秦世杰，談曉牧，耿小坤，徐芳，趙明哲，朱倩(石家莊市第一醫(yī)院，石家莊 0500；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院；河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院)

?

長(zhǎng)期口服不同劑量阿托伐他汀的頸動(dòng)脈重度狹窄患者CAS后頸動(dòng)脈再狹窄對(duì)比觀察

秦世杰1，談曉牧2，耿小坤2，徐芳3，趙明哲1，朱倩1(1石家莊市第一醫(yī)院，石家莊 050011；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院；3河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院)

摘要：目的比較長(zhǎng)期口服不同劑量阿托伐他汀的頸動(dòng)脈重度狹窄患者頸動(dòng)脈支架置入術(shù)(CAS)后頸動(dòng)脈再狹窄情況。方法384例頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄CAS術(shù)后患者，院外長(zhǎng)期口服阿托伐他汀10 mg、1次/晚193例(A組)，20 mg、1次/晚108例(B組)，40 mg、1次/晚83例(C組)。比較三組頸動(dòng)脈再狹窄率，血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及肌酸激酶(CK)水平。結(jié)果A、B、C組頸動(dòng)脈再狹窄率分別為13.99%(27/193)、12.04%(13/108)、3.61%(3/83)，A、B組與C組比較，P均<0.05。A、B、C組血清GGT水平分別為(58.36±18.91)、(60.79±18.94)、(60.36±19.36)U/L，血清CK水平分別為(135.38±34.65)、(136.19±33.75)、(139.38±24.53)U/L，三組血清GGT、CK水平比較，P均>0.05。結(jié)論長(zhǎng)期口服40 mg阿托伐他汀的頸動(dòng)脈重度狹窄患者CAS術(shù)后頸動(dòng)脈再狹窄發(fā)生率低，且安全性好。

關(guān)鍵詞：頸動(dòng)脈狹窄；支架置入術(shù)；阿托伐他??；血管再狹窄

頸動(dòng)脈支架置入術(shù)(CAS)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝切術(shù)(CEA)是治療頸動(dòng)脈重度狹窄的常用方法。CAS低創(chuàng)、安全，逐漸成為首選方案，尤其適用于不能耐受CEA手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者。但有文獻(xiàn)[1,2]報(bào)道CAS術(shù)后再狹窄發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CEA。因而進(jìn)一步分析CAS術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素以及研究相關(guān)的有效應(yīng)對(duì)策略成為臨床急需解決的課題。他汀類藥物能夠部分減輕支架內(nèi)再狹窄，但目前關(guān)于其應(yīng)用劑量與防治CAS術(shù)后再狹窄有效性關(guān)系的研究尚不多見。他汀類藥物中以阿托伐他汀應(yīng)用最為廣泛，因此本研究比較了長(zhǎng)期口服不同劑量阿托伐他汀的頸動(dòng)脈重度狹窄患者CAS術(shù)后頸動(dòng)脈再狹窄情況，以期為降低CAS術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率能夠提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料按照NASCET法計(jì)算狹窄率，以狹窄率≥70%為重度狹窄。選取2011年1月～2013年12月石家莊市第一醫(yī)院收治的384例部分頸動(dòng)脈顱外段重度狹窄CAS術(shù)后患者，其中男280例、女104例，年齡41～76(59.86±8.29)歲。入選患者均長(zhǎng)期在我院門診定期復(fù)查隨訪，長(zhǎng)期堅(jiān)持服用阿托伐他汀，病歷資料完整，并經(jīng)過(guò)電話聯(lián)系確認(rèn)能夠短時(shí)間內(nèi)到訪入組課題。按支架徑比狹窄段遠(yuǎn)端血管內(nèi)徑>1 mm的標(biāo)準(zhǔn)選擇Precise支架(Cordis,美國(guó))規(guī)格，均在Angioguard保護(hù)裝置(Cordis,美國(guó))下，行球囊狹窄預(yù)擴(kuò)張后植入支架,復(fù)查造影觀察狹窄段動(dòng)脈擴(kuò)張情況，必要時(shí)行球囊后擴(kuò)張，術(shù)后殘余狹窄均<30%，所有患者共放置支架399枚(15例為雙側(cè))。所有患者電話回訪后1個(gè)月內(nèi)在門診完成頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查，超聲檢查距患者CAS時(shí)間為3～39個(gè)月。

1.2分組方法所有患者CAS術(shù)后應(yīng)用低分子肝素5 000 U皮下注射,1次/d，共5 d。術(shù)前3 d開始口服阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg，1次/d，3個(gè)月后改為口服阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg，1次/d。住院期間口服阿托伐他汀10～80 mg，1次/晚，住院時(shí)間5～7(5.28±1.04)d；服用劑量>40 mg、1次/晚的患者在門診復(fù)診過(guò)程中改為40 mg、1次/晚；服用劑量<40 mg、1次/晚的患者均持續(xù)維持了住院期間服用方法。所有患者中院外長(zhǎng)期口服阿托伐他汀10 mg、1次/晚193例(A組)，20 mg、1次/晚108例(B組)，40 mg、1次/晚83例(C組)。所有患者抗血小板藥物及阿托伐他汀用藥均進(jìn)行記錄和指導(dǎo)，高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素控制均在相應(yīng)?？平邮苤笇?dǎo)。

1.3 觀察方法 比較三組頸動(dòng)脈再狹窄率。頸動(dòng)脈狹窄超聲判斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[2]，以頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄處收縮期峰流速/頸總動(dòng)脈收縮期峰流速≥2.0為再狹窄(狹窄≥50%)。觀察三組患者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況，比較三組血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及肌酸激酶(CK)水平。

2結(jié)果

A組男138例、女55例，年齡(59.77±8.05)歲，BMI(24.96±2.79)kg/m2，高血壓病122例，糖尿病52例，冠心病71例，吸煙79例，繼續(xù)吸煙13例，小卒中史88例，HDL-C(1.08±0.28)μmol/L，LDL-C(2.89±0.75)μmol/L，h-CRP(10.73±23.06)mg/L，Hcy(20.61±15.62)μmol/L；B組男81例、女27例，年齡(60.00±8.68)歲，BMI(24.21±2.39)kg/m2，高血壓病75例，糖尿病23例，冠心病28例，吸煙46例，繼續(xù)吸煙7例，小卒中史88例，HDL-C(1.07±0.32)μmol/L，LDL-C(2.93±0.79)μmol/L，h-CRP(10.73±23.06)mg/L，Hcy(18.95±11.48)μmol/L；C組男61例、女22例，年齡(59.90±8.42)歲，BMI(24.21±2.39)kg/m2，高血壓46例，糖尿病19例，冠心病32例，吸煙33例，繼續(xù)吸煙3例，小卒中史36例，HDL-C(1.11±0.31)μmol/L，LDL-C(3.00±0.93)μmol/L，h-CRP(11.37±22.07)mg/L，Hcy(20.14±13.86)μmol/L；三組比較，P均>0.05。

隨訪發(fā)現(xiàn)，所有患者中43例發(fā)生了頸動(dòng)脈再狹窄，A、B、C組頸動(dòng)脈再狹窄率分別為13.99%(27/193)、12.04%(13/108)、3.61%(3/83)，A、B組與C組比較，P均<0.05。所有患者中334例檢測(cè)了血清GGT、CK，采血時(shí)間距患者CAS時(shí)間為3～37個(gè)月，其中A組169例、B組90例、C組75例。三組血清GGT、CK水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表1。未發(fā)現(xiàn)血清CK水平達(dá)到或超過(guò)正常值上限5倍和(或)GGT達(dá)到或超過(guò)正常值上限3倍患者。

表1　三組血清GGT、CK水平比較

3討論

近年，缺血性卒中發(fā)病率逐漸攀升，頸動(dòng)脈重度狹窄患者是缺血性卒中的高危人群，伴有更高的發(fā)病率。CAS常用于治療頸動(dòng)脈重度狹窄，但CAS術(shù)后再狹窄發(fā)生率高。目前在臨床上，他汀類藥物已廣泛用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病[3,4]。已有文獻(xiàn)[5～7]報(bào)道證實(shí)，他汀類藥物能夠部分減輕冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄的發(fā)生。在腦血管病及其他動(dòng)脈疾病領(lǐng)域，近年也有類似結(jié)論的文獻(xiàn)[8～11]報(bào)道。同時(shí)有研究[12,13]表明，他汀類藥物用藥劑量與急性動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病及急性缺血性卒中獲益程度有關(guān)。一項(xiàng)國(guó)外研究[14]表明，在隨訪36個(gè)月的冠心病患者中，服用高劑量他汀類藥物的患者支架植入術(shù)后再狹窄率顯著低于低劑量患者。

本研究結(jié)果顯示，院外長(zhǎng)期口服不同劑量阿托伐他汀治療組頸動(dòng)脈再狹窄率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在進(jìn)一步的兩兩比較中可見，A組與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A、B組與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果表明較大劑量的阿托伐他汀在預(yù)防CAS術(shù)后頸動(dòng)脈再狹窄方面具有更為顯著的保護(hù)性作用，推測(cè)這并不是單純依靠他汀類藥物的降脂作用，而是依賴于其作用的多樣性，如抗氧化、穩(wěn)定斑塊等。考慮到中國(guó)人群的耐受性，40 mg的阿托伐他汀幾乎是臨床中應(yīng)用的最大劑量，白種人群中應(yīng)用的80 mg劑量在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少。應(yīng)用更大劑量的阿托伐他汀是否具有更好的預(yù)防支架后再狹窄的作用，患者能否從中更加受益，支架術(shù)后所需服用較大劑量他汀的時(shí)間，是否需要根據(jù)血脂水平減量等，需要進(jìn)一步研究來(lái)探討。

較多研究[15,16]表明，40 mg阿托伐他汀在臨床應(yīng)用中具有良好的安全性。本研究所有入組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，對(duì)部分患者隨訪血清GGT、CK水平進(jìn)行了比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上可見，長(zhǎng)期口服40 mg阿托伐他汀的頸動(dòng)脈重度狹窄患者CAS術(shù)后頸動(dòng)脈再狹窄發(fā)生率低，且安全性好。但本研究樣本量偏小，為單中心、回顧性研究，患者入組缺乏隨機(jī)性。

參考文獻(xiàn)：

[1] Arquizan C, Trinquart L, Touboul PJ, et al. EVA-3S Investigations Restenosis in more frequent after carotid stenting than after endarterectomy: the EVA-3S study[J]. Stroke, 2011,42:1015-1020.

[2] Yan BP, Clark DJ, Jaff MR, et al. Carotid duplex ultrasound velocity measurements versus intravascular ultrasound in detecting carotid in-stent restenosis[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2009,2(5):438-443.

[3] Ballantyne CM, Raichlen JS, Nicholls SJ, et al. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden[J]. Circulation, 2008,117(19):2458-2466.

[4] 華揚(yáng),焦志欣,賈凌云,等.應(yīng)用超聲評(píng)估阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄病變的影響[J].中國(guó)腦血管病雜志,2013,10(11):583-588.

[5] Tsunoda R, Sakamoto T, Kojima S, et al. Recurrence of angina pectoris after percutaneous coronary intervention is reduced by statins in Japanese patients[J]. J Cardiol, 2011,58(3):208-215.

[6] Kamishirado H, Inoue T, Sakuma M, et al. Effects of statins on restenosis after coronary stent implantation[J]. Angiology, 2007,58(1):55-60.

[7] Nishikawa H, Miura S, Shimomura H, et al. Effect of statin on restenosis after radius stent implantation in patients with acute coronary syndrome[J]. J Atheroscler Thromb, 2005,12(6):302-326.

[8] Davies MG, Saad WA, Bismuth JX, et al. Outcomes of endoluminal reintervention for restenosis after percutaneous renal angioplasty and stenting[J]. J Vasc Surg, 2009,49(4):946-952.

[9] Mousa AY, AbuRahma AF, Bozzay J, et al. Anatomic and clinical predictors of reintervention after subclavian artery stenting[J]. J Vasc Surg, 2015,62(1):106-114.

[10] 賈凌云,華揚(yáng),楊潔,等.彩色多普勒超聲評(píng)估阿托伐他汀鈣對(duì)椎動(dòng)脈支架置入后再狹窄的作用[J].中國(guó)腦血管病雜志,2010,7(9):449-453.

[11] 劉建峰,侯凱,張峰,等.他汀類藥物對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄支架成形術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2014,22(1):43-46.

[12] Scheitz JF, Seiffge DJ, Tütüncü S, et al. Dose-Related Effects of Statins on Symptomatic Intracerebral Hemorrhage and Outcome After Thrombolysis for Ischemic Stroke[J]. Stroke, 2014,45(2):509-514.

[13] Gibson CM, Pride YB, Hochberg CP, et al. Effect of intensive statin therapy on clinical outcomes among patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. PCI-PROVE IT: A PROVE IT-TIMI 22 ( Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) Substudy[J]. J Am Coll Cardiol, 2009,54(24):2290-2295.

[14] Jeger RV, Brunner-La Rocca HP, Bertel O, et al. Stent thrombosis after coronary stent implantation: a protective effect of high-dose statin therapy[J]. Cardiology, 2013,126(2):115-121.

[15] 廖琦,常洪升,唐燕,等.強(qiáng)化降脂治療對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的療效觀察及安全性研究[J].卒中與神經(jīng)疾病,2013,20(4):224-226.

[16]江云麗.強(qiáng)化他汀(阿托伐他汀)治療對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響及用藥安全性研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21(18):132-133.

(收稿日期：2015-08-08)

中圖分類號(hào)：R543.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)11-0044-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.11.016