袁　林，沈世強，盧　欣

(1.廣西柳州市人民醫(yī)院普通外科,柳州545006；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院普通外科,武漢430030)

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外周血免疫炎癥因子對肝細(xì)胞肝癌預(yù)后預(yù)測作用的評價

袁林1，沈世強2，盧欣1

(1.廣西柳州市人民醫(yī)院普通外科,柳州545006；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院普通外科,武漢430030)

【摘要】目的探討肝癌患者手術(shù)前后及確認(rèn)復(fù)發(fā)時免疫炎癥因子的表達(dá)及其臨床意義，并監(jiān)測其在復(fù)發(fā)中的價值。方法檢測2007年9月～2015年6月間201例肝部分切除肝癌患者手術(shù)前后及70例健康體檢者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的水平，分析術(shù)前TNF-α和hs-CRP水平與臨床病理特征的關(guān)系，并對手術(shù)后復(fù)發(fā)的102例肝癌患者的TNF-α和hs-CRP水平進行回顧性分析。同時檢測可溶性E-鈣黏蛋白(sEC)和甲胎蛋白(AFP)進行對比分析。結(jié)果肝細(xì)胞癌患者術(shù)前TNF-α、hs-CRP和sEC水平顯著高于健康體檢者，手術(shù)1周后TNF-α、hs-CRP和sEC水平較術(shù)前顯著下降(P<0.01)。術(shù)前TNF-α、hs-CRP和sEC水平與肝細(xì)胞癌分級、TNM分期、有無門靜脈癌栓、有無包膜相關(guān)(P<0.05或0.01)，TNF-α、hs-CRP與腫瘤大小相關(guān)(P<0.05)，sEC與腫瘤大小無關(guān)(P>0.05)。當(dāng)確診為肝癌復(fù)發(fā)時，TNF-α、hs-CRP、AFP和sEC水平明顯高于術(shù)后水平(P<0.01)，但TNF-α、hs-CRP術(shù)后再次升高的時間明顯早于sEC。結(jié)論術(shù)前肝細(xì)胞癌外周血免疫炎癥因子TNF-α、hs-CRP 和sEC水平與臨床分期有關(guān)，可作為一種肝細(xì)胞癌預(yù)后和復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。TNF-α更側(cè)重于肝癌時機體全身狀態(tài)，而hs-CRP和sEC更側(cè)重于癌組織局部生物學(xué)狀態(tài)。

【關(guān)鍵詞】腫瘤壞死因子α；高敏C-反應(yīng)蛋白；可溶性E-鈣黏蛋白；肝細(xì)胞癌；手術(shù)；復(fù)發(fā)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是危害人類健康的常見消化道惡性腫瘤之一，在全球癌癥病死率中已上升至第3位[1]。而近年來統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，每年我國肝癌病人死亡人數(shù)約占全球因肝癌死亡人數(shù)的53%[2]。目前，雖然肝癌根治切除術(shù)后的10年生存率已提高到30%左右，但即便是小肝癌根治性切除，5年內(nèi)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的概率仍高達(dá)70%左右[3]。因而探索肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，尤其是尋找早期肝癌的預(yù)后因子是近年來國內(nèi)外專家關(guān)注的熱點。有研究顯示：惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)密切關(guān)系，而且肝癌的病理起源與肝細(xì)胞持續(xù)存在的HBV病毒等感染并誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。盡管已經(jīng)有不少研究證實腫瘤可以誘發(fā)機體的炎癥反應(yīng)[4]，但具體機制尚未探明。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)和高敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP)是重要的炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，且TNF-α活化的NFκB和ROS可引起上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，其中 E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的下調(diào)似乎是關(guān)鍵事件。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)[5]，肝癌術(shù)前血清可溶性E-鈣黏蛋白(Soluble E-cadherin，sEC)水平與臨床分期有關(guān)，當(dāng)確診為肝癌復(fù)發(fā)時，sEC水平明顯升高。本研究擬進一步驗證早期肝癌患者sEC與外周血免疫炎癥因子TNF-α和hs-CRP對預(yù)測早期肝癌患者術(shù)后預(yù)后的效果。

1資料與方法

1.1一般資料監(jiān)測對象取自2007年9月～2015年6月間在本院行肝細(xì)胞癌根治切除術(shù)的患者235例，其中34例患者接受姑息性手術(shù)或者術(shù)后因并發(fā)癥死亡或者恢復(fù)期臨床癥狀未改善或者數(shù)據(jù)不完整而剔除，最終入組患者201例，男109例，女92例，年齡27～78歲，平均51.2歲。同時收集同期70例健康體檢者作為對照，男41例，女29例，年齡25～64歲，平均47.1歲。健康體檢者血細(xì)胞計數(shù)、血脂、肝腎功能均在正常范圍。肝癌的診斷以UICC[6]為標(biāo)準(zhǔn)，所有研究對象均為初治病例，術(shù)前均未接受過任何藥物治療或放療。手術(shù)患者術(shù)后定期隨訪，第1年每月1次，第2年后每2個月1次，檢查內(nèi)容包括TNF-α、hs-CRP、甲胎蛋白(AFP)、sEC、肝功能及影像學(xué)檢查(肝臟B超、CT、MRI或血管造影等)，當(dāng)AFP或sEC水平異常增高時，隨訪則改為每月1次。隨訪采用門診復(fù)查、電話及書信等方式進行。隨訪截至2015年10月30日，隨訪時間為3～97個月，中位隨訪時間為55.2個月。其中有29例患者失訪。最后確診為HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的患者102例，其中男59例，女43例，年齡25～66歲，平均48歲。復(fù)發(fā)時，AFP陽性(≥100 ng/ml)69例，AFP陰性(<20 ng/ml)33例；復(fù)發(fā)腫瘤與原發(fā)灶位于同側(cè)半肝內(nèi)46例，位于對側(cè)半肝或全肝受累38例，位于同一肝段內(nèi)18例；合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移42例。復(fù)發(fā)腫瘤單個或多個結(jié)節(jié)相加直徑為1.3～6.3 cm，平均2.9 cm；復(fù)發(fā)時間4～58個月，平均13.9個月。

1.2血清樣本收集與處理患者手術(shù)前與手術(shù)后第7～9天，空腹8～12 h后于清晨取肘靜脈血立即放入4℃冰箱靜置20 min，4℃ 4000 r/min離心15 min分離血清，將血清轉(zhuǎn)移到新的離心管中，放入-80℃冰箱保存。檢測前取出血清樣品，冰上融化后，4℃ 12 000 r/min離心10 min，除去血清中的不溶物。sEC、TNF-α采用ELISA法檢測，AFP采用放射免疫法測定，hs-CRP用透射免疫比濁法測定，所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明進行。

2結(jié)果

2.1手術(shù)前后肝癌患者及健康者血清TNF-α、hs-CRP、sEC、AFP的比較201例肝癌患者術(shù)前各指標(biāo)均高于手術(shù)后，手術(shù)前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；術(shù)前各指標(biāo)也高于健康對照組，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；而術(shù)后TNF-α、hs-CRP、sEC和AFP稍高于健康對照組，但兩者比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2肝癌患者確診復(fù)發(fā)時血清TNF-α、hs-CRP、sEC、AFP的變化確診復(fù)發(fā)的102例患者血清TNF-α、hs-CRP、sEC和AFP濃度明顯高于術(shù)后和健康對照組(P<0.01)。見表1。其中38例術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者，術(shù)后監(jiān)測AFP一直為陰性，影像學(xué)檢查已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肝占位病變，而在影像學(xué)檢查陽性結(jié)果前，TNF-α平均(1.31±0.22)個月、hs-CRP平均(1.67±0.43)個月、sEC平均(2.31±1.59)個月已明顯增高，TNF-α、hs-CRP、sEC出現(xiàn)升高的時間與AFP陰性結(jié)果狀態(tài)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或0.01)，其中TNF-α、hs-CRP出現(xiàn)異常的時間更早。

表1　健康者及肝癌患者手術(shù)前后TNF-α、hs-CRP、AFP和sEC值的變化

注:與術(shù)前比較，aP<0.01；與健康對照組比較，bP<0.01；與術(shù)后比較，cP<0.01。

2.3肝癌患者血清TNF-α、hs-CRP、sEC與AFP對術(shù)前肝癌診斷及術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)診斷的相關(guān)性分析相關(guān)分析表明，肝癌術(shù)前血清TNF-α、hs-CRP、sEC水平與AFP均呈正相關(guān)(r值分別為0.862、0.645、0.856，P均<0.01)；肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)時血清TNF-α、hs-CRP、sEC水平與AFP也呈正相關(guān)(r值分別為0.736、0.583、0.724，P均<0.01)；而肝細(xì)胞癌術(shù)后血清TNF-α、hs-CRP、sEC水平與AFP無相關(guān)性(r值分別為0.132、0.143、0.128，P均>0.05)。

2.4肝癌患者術(shù)前血清TNF-α、hs-CRP、sEC、AFP與臨床病理特征的關(guān)系結(jié)果顯示肝癌患者術(shù)前外周血TNF-α、hs-CRP、sEC水平與肝癌臨床分期及分級相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；同時TNF-α、hs-CRP與腫瘤大小、有無門靜脈癌栓、有無包膜的差異也有顯著性(P<0.05或0.01)；但與年齡和性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)前血清sEC濃度在不同年齡、性別及腫瘤大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而術(shù)前AFP水平僅與肝癌TNM分期密切相關(guān)(P<0.01)，與年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分級、有無門靜脈癌栓、有無包膜等因素?zé)o相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

3討論

目前，隨著對惡性腫瘤研究的深入，炎癥與惡性腫瘤的關(guān)系越來越被學(xué)者們廣泛關(guān)注[7]，臨床研究顯示，可能有約15%的惡性疾病包括惡性腫瘤常常伴隨著炎癥反應(yīng)，其中長期的慢性炎癥也是引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的主要病因。同時惡性腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲鄰近正常組織和腫瘤生長過程中發(fā)生壞死均會對周圍組織及細(xì)胞造成不同程度的損傷，并釋放相應(yīng)的炎性介質(zhì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而炎癥反應(yīng)又會反過來促使或加強惡性腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲，進而促進惡性腫瘤的進展，導(dǎo)致預(yù)后不良。因此可以大膽地推測，炎癥反應(yīng)可以預(yù)測惡性腫瘤的預(yù)后。

TNF-α是一種多肽類物質(zhì)，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與機體多種生理與免疫及炎癥反應(yīng)過程的重要介質(zhì)。也有報道顯示：CRP水平的升高預(yù)示著胃癌患者疾病的進展和較晚的分期，其為胃癌患者預(yù)后的獨立危險因子[8]。CRP在正常人血液中含量極微，隨著一些高靈敏度檢測方法的出現(xiàn)，低水平的CRP亦可被檢測出來，因此被稱為hs-CRP。但有關(guān)外周血hs-CRP及TNF-α在肝癌中的研究少有報道。研究還顯示：由TNF-α活化的 NFκB 和 ROS均可在某些細(xì)胞中引起EMT，導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲，進而引起腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。在發(fā)生EMT的過程中[3]，E-鈣黏蛋白的下調(diào)或缺失被認(rèn)為是關(guān)鍵性事件，但該種效應(yīng)在原發(fā)性肝癌中尚未見相關(guān)報道。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)[8]，原發(fā)性肝癌患者肝癌組織中E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失，且在外周血中檢測sEC有利于原發(fā)性肝癌的早期診斷和術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測，與腫瘤組織標(biāo)本相比，血清學(xué)指標(biāo)具有簡便、重復(fù)性好、便于隨訪等優(yōu)點。雖然AFP作為肝癌輔助診斷指標(biāo)的重要地位已被公認(rèn)[9，10]，但仍有30%～40%的肝癌患者血清AFP呈陰性[11]。因此，對這類患者尋求敏感的血清診斷標(biāo)志物具有重要的臨床意義。

表2　原發(fā)性肝癌病理學(xué)參數(shù)與血清TNF-α、hs-CRP、sEC、AFP水平的關(guān)系

本研究對201例肝癌患者手術(shù)前、手術(shù)后和健康對照者血清TNF-α、hs-CRP分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前TNF-α、hs-CRP均高于手術(shù)后和健康者(P<0.01)；而術(shù)后TNF-α、hs-CRP稍高于健康者，但兩者差異不顯著。表明肝癌患者存在明顯的炎癥反應(yīng)，而術(shù)后的微炎癥狀態(tài)可能與手術(shù)損傷后機體的反應(yīng)有關(guān)，而腫瘤的炎癥狀態(tài)明顯強于后者，也有可能這種強烈的微炎癥狀態(tài)是惡性腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的原因。

我們在檢測肝癌患者手術(shù)前后TNF-α、hs-CRP的基礎(chǔ)上，同時檢測血sEC和AFP的變化，并對它們在肝癌術(shù)前、術(shù)后復(fù)發(fā)中相關(guān)性進行分析，結(jié)果顯示：術(shù)前sEC和AFP均高于手術(shù)后和健康者(P<0.01)；而術(shù)后sEC和AFP與健康者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TNF-α、hs-CRP、sEC在術(shù)前及術(shù)后復(fù)發(fā)與血清AFP水平均呈正相關(guān)，表明肝癌患者術(shù)前存在與AFP升高相一致的TNF-α、hs-CRP、sEC異常表達(dá)，術(shù)前監(jiān)測TNF-α、hs-CRP、sEC水平也可作為原發(fā)性肝癌的檢測指標(biāo)。因此我們大膽推測，TNF-α、hs-CRP和sEC可像AFP一樣作為肝癌血清檢測標(biāo)志物。

進一步對肝癌患者術(shù)前TNF-α、hs-CRP水平與肝癌患者臨床病理特征分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前TNF-α、hs-CRP與肝癌的臨床分級呈顯著相關(guān)性(P<0.01)，與有無門靜脈癌栓、有無包膜也有統(tǒng)計學(xué)意義，但hs-CRP與腫瘤大小的相關(guān)性較TNF-α更為明顯，可能是CRP直接由肝細(xì)胞產(chǎn)生，腫瘤大小對正常肝細(xì)胞的代謝直接影響的結(jié)果。術(shù)前TNF-α與有無腹水差異顯著，而hs-CRP無顯著性。由此推測，一方面，肝癌患者存在微炎癥狀態(tài)，可以將TNF-α、hs-CRP作為肝癌患者微炎癥狀態(tài)的監(jiān)測指標(biāo)，并將TNF-α、hs-CRP作為其預(yù)后的監(jiān)測因子；另一方面，肝癌微炎癥狀態(tài)時，TNF-α更傾向于反映肝癌患者全身微炎癥狀態(tài)，而hs-CRP傾向于反映肝癌患者肝組織局部微炎癥狀態(tài)。

雖然已有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可影響EMT，而E-cadherin下調(diào)在惡性腫瘤細(xì)胞EMT過程中可能起著關(guān)鍵性作用。但我們在本研究中進一步對原發(fā)性肝癌患者術(shù)前TNF-α、sEC水平與臨床病理特征進行分析，TNF-α與腫瘤大小有相關(guān)性，而與有無腹水無相關(guān)，而術(shù)前sEC與有無腹水有相關(guān)性，而與腫瘤大小無相關(guān)性，二者在其余的臨床特征表現(xiàn)出一致性。由此推測，在將TNF-α、sEC作為其預(yù)后的監(jiān)測因子時，TNF-α更傾向于反映肝癌患者全身免疫狀態(tài)，而sEC傾向于反映肝癌患者肝組織局部狀態(tài)。但有關(guān)二者在肝癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的分子生物學(xué)內(nèi)在聯(lián)系有待進一步研究。對確診復(fù)發(fā)時患者血清TNF-α、hs-CRP、sEC、AFP變化分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α、hs-CRP、sEC均能較好地預(yù)測肝癌的復(fù)發(fā)，且對術(shù)后AFP持續(xù)陰性，而影像學(xué)檢查已提示復(fù)發(fā)的38例患者的血TNF-α、hs-CRP、sEC、AFP變化時間進行對比，結(jié)果顯示在影像學(xué)檢查陽性結(jié)果前TNF-α平均(1.31±0.22)個月、hs-CRP平均(1.67±0.43)個月、sEC平均(2.31±1.59)個月已明顯增高，這些指標(biāo)出現(xiàn)升高的時間與AFP陰性結(jié)果狀態(tài)比較差異顯著，其中TNF-α、hs-CRP出現(xiàn)異常的時間更早。表明TNF-α、hs-CRP、sEC可作為肝癌復(fù)發(fā)預(yù)測因子較AFP意義大，且TNF-α、hs-CRP較sEC能更早預(yù)測肝癌的復(fù)發(fā)，在原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)過程中，外周血免疫炎癥因子的變化更早于肝癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化，這與機體細(xì)胞基礎(chǔ)代謝結(jié)構(gòu)理論相一致。

總之，本研究認(rèn)為肝癌患者存在全身和肝癌組織局部炎癥反應(yīng)，肝癌患者機體全身微炎癥狀態(tài)或許會導(dǎo)致機體免疫功能的失衡，有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移和進展；局部的微炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致正常細(xì)胞的損傷，有利于惡性腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲。肝癌復(fù)發(fā)時也存在上述機制，對肝癌患者全身免疫炎癥狀態(tài)和肝癌組織局部侵襲轉(zhuǎn)移機制內(nèi)在聯(lián)系的分子生物學(xué)通路進行研究，是本課題后期工作的重點和難點。

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(編輯：潘明志)

An evaluation of prediction value of immune inflammatory factor on prognosis in patients with hepatocellular carcinoma

YUANLin1,SHENShiqiang2,LUXin1

(1.DepartmentofGeneralSurgery,People’sHospitalofLiuzhou,Liuzhou545006,China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430030,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate expression of immune inflammatory factor and its clinical significance in patients with HCC (hepatocellular carcinoma) before and after operation, and at the time when they were confirmed for relapse. In addition, clinical significance of immune inflammatory factor in recurrence of HCC was monitored. MethodsThe levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α) and high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) in 201 HCC patients were tested by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) before and after operation as well as in 70 healthy controls from September, 2007 to June, 2015. And their correlation with clinical and pathological factors were analyzed. In addition, levels of TNF-αand hs-CRP of 102 patients who relapsed after operation were retrospectively analyzed. At the same time, serum soluble E-cadherin(sEC) and alpha-fetoprotein(AFP) were detected and compared.Results The levels of TNF-α, hs-CRP and sEC in HCC patients before operation were significantly higher than those in the healthy controls, but they declined significantly one week after operation(P<0.01)．The levels of TNF-α, hs-CRP and sEC before operation showed significant correlation with HCC grade, TNM staging, with portal vein embolus or not and with diolame or not(P<0.05 or 0.01). TNF-αand hs-CRP levels were closely related to tumor size(P<0.05), but sEC was not related with the tumor size(P>0.05). When patients were confirmed with recurrence of HCC, their TNF-α, hs-CRP, AFP and sEC levels were significantly higher than those after operation(P<0.01), but TNF-αand hs-CRP levels raised more earlier than sEC level. ConclusionThe levels of TNF-α, hs-CRP and sEC in HCC patients before operation are closely related with clinical stages, which may be a predictive factor for prognosis and recurrence of HCC. TNF-α places emphasis on general body state of HCC, but sEC on local biological state of carcinoma tissues.

【Key words】TNF-α; hs-CRP; sEC; HCC; operation; recurrence

(收稿日期：2015-12-15修回日期：2016-02-25)

中圖分類號：R735.7

文獻標(biāo)識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.01.004

作者簡介：袁林，男，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事肝癌的防治與研究。E-mail: yuanl135@sina.com

基金項目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳計劃課題(Z2014433)；廣西柳州市培養(yǎng)新世紀(jì)學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人專項資金

資助項目(柳人〔2000〕56號)