艾雪松

摘要：膀胱癌是泌尿外科臨床常見的惡性腫瘤之一，在我國的發(fā)病率和死亡率均占泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。根據(jù)進(jìn)展程度，膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌（mulsle invasive bladder cancer，MIBC）。對前者的治療目前存在爭議不多，而對MIBC患者即使進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)，療效亦難以令人滿意，其主要原因在于手術(shù)治療前機(jī)體已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移灶。而化療可以清楚體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶、減少局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本文就浸潤性膀胱癌化療現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：膀胱癌； 膀胱腫瘤； 化療

膀胱癌是一種泌尿外科常見病的和多發(fā)病，是世界范圍內(nèi)第六位常見的惡性腫瘤，在我國，膀胱癌的發(fā)病率和死亡率均占泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。按腫瘤的進(jìn)展程度，膀胱癌分為浸潤性膀胱癌和非浸潤性膀胱癌。對于浸潤性膀胱癌，根治性膀胱切除術(shù)加盆腔區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，患者生活質(zhì)量下降，且創(chuàng)傷大，易感染，導(dǎo)致患者難以接受[2]。

浸潤性膀胱癌患者在接受根治性膀胱切除術(shù)加盆腔區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)后，如腫瘤局限且淋巴結(jié)陰性者5年生存率可達(dá)80%以上，但如果發(fā)生膀胱壁外浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后則降至15%～30%。這是由于腫瘤的高復(fù)發(fā)性和高轉(zhuǎn)移風(fēng)險，同時發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯多于局部復(fù)發(fā)，表明腫瘤復(fù)發(fā)可能與手術(shù)前機(jī)體已存在微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)[3，4]。故在圍手術(shù)期進(jìn)行化療以盡可能清除微轉(zhuǎn)移灶從而控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)防復(fù)發(fā)和改善預(yù)后成為治療的重要一環(huán)?，F(xiàn)就浸潤性膀胱癌化療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 浸潤性膀胱癌的化療方案

對膀胱癌患者的化療始于20世紀(jì)60～70年代，早期多為單一用藥，但臨床發(fā)現(xiàn)單一用藥的有效率低，腫瘤臨床緩解時間及患者生存時間均不能令人滿意，在20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)以鉑類為主的聯(lián)合化療可以取得較好的臨床療效，毒副反應(yīng)較輕，患者耐受性高，臨床可以廣泛應(yīng)用，代表的一線化療方案為MVAC方案（甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素加順鉑）。但近年來研究證實(shí)[5]，GC方案（吉西他濱+順鉑）于MVAC方案在治療浸潤性膀胱癌的臨床效果方面沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，更有研究表明[6]采用GC方案治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者可以明顯提高總體生存率， 而且對于患者而言，GC方案的副作用發(fā)生率更低，安全性更高。目前GC方案已經(jīng)成為局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[7，8]。最近由歐洲癌癥研究治療組織（EROCT）進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模臨床Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[9]，對于浸潤性膀胱癌患者，PCG（多西他賽+順鉑+吉西他濱）方案較之于GC方案，總體生存時間更長，總體生存率更高，且耐受性良好，其用于治療浸潤性膀胱癌的前景不容低估。

2 化療時機(jī)的選擇

2.1新輔助化療

2.1.1新輔助化療的概念及現(xiàn)狀 所謂新輔助化療，是指在局部治療（手術(shù)或放療）前所給予的化療，其目的在于盡可能消除微轉(zhuǎn)移灶，減少復(fù)發(fā)率，進(jìn)而提高遠(yuǎn)期生存率。有研究表明新輔助化療可以控制病變，降低腫瘤分期，使原本需行根治性膀胱切除術(shù)的患者得以保留膀胱。其適合的臨床分期為cT2～cT4a的浸潤性膀胱癌患者[10]。

近年來，多項(xiàng)臨床研究評估了新輔助化療的有效性，結(jié)果表明新輔助化療對于浸潤性膀胱癌患者是理想的治療選擇[11～13]。徐子程等[14]對12例晚期膀胱癌患者給予4個療程的GC方案的新輔助化療，結(jié)果顯示完全緩解2例，部分緩解5例，穩(wěn)定3例，進(jìn)展2例，總有效率達(dá)58%。

2.1.2新輔助化療的優(yōu)點(diǎn) 新輔助化療可評價腫瘤對化療的反應(yīng)，對評估預(yù)后有重大意義；新輔助化療可以降低腫瘤分期，縮小手術(shù)范圍，從而達(dá)到保留器官的目的；新輔助化療可以進(jìn)行體內(nèi)藥物敏感試驗(yàn)，為后續(xù)治療相關(guān)信息；患者于術(shù)前一般狀況較好，較術(shù)后能耐受更多劑量和更長療程的化療。

2.1.3新輔助化療的缺陷 新輔助化療的毒副作用可能影響患者的自身免疫力，導(dǎo)致手術(shù)效果及患者的預(yù)后不佳；可能延誤對化療不敏感或腫瘤快速進(jìn)展的患者接受膀胱全切術(shù)的時機(jī)；對于無微轉(zhuǎn)移灶的浸潤性膀胱癌患者，接受了過度治療且承受了不必要的不良反應(yīng)。

2.2輔助化療 在對浸潤性膀胱癌的綜合治療中，輔助化療要早于新輔助化療，其開始于上世紀(jì)60年代，早期為單藥化療，從80年代轉(zhuǎn)為聯(lián)合化療。但目前對于輔助化療的作用存在兩種不同意見，一種意見認(rèn)為術(shù)后化療效果不確切，其代表為Cognetti F等[15]于2012年對194例浸潤性膀胱癌患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示接受術(shù)后GC輔助化療組與復(fù)發(fā)時再接受化療組在無疾病生存率和總體生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但更多的研究表明輔助化療在臨床治療過程中有其重要的臨床價值和必要性，可以明顯提高患者的5年生存率，同時具有不良反應(yīng)輕，患者易于接受的優(yōu)點(diǎn)[16～18]。Apolo等[19]認(rèn)為術(shù)后輔助化療能夠有效減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)防局部復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。Gupta等[16]認(rèn)為輔助化療在對浸潤性膀胱癌患者的治療過程中應(yīng)處于中心位置，應(yīng)廣泛推廣，建議可以考慮對存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的浸潤性膀胱癌患者予以至少3個周期以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療，如MVAC方案或GC方案。

3 化療藥物的研究進(jìn)展

隨著對腫瘤生長過程和藥物對腫瘤細(xì)胞生長抑制和殺滅機(jī)制認(rèn)識水平的提高，近年來一些治療移行細(xì)胞癌的新型化療藥物亦逐漸面世，其共同特點(diǎn)有藥物不良反應(yīng)輕，單藥有效率高，與鉑類化療藥物有協(xié)同作用。

3.1多西他賽 多西他賽（DXL）可以加強(qiáng)微管蛋白的聚合作用和抑制微管蛋白的解聚作用，使微管蛋白保持穩(wěn)定，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的無功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。最近有研究表明PCG（多西他賽+順鉑+吉西他濱）三藥聯(lián)合化療對于局限性或轉(zhuǎn)移性膀胱移性細(xì)胞癌患者，較之于GC方案，總體生存時間更長，總體有效率更高，且患者耐受性良好，值得進(jìn)一步研究[9]。

3.2水飛薊素 水飛薊素（Silibinin）是菊科植物水飛薊種子皮中的提取物，其主要成分包括水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等黃酮類物質(zhì)，可以誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻斷腫瘤細(xì)胞生長信號傳導(dǎo)通路和抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制膀胱移性細(xì)胞癌的生長和增殖[20]。

4 二線化療

在以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案效果不佳后，如何進(jìn)行二線治療，目前處于研究與探索中，二線化療方案種類繁多，治療結(jié)果差異較大。近來，Bellmunt J等[9]通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，長春氟寧可以有效治療一線化療浸潤性膀胱癌失敗的患者，且于2012年被EAU推薦為二線化療用藥方案。近來也有靶向藥物貝伐單抗聯(lián)合MVAC或GC方案治療浸潤性膀胱癌的報(bào)告，雖然表明其可能增加療效，但同時也增加了毒副作用，有待進(jìn)一步探討[5，21]。

總之，隨著患者對生活質(zhì)量要求的提高，雖然根治性膀胱全切術(shù)加盆腔區(qū)域性淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是治療浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但圍手術(shù)期化療可以明顯降低患者的復(fù)發(fā)率并提高總體生存率，從而達(dá)到保留器官，提升患者生活質(zhì)量。在現(xiàn)代生物制藥的技術(shù)帶動下，在不遠(yuǎn)的將來，對浸潤性膀胱癌患者的化療可能會獲得令人鼓舞的臨床療效。

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編輯/安樺