逆轉(zhuǎn)、減少、減輕腦膜增厚、粘連的作用[12]。本研究顯示治療后治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明透明質(zhì)酸酶的應(yīng)用能提高總體治療效果。鞘內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉治療能更好地降低炎性物質(zhì)及纖維蛋白的含量，促進(jìn)血液與腦脊液循環(huán)，減少其對(duì)腦膜的刺激和粘連。常規(guī)藥物在臨床上的應(yīng)用刺激性大、增加粘連機(jī)會(huì)多、能引起聽(tīng)神經(jīng)損害。而透明質(zhì)酸酶能改善損傷的腦組織毛細(xì)血管通透性，減輕滲出液和腦水腫，促進(jìn)清醒和神經(jīng)功能的恢復(fù)[13]。本研究顯示，與對(duì)照組相比，治療組治療期間的肢體功能障礙、智力障礙、腦積水等并發(fā)癥發(fā)生情況明顯較少（P＜0.05），說(shuō)明透明質(zhì)酸酶的應(yīng)用具有很高的有效性和安全性。

S100B蛋白是由α和β兩個(gè)亞單位組成的鈣結(jié)合蛋白，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元遭到破壞時(shí)，S100B蛋白會(huì)進(jìn)入腦脊液，在腦脊液中的含量會(huì)明顯升高，因此，它可作為神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞損害時(shí)的標(biāo)志物[14-16]。本研究顯示治療組與對(duì)照組治療后的腦脊液S100B值都明顯低于治療前（P＜0.05），同時(shí)組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明透明質(zhì)酸酶的應(yīng)用能更加有效促進(jìn)S100B蛋白表達(dá)降低。

在腦脊液置換聯(lián)合使用鞘內(nèi)注射療法中，鞘內(nèi)注射可提高藥物在腦脊液局部環(huán)境中的作用[17]?？纱龠M(jìn)結(jié)核藥向深層次炎癥組織細(xì)胞浸透[18]，透明質(zhì)酸酶能改善腦脊液對(duì)腦組織的機(jī)械性壓迫與刺激。本研究顯示治療組的腦脊液壓力、蛋白、糖與細(xì)胞計(jì)數(shù)等恢復(fù)時(shí)間都明顯短于對(duì)照組（P＜0.05）。

總之，鞘內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶治療TBM具有很好的有效性與安全性，能促進(jìn)S100B表達(dá)量的降低和臨床癥狀恢復(fù)。

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（本文編輯：王晶）

Efficacy of Intrathecal Injection of Hyaluronidase on Treatment of Tuberculous Meningitis

WANG Xin-honga，LI Feng-juanb,WU Xiao-linga,WAN Yue-qianga.a.Department of TB Internal Medicine,b. Department of Nursing,Shanxi Provincial TB Control Institute,Xi’an 710100,China

Objective:To investigate efficacy of intrathecal injection of hyaluronidase on treatment of tuberculous meningitis(TBM)and S100B protein.Methods:Total 100 TBM patients were randomly divided into groups treatment and control,with 50 cases in each group.The 2 groups were given routine drug intrathecal injection&normal saline cerebrospinal fluid replacement therapy,and the treatment group was taken with the intrathecal injection of hyaluronidase.The treatment period were for 4 weeks.Results:After the treatment,the efficiency in the treatment group and the control group were 96.0%and 80.0%respectively,the efficiency in the treatment group was significantly higher(P＜0.05).The recovery times of cerebrospinal fluid pressure protein,carbohydrate and cell counting in the treatment group were significantly shorter than the control group(P＜0.05).The physical dysfunction,mental retardation,hydrocephalus and other complications in the treatment group during treatment were significantly less than the control group(P＜0.05).The cerebrospinal fluid S100B protein levels in the treatment group and control group after treatment were significantly lower than before treatment,while the S100B level in treatment group was lower than that of control group(P＜0.05).Conclusion:The intrathecal injection of hyaluronidase treatment of tuberculous meningitis has good efficacy and safety,it can promote the dissolution of lower protein S100B expression.

intrathecal injection;hyaluronidase;tuberculous meningitis;dissolved protein;cerebrospinal fluid

R741;R741.05;R529.3

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.013

陜西省結(jié)核病防治院 a.結(jié)核內(nèi)科 b.護(hù)理部西安 710100

2015-08-28

王新宏shangshuping_4896 @163.com