劉緒龍

·臨床研究·

阿托伐他汀強化調脂對缺血性腦卒中患者的影響

劉緒龍

目的：探討阿托伐他汀強化調節(jié)血脂對缺血性腦卒中患者血脂與炎性因子水平及頸動脈粥樣硬化程度的影響。方法：缺血性腦卒中患者92例，隨機分為強化組與常規(guī)組，各46例。在缺血性腦卒中常規(guī)治療措施的基礎上，常規(guī)組和強化組分別給予20 mg/d或40 mg/d阿托伐他汀鈣治療6個月。比較2組治療前后的血脂水平，包含總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白A（LpA）；血清高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）炎性因子水平；超聲檢測頸動脈管腔直徑（CCAD）、斑塊面積和頸動脈內膜中層厚度（CIMT）；隨訪1年觀察腦血管事件，記錄治療及隨訪期間的不良反應。結果：治療前，2組血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB、LpA，hs-CRP、TNF-α、IL-6及CCAD、斑塊面積、CIMT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組TC、TG、LDL-C、ApoB均降低（P＜0.05或P＜0.01），HDL-C、ApoA及LpA均增高（P＜0.05或P＜0.01），hs-CRP、TNF-α、IL-6均降低（P＜0.05或P＜0.01），CCAD均增大，斑塊面積、CIMT均降低（P＜0.05或P＜0.01）；且強化組TC、TG、LDL-C、ApoB均低于常規(guī)組（P＜0.05），HDL-C、ApoA及LpA均高于常規(guī)組（P＜0.05），hs-CRP、TNF-α、IL-6均低于常規(guī)組（P＜0.05），CCAD大于常規(guī)組，斑塊面積、CIMT均小于常規(guī)組（P＜0.05）。隨訪1年，強化組與常規(guī)組復發(fā)率為分別為5.13%、16.67%（P＜0.05）；不良反應發(fā)生率為9.30%、7.32%（P＞0.05）。結論：阿托伐他汀鈣強化調脂對缺血性腦卒中患者具有更好的血脂調節(jié)效果，降低了炎性因子水平，穩(wěn)定了或改善了頸動脈粥樣硬化程度及斑塊情況，且具有更低的近期復發(fā)率和較高的安全性，優(yōu)于阿托伐他汀鈣常規(guī)劑量的效果。

缺血性腦卒中；阿托伐他?。粡娀委?；血脂；炎性因子；動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性腦卒中發(fā)病的重要病理基礎，而血脂異常特別是低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的氧化應激反應在AS的發(fā)生進展中具有重要的作用[1]。研究表明[2]，炎性因子通過多種機制參與缺血性腦卒中的病情發(fā)展；頸動脈內膜中層厚度（carotid intima media thick，CIMT）是衡量AS嚴重程度的理想指標[3]。本研究以超敏C-反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素-6（interleukin，IL）-6等炎性因子及CIMT等為評價指標探討阿托伐他汀鈣片強化調脂治療缺血性腦卒中的近期臨床療效與安全性，現報道如下。

1 資料方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2014年8月本院收治的缺血性腦卒中患者92例，男49例，女43例；年齡47～78歲。納入標準：均符合2010年中華醫(yī)學會神經病學分會關于缺血性腦卒中的診斷標準[4]，并經顱腦CT或MRI掃描確診；患者存在血脂異常，頸部血管超聲提示存在頸動脈粥樣斑塊，TOAST分型為大動脈粥樣硬化性卒中（large-artery atherosclerosis，LAA）；患者伴有介入手術禁忌證或不需實施介入治療，或患者要求保守治療。排除標準：出血性腦卒中、易出血患者、大范圍腦梗死及其他類型腦血管病；妊娠、哺乳期婦女；合并感染、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病，動脈炎及周圍血管疾病，心、肝、腎功能衰竭等嚴重合并癥；近期手術或創(chuàng)傷者或治療前1周使用過調脂類和抗凝藥物；對阿托伐他汀鈣片過敏者或其他過敏體質者；合并有其他可能影響血脂及炎性因子水平判斷的疾病等。脫落標準：中途退出研究或失去聯系者；遵醫(yī)性差或拒絕合作者。以投擲硬幣法將患者分為常規(guī)組與強化組，各46例。常規(guī)組男24例，女22例；年齡50～78歲，平均（58.5±6.3）歲；病程4～25 d，平均（8.5±3.9）d；雙側、單側頸動脈粥樣斑塊各23例。強化組男25例，女21例；年齡47～77歲，平均（57.8±5.7）歲；病程3～29 d，平均（8.7±4.3）d；雙側頸動脈粥樣斑塊21例，單側頸動脈粥樣斑塊25例。本研究經醫(yī)院倫理委員會審議同意，所有患者均自愿參加此項研究，并簽署知情同意書。2組性別構成、年齡分布、病程、病變部位、病灶等基本情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者給予缺血性腦卒中的常規(guī)治療方法，如改善腦循環(huán)供血、防止血小板聚集，保護腦組織與神經，健康指導、康復及對癥治療。常規(guī)組在常規(guī)治療的基礎上予以調脂治療，給予阿托伐他汀鈣片（商品名“立普妥”，由輝瑞制藥有限公司生產）20 mg，1次/晚，連續(xù)治療6月。強化組在常規(guī)治療的基礎上予以強化調脂治療，給予阿托伐他汀鈣片40 mg，1次/晚，連續(xù)治療6月。

于治療前及治療6月后評價如下指標：①血脂：使用羅氏Cobas C501型全自動生化分析儀檢測患者血脂水平，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、載脂蛋白A（apolipoproteinA，ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）以及脂蛋白A（lipoprotein A，LpA）；②炎性因子：采用放射免疫法測定hs-CRP，采用酶聯免疫吸附法測定TNF-α、IL-6，所用試劑均購自北京北方生物技術研究所，嚴格按照儀器操作流程及試劑盒說明操作。③頸動脈超聲檢測：采用日立SSA-660A型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為7.5～8.0 MHz。探測兩側頸總動脈、頸總動脈分叉和頸內外動脈，測定頸動脈管腔直徑（carotid canal artery diameter，CCAD）、斑塊面積和CIMT。取頸總動脈分叉處、分叉處往下2 cm處及遠心端1 cm處3點，依次測定取其平均值，所有操作均由同一組超聲科醫(yī)生完成。將頸動脈內膜中層局部凸起、厚度增加、向管腔內膨出厚度≥1.1 mm界定為粥樣硬化斑塊形成。④近期復發(fā)率及不良反應：記錄治療及隨訪過程中出現的任何不良反應。隨訪≥12個月，隨訪患者腦血管事件有無復發(fā)，如有無短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和腦梗死，以此計算近期復發(fā)率。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 血脂水平

強化組與常規(guī)組分別有3例、5例脫落。治療前2組TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB及LpA差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2組TC、TG、LDL-C、ApoB均降低（P＜0.05或P＜0.01），HDL-C、ApoA及LpA均增高（P＜0.05或P＜0.01）；且強化組TC、TG、LDL-C、ApoB均低于常規(guī)組（P＜0.05），HDLC、ApoA及LpA均高于常規(guī)組（P＜0.05），見表1。

2.2 炎性因子

治療前2組hs-CRP、TNF-α、IL-6差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2組hs-CRP、TNF-α、IL-6均降低（P＜0.05或P＜0.01），且強化組hs-CRP、TNF-α、IL-6均低于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

2.3 CCAD及斑塊情況

治療前2組CCAD、斑塊面積及CIMT差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組CCAD均增大，斑塊面積、CIMT均降低（P＜0.05或P＜0.01），且強化組CCAD大于常規(guī)組，斑塊面積、CIMT小于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

2.4 不良反應及近期復發(fā)率

治療過程中，強化組與常規(guī)組各1例患者出現肌痛癥狀，未予以特殊處理而癥狀自行緩解；另分別有3例及2例出現輕微胃腸道不適，未影響后續(xù)治療。治療及隨訪期間，每季度復查肝、腎功能，均未發(fā)現異常。強化組與常規(guī)組不良反應發(fā)生率分別為9.30%、7.32%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 2組治療前后血脂水平比較（±s）

表1 2組治療前后血脂水平比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與常規(guī)組比較，③P＜0.05

組別 例數TC/(mmol/L)TG/(mmol/L)ApoA/(g/L)ApoB/(g/L)LpA/(mg/dL)常規(guī)組41強化組43治療前治療后治療前治療后6.92±1.60 5.06±1.16①7.05±1.76 4.30±0.82②③2.00±0.80 1.65±0.56①1.95±0.78 1.49±0.50①③LDL-C/ (mmol/L) 4.80±1.21 3.56±1.05①4.85±1.32 2.67±0.83②③HDL-C/ (mmol/L) 1.17±0.31 1.28±0.20①1.20±0.29 1.46±0.30①③1.32±0.35 1.43±0.45①1.35±0.30 1.61±0.53①③0.97±0.21 0.83±0.19①0.95±0.25 0.72±0.22①③19.72±7.20 27.55±10.02①19.89±7.32 33.61±10.67②③

表2 2組治療前后炎性因子比較（±s）

表2 2組治療前后炎性因子比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與常規(guī)組比較，③P＜0.05

組別常規(guī)組例數41強化組43治療前治療后治療前治療后hs-CRP/(mg/L) 6.40±2.30 3.80±1.59①6.38±2.19 2.76±1.17②③TNF-α/(μg/L) 171.92±20.42 102.54±12.70①165.56±19.67 59.05±9.82②③IL-6/(ng/L) 6.92±1.60 5.06±1.16①7.05±1.76 4.30±0.82②③

表3 2組治療前后CCAD水平及斑塊情況比較（±s）

表3 2組治療前后CCAD水平及斑塊情況比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與常規(guī)組比較，③P＜0.05

組別常規(guī)組例數41強化組43治療前治療后治療前治療后斑塊面積/mm227.96±8.95 19.23±7.31①27.35±9.17 13.56±6.06②③CIMT/mm 1.77±0.70 1.45±0.33①1.71±0.65 1.12±0.23②③CCAD/mm 5.86±0.52 6.21±0.60①6.02±0.46 6.77±0.58①③

隨訪1年，強化組隨訪39例，再發(fā)腦梗死及TIA各1例，復發(fā)率5.13%；常規(guī)組追蹤隨訪36例，其中再發(fā)腦梗死及TIA各3例，復發(fā)率16.67%；強化組1年內復發(fā)率低于常規(guī)組水平（P＜0.05）。

3 討論

AS是缺血性腦卒中發(fā)生的基礎。血脂紊亂是引起頸動脈斑塊甚至斑塊破裂的重要因素；在腦卒中恢復期，若血脂紊亂未予糾正，則頸動脈斑塊會繼續(xù)增大甚至破裂，導致再次發(fā)生腦血管事件。血脂紊亂多表現為TC、TG與LDL-C等脂質水平的增高，而HDL-C水平降低。

血管內皮功能障礙和CIMT增厚被認為是反映全身血管動脈粥樣硬化的早期指標[6]，發(fā)生于斑塊形成之前，且頸動脈位置表淺，因此本研究通過超聲檢測斑塊面積、CIMT等指標評價調脂治療的效果。研究表明，炎性因子參與了AS及缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程，且在缺血性腦卒中的急性期具有雙相調節(jié)效應，不僅可產生神經損傷、神經毒性作用，還具備某些神經保護作用[7,8]。因為炎性反應是缺血性腦損傷過程中持續(xù)時間較長的病理變化，因此過度的炎性反應持續(xù)時間和程度則對機體產生損傷作用，這些靈敏的炎性因子包括白細胞介素家族（IL-1、IL-6、IL-18等）、TNF-α、γ-干擾素、趨化因子以及黏附分子等。hs-CRP是由肝細胞合成的一種非特異性炎癥反應主要的、敏感的標志物，能早期監(jiān)測反映病變的進展。IL-6是一種多效性的前炎癥因子，誘導免疫細胞產生炎性因子，在炎癥級聯反應中起關鍵作用。TNF-α是人體內最重要的具有多種生物學活性的細胞因子，在AS和缺血性腦卒中中具有介導炎癥反應和免疫調節(jié)反應，誘導多種炎癥因子產生，誘發(fā)機體凝血機制等作用。研究結果顯示[9]，在調整其它因素后，hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎性因子仍為缺血性腦卒中的危險因素。

阿托伐他汀鈣片是一種甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶選擇性抑制劑，其水解產物可有效抑制肝臟HMG-COA還原酶，減少膽固醇的生物合成，增加LDL受體的合成并強化LDL攝取和代謝，降低血清脂蛋白濃度和血漿中膽固醇濃度，從而達到降低血TC、TG、LDL-C，增高HDL-C的治療目的?，F代藥效學研究表明，阿托伐他汀具有獨立于調脂作用之外的其他效應，如穩(wěn)定甚至逆轉斑塊、降低炎癥反應、抗氧化、預防血栓形成、影響內皮細胞功能、引發(fā)血管新生、抑制心肌肥厚及一定的神經保護作用[10]。本研究結果提示，阿托伐他汀鈣片常規(guī)劑量降低了血中TC、TG、LDL-C、apoB的水平，提高了HDL-C、apoA及LpA的水平，降低了hs-CRP、TNF-α、IL-6炎性因子水平，降低了斑塊面積、CIMT，增大了CCAD；強化調脂治療在上述指標的改善方面具有更佳的效果，且具有更低的1年內復發(fā)率，未見嚴重的不良反應，具有較高的安全性。這與類似文獻[11,12]研究結果一致。本研究隨訪時間較短，文中復發(fā)率結果僅為近期隨訪結果，而延長隨訪時間對遠期效果和復發(fā)率的評價則更有臨床指導意義。這些都是本研究的不足和后續(xù)深入研究的改進之處。

綜上所述，阿托伐他汀鈣強化調脂對缺血性腦卒中患者具有更好的血脂調節(jié)效果，降低了炎性因子水平，穩(wěn)定或改善了頸動脈粥樣硬化程度及斑塊情況，且具有更低的近期復發(fā)率和較高的安全性，優(yōu)于阿托伐他汀鈣常規(guī)劑量的效果，對預防缺血性腦卒中的發(fā)生或恢復期治療具有一定的指導和借鑒意義。

[1]閆潔,劉國榮,李月春,等.氧化應激、氧化低密度脂蛋白和脂蛋白相關磷脂酶A2與動脈粥樣硬化[J].國際腦血管病雜志,2011,19:237-240.

[2]Kosaka T,Kokubo Y,Ono T,et al.Salivary inflammatory cytokines may be novel markers of carotid atherosclerosis in a Japanese general population:The Suita study[J].Atherosclerosis,2014,237:123-128.

[3]杜宏偉,何耀.頸動脈內膜中層厚度與亞臨床動脈粥樣硬化的關系研究進展[J].中國醫(yī)藥,2012,7:782-784.

[4]中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志, 2010,43:146-153.

[5]鄔效柱.彩色多普勒超聲在無臨床癥狀的頸動脈扭曲診斷中的應用[J].中國基層醫(yī)藥,2013,20:2634-2635.

[6]王維治.神經病學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:736-739.

[7]Zhang X,Liu J,Pang X,et al.Aldosterone induces C-reactive protein expression via MR-ROS-MAPK-NF-κB signal pathway in rat vascular smooth muscle cells[J].Mol Cell Endocrinol,2014,395:61-68.

[8]Zhao J,Xie LD,Song CJ,et al.Urantide improves atherosclerosis by controlling C-reactive protein,monocyte chemotactic protein-1 and transforming growth factor-β expression in rats[J].Exp Ther Med,2014,7: 1647-1652.

[9]勾海燕,朱雨嵐.PPAR激動劑治療中樞神經系統(tǒng)疾病的研究進展[J].國際免疫學雜志,2013,36:126-131.

[10]張桂標,劉雪玲.阿托伐他汀的藥理作用及臨床應用探討[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2013,19:1457-1458.

[11]鄭建新,孫順成,劉俊超.強化降脂對缺血性腦卒中患者血脂及頸動脈粥樣硬化的影響[J].中風與神經疾病雜志,2013,30:25-27.

[12]張俊湖,褚旭,彭友敬,等.強化降脂對缺血性腦卒中患者血脂及頸動脈粥樣硬化的影響[J].中國實用神經疾病雜志,2014,17:15-17.

（本文編輯：唐穎馨）

R741;R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.03.021

汶上縣第一人民醫(yī)院神經內科

山東 汶上 272500

2015-08-06

劉緒龍

caobenn@163.com