林澤超, 唐 磊, 黃晴菲, 王啟衛(wèi), 鄧金根,2

(1. 中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所, 四川 成都 610041; 2. 四川大學(xué) 華西藥學(xué)院

靶向藥物及釋藥系統(tǒng)教育部重點實驗室, 四川 成都 610041; 3. 中國科學(xué)院大學(xué), 北京 100049)

·研究簡報·

新型“NH-叔丁亞砜-烯”配體的合成及其在轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中的應(yīng)用

林澤超1,3, 唐 磊1, 黃晴菲1, 王啟衛(wèi)1, 鄧金根1,2

(1. 中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所, 四川 成都 610041; 2. 四川大學(xué) 華西藥學(xué)院

靶向藥物及釋藥系統(tǒng)教育部重點實驗室, 四川 成都 610041; 3. 中國科學(xué)院大學(xué), 北京 100049)

鄰叔丁基亞砜芐胺與2-乙烯基苯甲醛(或2-苯乙烯-苯甲醛)經(jīng)縮合反應(yīng)制得亞胺，再經(jīng)硼氫化鈉還原合成了兩個新型的NH-叔丁亞砜-烯類三齒柔性配體(4a和4b)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征?？疾炝?a或4b與Ir的絡(luò)合物催化苯乙酮的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率分別為94%和51%。

叔丁基亞砜芐胺; NH-叔丁亞砜-烯； 三齒配體; 合成； 催化； 轉(zhuǎn)移氫化

近年來，金屬絡(luò)合物催化劑因其在多種反應(yīng)中具有很好的催化效果而得到了迅速發(fā)展[1-2]。亞砜基團因其氧或硫原子的兩種不同孤對電子都可以與金屬配位，從而在許多金屬催化反應(yīng)中展現(xiàn)出很好的活性[3-11]。

Chart 1

本研究小組[12]報道了一類NH-叔丁亞砜-吡啶三齒配體(Ⅰ， Chart 1)，其與[IrCl(COE)2]2形成的絡(luò)合物可實現(xiàn)芳香酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化。

在此基礎(chǔ)上，本文根據(jù)金屬配位電子等排原理，將1的吡啶基團換為含有烯鍵的官能團，設(shè)計并合成了一類新型的柔性NH-叔丁亞砜-烯類三齒配體4，以期能提高該類配體的反應(yīng)催化活性。即以鄰叔丁基亞砜芐胺(1)[5]為原料，與鄰位烯烴取代苯甲醛(2a和2b)經(jīng)縮合反應(yīng)制得亞胺(3a和3b)； 進一步用硼氫化鈉還原合成了兩個新的NH-叔丁亞砜-烯三齒配體(4a和4b, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。并對4催化苯乙酮的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)(Scheme 2)進行了初步研究。選用[IrCl(COE)2]2作金屬前體，在叔丁醇鉀-異丙醇反應(yīng)體系下，實現(xiàn)了NH-叔丁亞砜-烯配體對苯乙酮的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Bruke P-SIMS-Gly FT-ICR型質(zhì)譜儀。

1[5]， 2a[13]和2b[13]參考文獻方法合成，總收率分別為35%， 51%和54%； [IrCl(COE)2]2由stream公司提供；其余所用試劑均為分析純。

1.2 4a和4b的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入1 369 mg(1.75 mmol)，無水二氯甲烷10 mL和2 1.75 mmol)，攪拌使其混合均勻；加入無水硫酸鈉500 mg(3.5 mmol)，于30 ℃反應(yīng)5 h；加入無水甲醇10 mL，冰浴冷卻，加入硼氫化鈉45 mg(1.75 mmol)，于室溫反應(yīng)3 h。傾入30 mL冰水中，用KOH水溶液調(diào)至pH>12，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，殘留物經(jīng)氧化鋁柱層析純化得淡黃色油狀物4。

N-[2-(叔丁亞砜基)芐基]-1-(2-乙烯基苯基)甲胺(4a)： 收率47%；1H NMRδ: 1.16(s, 9H), 2.03(br, 2H), 3.72(d,J=13.5 Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 4.12(d,J=13.5 Hz, 1H), 5.32(dd,J=1.3 Hz, 11.2 Hz, 1H), 5.68(dd,J=1.3 Hz, 17.4 Hz, 1H), 6.98～7.01(m, 1H), 7.24～7.29(m, 3H), 7.44～7.59(m, 3H), 7.85(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.85～7.88(m, 1H);13C NMRδ: 22.9, 49.1, 51.0, 57.3, 116.0, 125.8, 126.2, 127.3, 127.5, 128.8, 129.3, 131.0, 134.1, 136.6, 136.9, 138.7,139.9; HR-MS: Calcd for C20H26NOS{[M+H]+}328.173 0, found 328.173 0。

(E)-N-[2-(叔丁亞砜基)芐基]-1-[2-(苯乙烯)苯基]甲胺(4b)： 收率54%；1H NMRδ： 1.16(s, 9H), 2.24(br, 2H), 3.78(d,J=13.5 Hz, 1H), 3.91～3.98(m, 2H), 4.17(d,J=13.5 Hz, 1H), 7.03(d,J=16.1 Hz, 1H), 7.28～7.44(m, 10H), 7.47～7.51(m, 2H), 7.64(d,J=6.6 Hz, 2H), 7.83(m, 1H);13C NMRδ: 22.8, 51.0, 57.2, 76.6, 77.0, 77.4, 125.6, 125.7, 126.1, 126.5, 127.2, 127.4, 127.5, 127.6, 128.5, 128.8, 129.6, 130.5, 131.0, 136.5, 136.7, 137.3, 138.6, 139.6; HR-MS: Calcd for C26H30NOS{[M+H]+}404.586 9, found 404.587 5。

1.3 苯乙酮的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)

在5 mL反應(yīng)瓶中加入4(1 mol%)，手套箱中加入[IrCl(COE)2]21.1 mg(1 mol%)和二氯甲烷1 mL，于40 ℃反應(yīng)2 h。油泵抽干，充入氬氣。在無氧條件下依次加入苯乙酮(0.25 mmol)，異丙醇2.5 mL和叔丁醇鉀(10 mol%)的異丙醇(0.5 mL)溶液，于28 ℃反應(yīng)3 h。經(jīng)硅膠柱濾除金屬及無機鹽，濾液蒸干，經(jīng)核磁分析測定轉(zhuǎn)化率。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

1不穩(wěn)定，長時間放置容易被氧化，因此需要現(xiàn)制現(xiàn)用。在亞胺中間體2的合成中，由于鄰位叔丁基大位阻基團的存在，如果反應(yīng)溶劑不做無水處理，很容易導(dǎo)致反應(yīng)向逆反應(yīng)進行，從而導(dǎo)致反應(yīng)收率降低。因此，對二氯甲烷進行無水處理。

在4的合成中，由于亞胺中間體3比較不穩(wěn)定，容易發(fā)生分解，因此4a和4b的合成收率分別僅為47%和54%。另外，亞中間體不好分離純化，因此，我們采取一鍋法，直接向反應(yīng)液中加入硼氫化鈉進行還原。但是，實驗發(fā)現(xiàn)由于硼氫化鈉在二氯甲烷中溶解性差，容易粘在瓶壁上，導(dǎo)致反應(yīng)幾乎不進行；因此，采用加入經(jīng)過無水處理的甲醇，來促進硼氫化鈉在二氯甲烷中的溶解，從而促進反應(yīng)進行。對于4的分離純化，因原料極性較小，與產(chǎn)物極性相差較大，故分離純化較簡單，可通過氧化鋁柱柱層析分離獲得。

4b的1H NMR分析表明：烯烴上氫質(zhì)子的耦合常數(shù)為13.5 Hz。一般來說，對于順式烯烴上氫的耦合常數(shù)為8～12 Hz；而反式烯烴上氫的耦合常數(shù)為12～18 Hz[13-14]。因此，可推斷4b為反式構(gòu)型。

2.2 轉(zhuǎn)移氫化

利用4和Ir的絡(luò)合物作為催化劑，研究了其在苯乙酮的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中的應(yīng)用，在底物和催化劑用量比為100,于28 ℃反應(yīng)3 h，經(jīng)后處理由核磁檢測產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率。結(jié)果表明：以4a和4b為配體時，轉(zhuǎn)化率分別為94%和51%，可以得到與配體Ⅰ應(yīng)用于苯乙酮還原相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果[5]。另外，烯烴上未取代的配體(4a)的反應(yīng)活性遠遠高于苯基取代的配體(4b)。我們嘗試了在4a上引入苯基取代，活化烯鍵，使4b與金屬銥配位更緊密，從而提高轉(zhuǎn)化率[15-16]。然而，實驗結(jié)果表明，端烯配體的活性明顯高于4b。原因可能在于，叔丁基亞砜的空間位阻，導(dǎo)致體積更大的苯基取代配體(4b)形成金屬絡(luò)合物的穩(wěn)定性反而降低，從而導(dǎo)致反應(yīng)活性減弱，轉(zhuǎn)化率顯著下降。

我們推測反應(yīng)機理為：三齒配體首先與[IrCl(COE)2]2配位，形成相應(yīng)金屬絡(luò)合物；然后在堿作用下，發(fā)生了消除反應(yīng)；再通過加成從異丙醇中攝氫得到金屬絡(luò)合物中間體；再和苯乙酮形成六元環(huán)過渡態(tài)，N—H活化羰基，金屬-H轉(zhuǎn)移至羰基碳上，得到產(chǎn)物；而得到的催化劑再次進入催化循環(huán)中[17-18]。而且，我們也嘗試在不加入叔丁醇鉀的情況下進行該實驗，反應(yīng)完全不進行，因此，推測該反應(yīng)的關(guān)鍵在于金屬絡(luò)合物在堿的作用下消除氯化氫，以形成缺電子的金屬絡(luò)合物中間體。

3 結(jié)論

設(shè)計并合成了兩種新型的柔性NH-叔丁亞砜-烯類三齒配體，并將其成功應(yīng)用于苯乙酮的轉(zhuǎn)移氫化中，取得了94%的轉(zhuǎn)化率。對這類配體的進一步研究正在進行中。

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Synthesis of Novel Sulfinyl-NH-olefine Ligands and Their Application in Transfer Hydrogenation Reaction

LIN Ze-chao1,3, TANG Lei1, HUANG Qing-fei1, WANG Qi-wei1, DENG Jin-gen1,2

(1. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041 China;2. Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System, Ministry of Education, West China School of Pharmacy,Sichuan University, Chengdu 610041, China; 3. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Two novel flexible tert-butylsulfinyl-NH-olefine tridentate ligands(4a, 4b) were synthesized by condensation and reduction starting with 2-tert-butylsulfinyl-benzylamine and 2-vinyl-benzaldehyde or 2-styrylphenyl-benzaldehyde. The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-MS. The catalytic activities of 4a and 4b with iridium in transfer hydrogenation reaction of acetophenone were investigated. The conversion were 94% and 51%, respectively.

tert-butylsulfinyl moiety; sulfinyl-NH-olefine; tridentate ligand; synthesis; catalysis; transfer hydrogenation reaction

2015-03-31;

2016-02-24

國家自然科學(xué)基金資助項目(20972154， 21372161)； 國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973)資助項目(2010CB833300)

林澤超(1986-)，男，漢族，福建泉州人，博士研究生，主要從事不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的研究。 E-mail: linzc86@163.com

鄧金根，博士，教授，博士生導(dǎo)師， E-mail: jgdeng@cioc.ac.cn

O625.73； O643.36

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15128