劉宇明，鄧燕華，許治強(qiáng)，梁燕玲，胡佳佳，林永強(qiáng)

缺血性卒中患者血清NSE、BDNF水平變化與認(rèn)知功能的相關(guān)性

劉宇明，鄧燕華，許治強(qiáng)，梁燕玲，胡佳佳，林永強(qiáng)

目的：評(píng)估缺血性卒中后認(rèn)知障礙程度與外周血神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）含量的關(guān)系。方法：218例急性腦卒中患者依據(jù)簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分分為認(rèn)知障礙組144例（輕度亞組68例，中度亞組44例及重度亞組32例）及非認(rèn)知障礙組74例。于治療前、治療后1、3月時(shí)評(píng)估患者的日常活動(dòng)能力（ADL）評(píng)分，檢測(cè)血清NSE、BDNF水平。結(jié)果：治療前及治療后1、3月認(rèn)知障礙組的NSE水平高于非認(rèn)知障礙組（P＜0.05）。治療前認(rèn)知障礙組的BDNF水平低于非認(rèn)知障礙組（P＜0.05）；治療1月時(shí)2組差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3月時(shí)2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前及治療后1、3月認(rèn)知障礙組的ADL評(píng)分低于非認(rèn)知障礙組（P＜0.05）。認(rèn)知障礙組血清NSE和MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r2=0.635，P＜0.05），血清BDNF和MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（r2=0.335，P＜0.05）。結(jié)論：缺血性卒中患者的NSE、BDNF水平與認(rèn)知功能損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

認(rèn)知障礙；卒中；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

腦梗死主要為顱內(nèi)及頸部血管血栓形成或栓塞，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧的一種疾病，此病具有“高致死率、高致殘率、高發(fā)生率和高復(fù)發(fā)率”的四高特點(diǎn)。同時(shí)，此病所引起的后遺癥同樣不能忽視，如血管性認(rèn)知障礙。隨著心理學(xué)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腦梗死患者存在不同程度的認(rèn)知障礙，且認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度與血液學(xué)的多個(gè)指標(biāo)密切有關(guān)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）與學(xué)習(xí)、記憶及認(rèn)知能力有關(guān)[1,2]。本研究擬通過(guò)對(duì)缺血性腦卒中患者的血清NSE、BDNF以及認(rèn)知功能的觀察，分析NSE和BDNF與認(rèn)知功能改變的關(guān)系，為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2015年6月我院收治的急性腦梗死患者218例，均符合第四屆腦血管病會(huì)議修訂的《各類(lèi)腦血管病診斷要點(diǎn)》的關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，男144例，女74例；年齡46～78歲，平均（61.1±8.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦CT或MRI明確診斷為急性腦梗死；②年齡18～80歲；③顱腦CT排除顱內(nèi)出血；④發(fā)病時(shí)間＜72 h；⑤意識(shí)清楚，可以配合檢查；⑥患者或委托人知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重軀體疾病，不能配合相應(yīng)檢查及治療者；發(fā)病前存在認(rèn)知障礙者；入院前6月內(nèi)存在顱腦外傷及重大精神創(chuàng)傷者；存在失語(yǔ)等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病；既往大量飲酒及濫用藥物史；患者或委托人拒絕參加臨床試驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知及功能測(cè)評(píng)工具 所有患者于入院當(dāng)天采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)估認(rèn)知能力。MMSE最低0分，最高30分，分?jǐn)?shù)越低表示認(rèn)知能力越差。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)：26分為界，21-26分為輕度認(rèn)知功能受損；10-20分為中度認(rèn)知功能受損；＜10分為重度認(rèn)知功能受損。根據(jù)MMSE評(píng)分結(jié)果，將所有患者分為2組：①認(rèn)知障礙組144例，男86例，女58例；年齡54～78歲，平均（66.1± 4.9）歲；文化程度為文盲18例，小學(xué)53例，中學(xué)及以上73例；根據(jù)MMSE評(píng)分分為輕度亞組68例，中度亞組44例，重度亞組32例；②非認(rèn)知障礙組74例，男46例，女28例；年齡46～76歲，平均（64.9±6.3）歲；文盲16例，小學(xué)26例，初中及以上32例。2組在性別、年齡及文化程度方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療1、3月后對(duì)2組進(jìn)行日常生活活動(dòng)（activity of daily living，ADL）量表評(píng)估。

1.2.2 血清NSE、BNDF測(cè)定 2組于入院后第2天和治療1、3月后分別抽取靜脈血4 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定NSE和BNDF含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組血清NSE、BNDF水平及ADL評(píng)分比較

治療前認(rèn)知障礙組的NSE水平高于非認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），2組在治療1、3月后NSE水平均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)知障礙組的NSE水平仍高于非認(rèn)知障礙組（P＜0.05）。治療前認(rèn)知障礙組的BDNF水平較非認(rèn)知障礙組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療1、3月后患者BDNF水平均明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），1月時(shí)2組差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3月時(shí)2組的BDNF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前認(rèn)知障礙組的ADL評(píng)分低于非認(rèn)知障礙組（P＜0.05），2組在治療1、3月后，ADL評(píng)分明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)知障礙組的ADL評(píng)分仍低于非認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后MMSE評(píng)分及NSE、BDNF變化及ADL評(píng)分情況（）

表1 2組治療前后MMSE評(píng)分及NSE、BDNF變化及ADL評(píng)分情況（）

注：與非認(rèn)知障礙組比較，①P＜0.05；與治療前比較，②P＜0.05

組別 例數(shù)NSE/(ng/mL)治療前 治療后1月 治療后3月非認(rèn)知障礙組認(rèn)知障礙組74 144 12.85±3.96 16.85±4.33①10.75±3.31②14.52±4.47①②9.01±2.25②11.2±2.59①②組別BDNF/(ng/mL)非認(rèn)知障礙組認(rèn)知障礙組治療前5.49±2.01 5.01±1.90①治療后1月5.58±1.99 5.16±1.93治療后3月6.61±3.99②6.03±3.13②組別ADL評(píng)分/分非認(rèn)知障礙組認(rèn)知障礙組治療前50.48±10.91 42.01±15.90①治療后1月57.68±10.68②50.72±11.63①②治療后3月70.28±11.99②66.49±7.63①②

2.2 認(rèn)知障礙組3亞組的NSE、BNDF水平及ADL評(píng)分比較

治療前，輕度、中度及重度亞組的NSE水平隨認(rèn)知障礙程度的加重呈上升趨勢(shì)，3亞組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療1、3月后3亞組的NSE水平逐漸下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3亞組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BDNF水平隨認(rèn)知障礙程度的加重呈遞減趨勢(shì)，3亞組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療1、3月后3亞組的BDNF水平逐漸上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與輕度亞組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3亞組的ADL評(píng)分隨認(rèn)知障礙程度的加重呈下降趨勢(shì)，3亞組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療1、3月后3亞組的ADL評(píng)分逐漸升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3亞組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 相關(guān)性分析

表2 認(rèn)知障礙組3亞組治療前后NSE、BDNF變化及ADL評(píng)分情況(，分)

表2 認(rèn)知障礙組3亞組治療前后NSE、BDNF變化及ADL評(píng)分情況(，分)

注：與輕度亞組比較，①P＜0.05；與中度認(rèn)知障礙組比較，②P＜0.05；與治療前比較，③P＜0.05

組別 例數(shù)NSE/(ng/mL)輕度亞組中度亞組重度亞組68 44 32治療前13.71±6.33 15.57±6.66①17.49±5.37①②治療后1月11.22±4.46③14.43±4.37①③14.52±4.47①②③治療后3月8.24±3.45③10.31±2.65①③12.23±4.56①②③組別BDNF/(ng/mL)輕度亞組中度亞組重度亞組治療前6.52±2.91 5.27±1.91①4.82±3.01①②治療后1月7.46±3.94③5.68±2.24①③5.41±2.93①③治療后3月7.55±2.13③6.04±4.01①③6.07±2.13①③組別ADL評(píng)分/分輕度亞組中度亞組重度亞組治療前52.36±16.66 50.45±18.42①42.94±17.95①②治療后1月63.72±11.85③58.68±15.63①③51.63±13.95①②③治療后3月76.44±8.64③73.28±11.42①③69.70±5.77①②③

認(rèn)知障礙組血清NSE和MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r2= 0.635，P＜0.05）；認(rèn)知障礙組的血清BDNF和MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（r2=0.335，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 MMSE評(píng)分與血清NSE（A）、與血清BDNF（B）的相關(guān)性

3 討論

腦卒中后認(rèn)知障礙是缺血性腦血管病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生理和心理健康。中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)血管性認(rèn)知障礙的定義為由腦血管病高危因素或缺血性腦血管病導(dǎo)致的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一類(lèi)綜合征[4]，缺血引起額、顳葉及邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致患者記憶、執(zhí)行能力等高級(jí)認(rèn)知功能障礙。

NSE是一種主要存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)并參與糖酵解的特異性酶，絕大部分存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，占全腦可溶性蛋白的1.5%。正常情況下體液中含量很低，血液中的NSE含量比腦組織內(nèi)至少低30倍。當(dāng)腦組織由于缺血、中毒或外傷導(dǎo)致受損時(shí)，細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，NSE便釋放出來(lái)。釋放出來(lái)的NSE，首先進(jìn)入腦脊液，由于血-腦屏障破壞而進(jìn)入血液循環(huán)，這為腦組織損傷后檢測(cè)血液中NSE的變化提供了基礎(chǔ)，并且已在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[5]。NSE作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性標(biāo)志物，可特異性地反映腦組織缺血后神經(jīng)元受損狀況，但是其與卒中后導(dǎo)致的認(rèn)知障礙的關(guān)系目前仍存在爭(zhēng)議：有研究認(rèn)為NSE與認(rèn)知障礙有密切關(guān)系，也可作為智能因子參與人的認(rèn)知活動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中導(dǎo)致的認(rèn)知障礙程度與血清NSE密切相關(guān)，認(rèn)知障礙程度越重其N(xiāo)SE水平越高，且MMSE評(píng)分與NSE呈負(fù)相關(guān)[6]。

BDNF屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)維持神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)、分化以及損傷后修復(fù)與再生有非常重要的作用，它是保護(hù)神經(jīng)元存活和生長(zhǎng)的最有效的生物活性物質(zhì)[7]，故腦組織中BDNF表達(dá)的增加，可反映損傷神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)的激活。小鼠模型表明腦組織中的BDNF能通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入血液，故推測(cè)血清水平可反映腦中的BDNF水平[8]。張國(guó)平等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，血清中BDNF的水平在卒中后抑郁患者降低，且其水平與抑郁程度呈負(fù)相關(guān)，抑郁程度越重其血清中BDNF的含量越低。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)及病情的恢復(fù)，其含量逐漸升高，之后略降低[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，外周血中NSE含量與患者腦梗死后的認(rèn)知障礙程度呈負(fù)相關(guān)，外周血中BDNF含量與認(rèn)知障礙程度呈正相關(guān)?？蛇M(jìn)行進(jìn)一步深入研究，明確NSE及BDNF是否可作為腦梗死后的認(rèn)知障礙的標(biāo)記物及預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度。本研究的不足之處在于樣本量較少，且為橫斷面研究，其結(jié)果有待大樣本研究證實(shí)。

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[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫(xiě)作組．血管性認(rèn)知障礙診治指南[J]．中華神經(jīng)科雜志,2011,44:142-147.

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[10]陳立英,廖仁昊,高媛,等.康復(fù)訓(xùn)練對(duì)腦梗死患者神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34:4470-4472.

（本文編輯：王晶）

Correlation between Cognitive Function and Serum Levels of Neuron Specific Enolase and Brain-derived Neurotrophic Factor in Patients with Ischemic Stroke

LIU Yu-ming,XU Zhi-qiang, DENG Yan-hua.Department of Neurology,The Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150,China

Objective:To explore the correlation of cognitive impairment induced by ischemic stroke and serum neuron specific enolase(NSE),brain-derived neurotrophic factor(BDNF).Methods:Total 218 patients with ischemic stroke were divided into groups of cognitive impairment(n=144,68 cases in mild subgroup,44 cases in moderate subgroup and 32 cases in severe subgroup)and none cognitive impairment(n=74)according to MMSE scores.The activity of daily living(ADL)scores and serum NSE,BDNF were examined before and 1,3 months after treatment.Results:The NSE levels of cognitive impairment group were significantly higher than those in the none cognitive impairment group before and 1,3 months after treatment(P＜0.05).The BDNF level of cognitive impairment group was lower than that in the none cognitive impairment group(P＜0.05)before the treatment.The BDNF levels between the two groups was different 1 month after treatment(P＜0.05)but showed no difference 3 months after treatment(P＞0.05).The ADL scores of cognitive impairment group were significantly higher than those in the none cognitive impairment group before and 1,3 months after treatment(P＜0.05). The NSE level in serum was negatively correlated with MMSE scores in patients with cognitive impairment(r2= 0.635,P＜0.05),and the BDNF in serum positively correlated with MMSE scores in patients with cognitive impairment(r2=0.335,P＜0.05).Conclusion:The NSE and BDNF levels of patients with ischemic stroke were closely related to the severity of cognitive function.

R741;R741.02;R743

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.004

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣州 510150

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012B0318004 34）

2016-01-14

劉宇明ming-ly@qq.com