黃文鳳，許媛媛，吳春波，朱繼紅

100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科(黃文鳳，吳春波，朱繼紅)；北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院急診科(許媛媛)

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·論著·

血栓性血小板減少性紫癜的急診診治分析

黃文鳳，許媛媛，吳春波，朱繼紅

100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科(黃文鳳，吳春波，朱繼紅)；北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院急診科(許媛媛)

【摘要】血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是臨床較為少見的血液系統(tǒng)急癥，多系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化、復(fù)雜化，缺乏特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文報(bào)道了21例TTP患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸。21例均為獲得性TTP，其中19例屬特發(fā)性，首發(fā)癥狀涉及多個(gè)系統(tǒng)，三聯(lián)癥者19例(90.5%)，三聯(lián)癥伴腎功能損害者5例(23.8%)；10例中9例(90%)血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性降低；14例行血漿置換者11例(78.6%)緩解出院，7例未行血漿置換者只1例存活。急診遇到Coombs試驗(yàn)陰性的溶血性貧血和血小板減少時(shí)，即應(yīng)考慮TTP的可能，尤其是合并有神經(jīng)精神癥狀者，ADAMTS13檢測(cè)有助于診斷。早期診斷并盡早給予血漿置換治療，是急診TTP患者良好預(yù)后的保證。

【關(guān)鍵詞】紫癜，血栓性血小板減少性；急救；ADAMTS13；Coombs試驗(yàn)；血漿置換

黃文鳳，許媛媛，吳春波，等.血栓性血小板減少性紫癜的急診診治分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(8)：951-953，957.[www.chinagp.net]

Huang WF，Xu YY，Wu CB，et al.Analysis of the emergency treatment of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：951-953，957.

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)臨床較為少見，呈現(xiàn)多系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)雜，缺乏特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是急診工作的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。現(xiàn)對(duì)2010—2015年北京大學(xué)人民醫(yī)院急診收治的21例TTP患者病歷資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其臨床特征，以期提高TTP的急診早期診斷、治療，并改善預(yù)后。

1病例簡(jiǎn)介

1.1基本資料21例TTP患者中男11例，女10例；年齡30～72歲，平均年齡49歲。住院時(shí)間1～49 d，平均13.2 d。 患者無遺傳性TTP，均為獲得性TTP，其中19例為特發(fā)性，2例為繼發(fā)性(藥物誘發(fā)、病毒感染各1例)，6例抗核抗體(ANA)陽性。

1.2臨床表現(xiàn)

1.2.1首發(fā)癥狀患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀至就診時(shí)間為0.5～30.0 d，平均6.3 d，其首發(fā)癥狀涉及多個(gè)系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀8例(頭痛2例、意識(shí)障礙2例、抽搐2例、肢體偏癱1例、失語1例)，出血6例(皮膚瘀點(diǎn)瘀斑4例、鼻出血1例、肉眼血尿1例)，濃茶尿3例，腹痛2例，發(fā)熱1例，乏力1例。

1.2.2臨床表現(xiàn)在整個(gè)病程中，18例(85.7%)出現(xiàn)發(fā)熱，以中低度發(fā)熱為主，最高體溫37.3～39.8 ℃，平均38.3 ℃。17例(81.0%)有出血，出血癥狀相對(duì)較輕，以皮膚黏膜瘀斑瘀點(diǎn)多見，也可見鼻出血、黑便、眼底出血、肉眼血尿、深靜脈置管滲血等。

19例(90.5%)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，發(fā)生率高。18例(85.7%)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，其中意識(shí)障礙14例，昏迷8例，頭痛8例，抽搐6例，肢體偏癱3例，失語3例，頭暈2例，反應(yīng)遲鈍1例。8例(36.4%)患者出現(xiàn)精神癥狀，表現(xiàn)為言語錯(cuò)亂、人格異常、躁動(dòng)不安、幻覺等。17例進(jìn)行顱腦影像學(xué)檢查，9例發(fā)現(xiàn)低密度缺血灶，除6例基底核區(qū)受累外，還有額葉(2例)、小腦(2例)受累，1例合并右側(cè)頂、枕、顳葉的大面積腦梗死。

7例(33.3%)出現(xiàn)肌酐升高(107～225 μmol/L，平均135 μmol/L)，無一例需腎臟替代治療。鏡下血尿21例，蛋白尿17例。三聯(lián)癥(血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀)者19例(90.5%)，三聯(lián)癥伴有腎臟損害者5例(23.8%)。21例TTP患者主要臨床表現(xiàn)見表1。

表1　本組TTP患者主要臨床表現(xiàn)

1.3常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查21例TTP患者就診時(shí)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表2，表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)減少、貧血，以及網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比、乳酸脫氫酶及總膽紅素水平升高，以間接膽紅素升高為主。凝血功能檢查中，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原水平正常，而D-二聚體水平輕度升高。

表2　本組TTP患者就診時(shí)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

1.4破碎紅細(xì)胞患者均行外周血涂片鏡檢尋找破碎紅細(xì)胞，20例(95.2%)可見破碎紅細(xì)胞，其中16例破碎紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)為1.0%～21.4%，平均7.2%。7例患者行骨髓形態(tài)學(xué)檢查，紅系增生均活躍，紅系比例為32%～64%，平均52%；成熟紅細(xì)胞大小、形態(tài)不一，可見破碎紅細(xì)胞、多種畸形紅細(xì)胞。

1.5血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性測(cè)定10例患者采用熒光共振能量轉(zhuǎn)移法(FRET)檢測(cè)ADAMTS13活性，其中9例特發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性降低(42～231 ng/ml，平均87 ng/ml)；1例繼發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性正常。采用該方法測(cè)定的正常人群ADAMTS13活性為(666±135)ng/ml。

1.6治療和轉(zhuǎn)歸21例患者緩解出院12例(57.1%)，死亡8例(38.1%)，自動(dòng)出院后失訪1例。14例(66.7%)采取血漿置換者緩解出院11例(78.6%)，死亡2例(14.3%)，失訪1例。7例(33.3%)未進(jìn)行血漿置換者僅1例存活，死亡6例。

血漿置換者血漿置換次數(shù)為1～11次，平均4.3次，血漿置換頻率平均為1.7 d/次，血漿置換量為1 800～3 000 ml/次，平均2 400 ml/次，含新鮮冰凍血漿800～3 000 ml/次。入急診至首次血漿置換時(shí)間平均為3 d，10例患者在48 h內(nèi)診斷并完成首次血漿置換。臨床癥狀明顯緩解者血漿置換次數(shù)為1～5次，平均2.5次。5例患者出現(xiàn)血漿置換不良反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)2例，置管感染1例，置管出血1例，肝素誘導(dǎo)血小板減少癥1例，經(jīng)積極處理后均好轉(zhuǎn)。未行血漿置換且存活的1例患者僅間斷輸注血漿和甲強(qiáng)龍沖擊治療，在昏迷抽搐11 d后意識(shí)好轉(zhuǎn)。

15例(71.4%)患者進(jìn)行了血漿輸注，其中6例單純血漿輸注。1例患者在血漿置換8次無效后使用利妥昔單抗，每次375 mg/m2，每周1次，共2次，最終治療無效死亡。3例(14.3%)患者在治療中輸注血小板。本組TTP患者主要治療方式見表3。

表3　本組TTP患者主要治療方式

2討論

TTP屬血栓性微血管病，其病理特征是廣泛微血管血栓形成和繼發(fā)消耗性血小板減少。根據(jù)其病因和發(fā)病機(jī)制不同，TTP可分為遺傳性和獲得性，根據(jù)有無繼發(fā)因素，后者可進(jìn)一步分為特發(fā)性和繼發(fā)性。常見的繼發(fā)因素包括感染、藥物、自身免疫性疾病、妊娠、惡性腫瘤和造血干細(xì)胞移植等[1]。本組21例TTP患者僅有2例屬繼發(fā)性，余均為特發(fā)性。本院同期其他科室收治TTP患者6例，均為繼發(fā)性TTP，其原發(fā)疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，惡性腫瘤2例，造血干細(xì)胞移植后1例，產(chǎn)后1例。

近年來，對(duì)TTP的發(fā)病機(jī)制研究已經(jīng)取得重大進(jìn)展。1982年，Moake等[2]首先從TTP患者血漿中發(fā)現(xiàn)了超大分子量血管性血友病因子(UL-vWF)多聚體，推測(cè)該多聚體的出現(xiàn)可能與TTP的發(fā)生有關(guān)。隨后的研究證實(shí)，TTP的發(fā)生與體內(nèi)裂解vWF多聚體的金屬蛋白酶ADAMTS13的缺陷有關(guān)[3]。ADAMTS13主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，存在于正常血漿中，可裂解具有高凝血活性的UL-vWF多聚體，以阻止血小板自發(fā)性聚集和血小板血栓的形成。其活性降低見于兩種情況，一是位于染色體9q34上編碼ADAMTS13的基因突變，即遺傳性TTP，二是機(jī)體產(chǎn)生了抗ADAMTS13的自身抗體或抑制物，即獲得性TTP。本組10例患者檢測(cè)了ADAMTS13活性，9例特發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性均降低，1例繼發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性正常。ADAMTS13活性的檢測(cè)不僅可支持臨床診斷，還有助于評(píng)估TTP的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4]。

目前TTP的診斷仍主要依靠臨床三聯(lián)癥或五聯(lián)癥來確定。本組多數(shù)患者(90.5%)有三聯(lián)癥，而僅1/4的患者出現(xiàn)三聯(lián)癥伴腎功能損害。因此，在急診一旦遇有Coombs試驗(yàn)陰性的溶血性貧血和血小板減少，就應(yīng)考慮到TTP的可能，而不應(yīng)強(qiáng)求三聯(lián)癥或五聯(lián)癥(三聯(lián)癥伴腎功能損害及發(fā)熱)的完全具備。

TTP患者除腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累外，心臟、胃腸道受累亦常見。心臟受累可表現(xiàn)為胸痛、心力衰竭、低血壓，50%的特發(fā)性TTP患者肌鈣蛋白T水平升高[5]。肌鈣蛋白升高提示預(yù)后不良，而冠狀動(dòng)脈堵塞則是TTP患者早期死亡的常見原因。胃腸道受累可出現(xiàn)腹痛，本組患者即有2例以腹痛為首發(fā)癥狀。

TTP的治療仍以血漿置換為首選，其他治療方式包括血漿輸注、糖皮質(zhì)激素、抗凝、抗血小板、免疫抑制劑、人免疫球蛋白等。采用血漿置換后，TTP的病死率已由原來的80%～90%降至10%～20%[6]。指南推薦血漿置換應(yīng)每日一次，置換量從1.5個(gè)血漿容量開始，臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果穩(wěn)定后可降至1.0個(gè)血漿容量，置換液使用新鮮血漿，應(yīng)持續(xù)至血小板上升至150×109/L以上后至少2 d[7]。相對(duì)于指南的推薦，本組TTP患者血漿置換次數(shù)、頻率和置換量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，但是存活率亦高達(dá)80%。其實(shí)，TTP達(dá)到緩解所需的血漿置換的持續(xù)時(shí)間和次數(shù)差異很大[8]。7例未做血漿置換者僅存活1例，其原因包括費(fèi)用高3例，血漿缺乏2例，病情緊急在準(zhǔn)備血漿置換過程中死亡2例。因此，筆者認(rèn)為，在急診TTP患者應(yīng)盡早開始血漿置換以明顯改善預(yù)后，不建議單純血漿輸注。

由于血漿置換治療并不能減少機(jī)體產(chǎn)生抗ADAMTS13的自身抗體，因此對(duì)于特發(fā)性TTP應(yīng)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以抑制自身抗體的生成，減少疾病的復(fù)發(fā)。已有研究證明，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療可改善預(yù)后，而且不良反應(yīng)少[9]。由于該治療在急診情況下及時(shí)可用，本組患者均使用了糖皮質(zhì)激素，3/4的患者使用了沖擊治療。

對(duì)于難治性和復(fù)發(fā)性TTP患者可選用CD20單抗治療，其機(jī)制在于抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生ADAMTS13抗體，增加ADAMTS13活性，降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。用法375 mg/m2，1次/周，共4周。研究證明，將CD20單抗作為TTP一線治療可使患者獲益[10]。因此，對(duì)于伴有神經(jīng)系統(tǒng)或心臟受累的患者，入院時(shí)即可考慮使用[7]。

急診遇到血小板減少患者，不應(yīng)盲目補(bǔ)充血小板，應(yīng)首先除外TTP，避免輸注后病情加重。為預(yù)防血栓形成，在血小板升至50×109/L以上時(shí)，可考慮開始抗凝和抗血小板治療[7]。

總之，TTP屬血液系統(tǒng)急癥，急診病例以特發(fā)性多見，起病急，病情重，首發(fā)癥狀多樣。遇有Coombs試驗(yàn)陰性的溶血性貧血和血小板減少時(shí)應(yīng)考慮TTP的可能，尤其是合并有神經(jīng)精神癥狀者，ADAMTS13活性檢測(cè)有助于診斷。早期診斷并盡早給予血漿置換治療，是急診TTP患者良好預(yù)后的保證。

作者貢獻(xiàn)：黃文鳳、吳春波進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；許媛媛進(jìn)行資料收集和評(píng)估；朱繼紅進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

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(本文編輯：吳立波)

Analysis of the Emergency Treatment of Patients With Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

HUANGWen-feng，XUYuan-yuan，WUChun-bo，etal.

DepartmentofEmergency，PekingUniversityPeople′sHospital，Beijing100044，China

【Abstract】Thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP) is a rare hematological emergency，which involves multiple systems，so clinical manifestations of TTP patients are diverse and complicated.Moreover，there is no specific criteria for the diagnosis of TTP.This paper reported the clinical manifestations，laboratory findings，management and outcomes of 21 patients with TTP.These patients all had acquired TTP，and 19 cases were idiopathic TTP.Initial symptoms involved various systems，with triad found in 19 cases(90.5%) and triad combined with renal function damage found in 5 cases(23.8%).ADAMTS13 activity was detected in 10 patients，of which 9 cases(90%) decreased.Of 14 cases with plasma exchange，11 cases(78.6%) had remission，but of 7 cases without plasma exchange，only one patient survived.In the case of patients with Coombs test negative hemolytic anemia and thrombocytopenia，the possibility of TTP should be considered，especially those patients with neuropsychiatric symptoms，and the detection of ADAMTS13 is helpful for diagnosis.Early diagnosis and early administration of plasma exchange are the guarantee for good prognosis in patients with TTP.

【Key words】Purpura，thrombotic thrombocytopenic；First aid；ADAMTS13；Coombs′ test；Plasma exchange

(收稿日期：2015-08-14；修回日期：2016-01-06)

【中圖分類號(hào)】R 554.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.018

通信作者：吳春波，100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科；E-mail：wuchunbowcb@163.com

·急診急救·

【編者按】急診患者發(fā)病突然、病情嚴(yán)重、預(yù)后較差，急診救治是臨床工作中的難點(diǎn)。本期介紹了血栓性血小板減少性紫癜的急診診斷、治療方法，以及急診醫(yī)生決策靜脈溶栓治療急性腦卒中的療效和安全性，以期為急診科醫(yī)生提供借鑒。如果您具有豐富的急診救治經(jīng)驗(yàn)，對(duì)某些急診疾病有自己獨(dú)特的診斷方法，盡請(qǐng)告訴我們，讓更多的人分享您的急救理念！歡迎登錄本刊網(wǎng)站www.chinagp.net投稿。