黃文彬 茍欣

摘要：隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，人口老齡化進(jìn)程不斷加快，前列腺增生（BPH）發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，給男性患者身體健康、生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響。良性前列腺增生癥臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁、排尿困難等，嚴(yán)重者發(fā)生膀胱結(jié)石、腎功能損害、下尿路梗阻，降低其生活質(zhì)量。藥物是治療良性前列腺增生癥的重要手段，目前臨床所應(yīng)用的藥物較多，使用方法也存在一定的差異。本文主要對(duì)良性前列腺增生癥藥物治療進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：良性前列腺增生癥；藥物治療；進(jìn)展

前列腺增生癥（BPH），又稱為前列腺肥大[1]，是泌尿外科臨床常見病和多發(fā)病，是前列腺腺體進(jìn)行性增生，對(duì)尿道造成壓迫，導(dǎo)致前列腺周圍組織平滑肌張力增加，使膀胱出口發(fā)生梗阻（BOO），表現(xiàn)為尿急、尿頻、排尿困難等。前列腺增生癥發(fā)病原因和機(jī)制復(fù)雜性較高，迄今尚未完全清楚，可能與睪丸、遺傳、吸煙、肥胖、酗酒、環(huán)境、種族等因素有關(guān)，需引起臨床高度重視。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[2]，良性前列腺增生癥多發(fā)生于40歲以上群體，60歲發(fā)病率在50%左右，85歲發(fā)病率高達(dá)95%，以前列腺間質(zhì)及腺體成分增生、前列腺增大、膀胱出口梗阻為主要表現(xiàn)，患者承受著巨大的身心痛苦。目前來講，手術(shù)是治療良性前列腺增生癥最有效的方法，但是該病患者年齡較大，機(jī)體機(jī)能較弱，易給患者帶來不同程度的損害。近年來我國(guó)針對(duì)良性前列腺增生癥藥物治療取得了較大的進(jìn)展，市場(chǎng)藥物種類繁多，層出不窮，如α1-腎上腺素受體阻滯劑（α-blocker）、5α-還原酶抑制劑（5α-RI）、磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）、促性腺激素釋放激素（GnRH）類藥物等，現(xiàn)綜述如下。

1 α1-腎上腺素受體阻滯劑（α-blocker）

人體前列腺基質(zhì)中包括三種α1受體亞型[3]，包括α1A、α1B及α1D等。通常情況下，正常前列腺組織三者之間比為63%：6%：31%，但良性前列腺增生癥患者三者之比為：85%：1%：14%。因此采用各種亞型α1受體阻斷劑，可緩解臨床癥狀。α1A受體阻斷劑，坦洛新，可改善排尿期尿流率，α1-ARI常見不良反應(yīng)為乏力、頭暈、射精異常、低血壓等；α1D受體阻斷劑，如萘呱地爾，對(duì)緩解尿頻、尿急、尿不盡癥狀，減輕對(duì)膀胱的刺激；α1B受體在血管中廣泛分布，臨床應(yīng)盡可能避免采用α1B受體阻斷劑。常見的α1-ARI有哌唑嗪、特拉唑嗪、酚芐明等，坦洛新為選擇性較高，在2004年其兩個(gè)新劑型，即口服控制吸收型緩釋片、口腔崩解片在荷蘭和日本上市。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[4]，西洛多辛對(duì)尿道的選擇性是坦洛新的8.5倍，不良反應(yīng)少，尤其是射精異常、低血壓等不良反應(yīng)明顯減少。在彭濤等[5]研究中，將82例良性前列腺增生患者分為組1 18例，給予非那雄胺治療，組2 36例，在組1基礎(chǔ)上給予0.2mg/次坦洛新治療，每晚1次，組3 28例在組1基礎(chǔ)上給予0.2mg/次坦洛新治療，2次/d，結(jié)果顯示，組3患者IPSS、QOL、OABSS改善優(yōu)于組1、組2，提示坦洛新0.2mg/次，2次/d治療良性前列腺增生療效較為理想，臨床應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況，選擇恰當(dāng)劑量，確保最佳的治療效果。

2抗雄激素類

2.1 5α-還原酶抑制劑（5α-RI） 在前列腺組織中，5α-還原酶分布較為廣泛，對(duì)睪酮（T）轉(zhuǎn)化為二氫睪酮（DHT）過程具有催化作用，DHT可直接刺激前列腺增生[6]。5α-還原酶包括2種，即5α-還原酶Ⅰ型和5α-還原酶抑制劑Ⅱ型，Ⅰ型和Ⅱ型雙重5α-RI（度他雄胺）、Ⅱ型5α-RI（非那雄胺）、非競(jìng)爭(zhēng)性5α-RI（愛普列特），對(duì)T轉(zhuǎn)化為DHT具有較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)降低前列腺組織中DHT水平，抑制前列腺增生，緩解此病癥狀。但其常見的不良反應(yīng)為陽(yáng)痿、射精異常、性欲降低等。5α-還原酶抑制劑有利于減少前列腺體積，α1-ARI可緩解尿頻、尿急、尿不盡等癥狀，那么將兩者聯(lián)合治療良性前列腺增生，可產(chǎn)生協(xié)同效果。葛蘭素史克公司研究坦洛新/度他雄胺復(fù)方制劑（0.4mg/0.5mg）[7]，2010年在瑞士、美國(guó)、英國(guó)、愛爾蘭上市，起效快，療效持久，不良反應(yīng)少，安全性更高。

2.2雄激素受體阻斷劑 在良性前列腺增生發(fā)生、發(fā)展過程中，雄激素發(fā)揮著一定的作用，雄激素受體（AR）是介導(dǎo)雄激素的重要分子，雄激素受體阻斷劑是前列腺增生研究的重要課題[8]。雄激素受體阻斷劑與T、DHT結(jié)合體內(nèi)AR，組織組織攝入T或DHT，進(jìn)而降低T和DHT濃度，起到抗雄激素作用，常見的雄激素受體阻斷劑包括氟他胺，口服此類藥物吸收完全，最大的不良反應(yīng)為男子乳房女性化、胃腸道不適，另外少見肝功能異常、失眠、乏力、性欲減退。

2.3促性腺激素釋放激素（GnRH） 促性腺激素釋放激素是小丘腦分泌產(chǎn)生的神經(jīng)激素，對(duì)性激素分泌具有較高的調(diào)節(jié)作用。GnRH類似物包括GnRH阻斷劑、GnRH激動(dòng)劑（曲普瑞林、環(huán)丙孕酮）。對(duì)GnRH受體下調(diào)及垂體促性腺激素細(xì)胞脫敏作用，可抑制促性腺激素釋放，不良反應(yīng)包括男子乳房女性化，性欲減退或消失等。初次應(yīng)用GnRH類藥物時(shí)，可能導(dǎo)致一次性睪酮升高，加重前列腺增生病情，那么在使用GnRH時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況，先給予抗雄激素治療[9]，可減少或避免不良反應(yīng)。

3磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）

前列腺平滑肌松弛，由cAMP和cGMP共同介導(dǎo)，磷酸二酯酶（PDE）對(duì)細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP具有水解作用，那么采用磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）抑制PDE活性，達(dá)到改變前列腺平滑肌張力的目的。常見的PDEI為西地那非，這是一種強(qiáng)效新型PDE-5抑制劑，吸收快，生物利用度在40%左右，在性功能障礙方面療效顯著，常見的不良反應(yīng)為消化不良、頭痛、鼻塞、視覺異常等。Dong-A公司研究了另外一種PDE-5抑制劑[10]，每次25mg、50mg、75mg，1次/d，持續(xù)給藥12w后，顯著緩解了BPH患者尿頻、尿急、排尿困難等癥狀。

4 M受體阻斷劑

在膀胱上皮細(xì)胞和間質(zhì)中，M受體存在，應(yīng)用M受體阻斷劑，可有效緩解前列腺增生癥狀。SMP-986為常見M受體阻斷劑，也是鈉離子通道阻斷劑，可增加患者排尿量，減少排尿頻率。對(duì)20mg、40mg、80mg、120mg SMP-986和安慰劑進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)SMP-986對(duì)膀胱過度活動(dòng)癥具有一定的耐受性和有效性，SMP-986可抑制膀胱過度活動(dòng)癥異常CNS信號(hào)，增加排尿量，減少排尿頻率[11]。THeravance公司研發(fā)了PSD-506，是M2、M3受體阻斷劑，在前列腺增生、尿失禁治療方面廣泛應(yīng)用，其所導(dǎo)致的口干不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性相對(duì)較高。索菲那新是M3受體阻斷劑，與坦洛新聯(lián)合治療前列腺增生臨床效果引起了醫(yī)學(xué)界關(guān)注，Astellas公司研發(fā)的坦洛新/索菲那新復(fù)方制劑，可有效緩解膀胱出口梗阻、排尿困難、尿頻、尿急、尿不盡等癥狀。

5植物藥及花粉制劑

在歐美國(guó)家，采用植物藥劑治療疾病占同類藥物市場(chǎng)的80%，植物藥中含有大量的氨基酸、多胺、多糖、鋅、環(huán)氧肟酸等功能因子，對(duì)前列腺增生癥狀改善效果較好。目前臨床用于前列腺增生的花粉制劑包括舍尼通、前列康，植物提取物制劑包括伯泌松、臀果木[12]。舍尼通是稞麥花粉破殼提取物，對(duì)DHT與雄激素受體結(jié)合過程進(jìn)行阻礙，抑制前列腺增生和內(nèi)源性炎癥介質(zhì)合成，同時(shí)舒張尿道平滑肌，改善BPH尿失禁、排尿困難等癥狀。前列康是油菜蜂花粉，對(duì)雄激素具有抑制作用，可減小前列腺體積，抑制5α還原酶活性，降低DHT濃度，有效緩解尿頻、尿急癥狀；同時(shí)前列康含有錳離子，具有抗炎效果。伯泌松為美洲棕櫚類固醇提取物，與內(nèi)源性雄激素競(jìng)爭(zhēng)前列腺雄激素受體，具有抗雄激素作用，對(duì)5α還原酶Ⅰ型和Ⅱ型活性進(jìn)行抑制，達(dá)到抗炎、抗前列腺增生的效果。臀果木提取物為通尿靈，可對(duì)抗前列腺纖維組織增生，阻礙膀胱壁纖維化，改善膀胱壁彈性，保護(hù)膀胱，緩解排尿障礙。

6聯(lián)合用藥

6.1 α-blocker與5-ARI α-blocker與5-ARI是治療前列腺增生最典型的組合，對(duì)治療前列腺增生具有比較理想的效果。黃衛(wèi)文等[13]研究中，采用非那雄胺和多沙唑嗪聯(lián)合治療前列腺增生伴前列腺炎，分為三組，分別采用非那雄胺、多沙唑嗪、非那雄胺+多沙唑嗪治療，持續(xù)治療12w，結(jié)果顯示，非那雄胺治療有效率為53.7%，多沙唑嗪治療有效率為53.5%，聯(lián)合用藥組治療有效率為61.5%，說明聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單獨(dú)用藥，非那雄胺和多沙唑嗪可產(chǎn)生協(xié)同作用，應(yīng)用價(jià)值較高。

6.2 α-blocker與M受體阻斷劑 α-blocker可有效改善排尿期癥狀，M受體阻斷劑可改善儲(chǔ)尿期癥狀，將兩者聯(lián)合使用，可更好地改善尿頻、尿急、尿不盡癥狀。王道協(xié)[14]對(duì)坦索羅辛聯(lián)合索利那新治療良性前列腺增生臨床效果進(jìn)行分析，將142例良性前列腺增生患者分為治療組70例和對(duì)照組72例，對(duì)照組采用坦索羅辛治療，治療組采用坦索羅辛聯(lián)合索利那新治療，結(jié)果顯示，治療組患者生活質(zhì)量評(píng)分、前列腺癥狀評(píng)分、殘余尿量、最大尿流量、夜尿次數(shù)等改善顯著高于對(duì)照組（P<0.05），提示坦索羅辛聯(lián)合索利那新治療效果優(yōu)于單藥，索利那新為第一代M受體拮抗劑，坦索羅辛為高選擇性α1腎上腺素受體阻斷劑，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，有效緩解臨床癥狀，提高治療效果。

7良性前列腺增生癥藥物治療前景及展望

藥物是治療良性前列腺增生癥常見手段，因藥物藥效有限，且存在一定的不良反應(yīng)，不能取代重度患者手術(shù)治療，需要研發(fā)出更好的藥物。近年來，醫(yī)學(xué)界對(duì)α-AR亞型研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)西洛多辛對(duì)尿道選擇性較高，且安全性更高。阿呋唑嗪緩釋劑型對(duì)原有藥物進(jìn)行改進(jìn)，大大增加了藥物藥效，最大程度降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步確保療效安全顯著。不少專家學(xué)者致力于研究改進(jìn)前列腺增生患者靜力性、動(dòng)力性梗阻方案，如氧化亞氮介質(zhì)、內(nèi)皮素受體等，為未來藥物研究指明新的方向，提供新的理論依據(jù)。

8結(jié)論

綜上所述，藥物治療良性前列腺增生療效顯著，安全可靠，是治療良性前列腺增生一線方法。當(dāng)然臨床應(yīng)綜合考慮患者實(shí)際情況，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委煼桨福畲蟪潭葴p少不良反應(yīng)，提高治療效果。目前處于基礎(chǔ)研究階段的藥物還包括維生素D2受體阻滯劑、番茄紅素、黃體生成素釋放激素拮抗劑、嘌呤受體阻滯劑等[15]，為未來良性前列腺增生臨床用藥提供更多的選擇。

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