武祥龍， 劉 柳， 李游嘉， 羅 杰， 蓋冬瑋， 馬景川， 梅其炳

(西北工業(yè)大學(xué) 生命學(xué)院 空間生物實(shí)驗(yàn)?zāi)M技術(shù)國(guó)防重點(diǎn)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710072)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

2-(N-環(huán)己胺)-6-三氟甲氧基苯并噻唑的合成及其晶體結(jié)構(gòu)

武祥龍， 劉 柳， 李游嘉， 羅 杰， 蓋冬瑋， 馬景川， 梅其炳*

(西北工業(yè)大學(xué) 生命學(xué)院 空間生物實(shí)驗(yàn)?zāi)M技術(shù)國(guó)防重點(diǎn)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710072)

以利魯唑?yàn)樵希c硫酸肼經(jīng)回流反應(yīng)制得2-肼基-6-三氟甲氧基苯并噻唑(2)； 2經(jīng)氯化亞砜氯代制得2-氯-6-三氟甲氧基苯并噻唑(3)； 3與環(huán)己胺經(jīng)取代反應(yīng)合成了新化合物2-(N-環(huán)己胺)-6-三氟甲氧基苯并噻唑(4)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR,元素分析和X-射線單晶衍射表征。4(CCDC： 1 440 686)屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)a=10.617(3) ?，b=13.607(4) ?，c=16.619(5) ?，V=2 201.8 ?3，Dc=1.422 g·cm-3，Z=6，R1=0.082 0，wR2=0.235 1。

利魯唑； 苯并噻唑； 合成； 晶體結(jié)構(gòu)

利魯唑是苯并噻唑類衍生物，于二十世紀(jì)50年代作為中樞肌肉松弛藥物進(jìn)行研究開發(fā)。1995年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)利魯唑用于治療側(cè)索硬化癥[1]。以利魯唑?yàn)槟阁w的N-烷基化取代衍生物屬于苯并噻唑類衍生物，具有抗菌[2]、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗驚厥等廣泛的藥理和生物活性[3]，也是很多生物活性物質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)單元，受到研究人員的日益關(guān)注。

利用結(jié)構(gòu)中的2-位氨基直接與鹵代烴反應(yīng)是制備2-氨基苯并噻唑的N-烷基化衍生物的理論方法。但是該方法原料轉(zhuǎn)化率不高、產(chǎn)物選擇性差，通常制得噻唑環(huán)上亞胺基氫原子被烷基取代的產(chǎn)物[4]。硫酸烷基酯作為烷基化試劑與芳胺通過親核取代進(jìn)行烷基化，反應(yīng)活性較高，原料毒性較大。采用金屬催化的方法制備N-烷基化苯并噻唑也有文獻(xiàn)報(bào)道[5-7]；胡燚等[8]綜述了離子液體在烷基化反應(yīng)中的作用，為烷基化反應(yīng)提供了系統(tǒng)介紹。

本文以利魯唑(1)為原料，與硫酸肼回流反應(yīng)將其2-位氨基轉(zhuǎn)化為肼基制得2-肼基-6-三氟甲氧基苯并噻唑(2)； 2經(jīng)氯化亞砜氯代制得2-氯-6-三氟甲氧基苯并噻唑(3)； 3與環(huán)己胺經(jīng)取代反應(yīng)合成了新化合物——2-(N-環(huán)己胺)-6-三氟甲氧基苯并噻唑(4, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR,元素分析和X-射線單晶衍射表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；INOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；EQUINOXX55型紅外光譜儀(KBr壓片)；Vario EL Ⅲ CHNOS型元素分析儀；Smart Apex II CCD型X-射線單晶衍射儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成[9]

在500 mL三口瓶中依次加入乙二醇350 mL，1 23.42 g(0.1 mol)，硫酸肼19.52 g(0.15 mol)和82%水合肼80 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至135 ℃，攪拌下回流反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫(析出大量白色晶體)，加適量冷水，攪拌使其沉淀完全，抽濾，濾餅用冷水洗滌，真空干燥得魚鱗狀灰白色晶體18.7 g，收率75%， m.p.206～208 ℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.22(s, 1H, NH), 7.79(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.35(d,J=8.7 Hz, 1H, ArH), 7.17(dd,J=8.7 Hz, 1.7 Hz, 1H, ArH), 5.12(s, 2H, NH2); IRν: 3 362(N—H), 3 065(C—H), 2 361(C=N), 1 660(C=C), 1 564(C=C), 1 464(C=C), 1 261(C—O), 1 123(C—F) cm-1; Anal. calcd for C8H8N3OSF3: C 38.56, H 2.43, N 16.86; found C 38.44, H 2.34, N 16.75。

(2) 3的合成[9]

在三口瓶中加入氯化亞砜120 mL，加冷凝管和尾氣吸收裝置，升溫至65 ℃，攪拌下緩慢加入2 12.45 g(0.05 mol)，滴畢(約1.5 h)，于60 ℃反應(yīng)4 h。減壓蒸出SOCl2，殘余物用適量二氯甲烷溶解，減壓蒸出溶劑，重復(fù)該操作4～5次，直至殘余SOCl2被除凈。殘余物用適量二氯甲烷溶解，依次用水洗滌、無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，冷卻得淡紅褐色固體，用石油醚(60～90 ℃)重結(jié)晶得白色晶體3 10.71 g，收率85%, m.p.38～39 ℃;1H NMRδ: 7.96(d,J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.66(s, 1H, ArH), 7.37(d,J=8.9 Hz, 1H, ArH); IRν: 3 099(C—H), 3 078(C—H), 2 361(C=N), 1 480(C=C), 1 452(C=C), 1 262(C—O), 1 016(C—F) cm-1; Anal. calcd for C8H3NOSF3Cl: C 37.88, H 1.19, N 5.52; found C 37.94, H 1.13, N 5.59。

(3) 4的合成

將3 1.27 g(5 mmol)溶于10 mL環(huán)己胺中，攪拌下于45 ℃反應(yīng)過夜。減壓蒸出未反應(yīng)的環(huán)己胺，殘余物溶于二氯甲烷100 mL，依次用水洗滌、無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：二氯甲烷)純化得白色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得無色晶體4，收率80.3%, m.p.96～97 ℃;1H NMRδ: 7.46(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.44(d,J=1.5 Hz, 1H, ArH), 7.15(dd,J=8.7 Hz, 3.2 Hz, 1H, ArH), 3.56(t,J=9.6 Hz, 1H, NH), 2.12(dd,J=12.7 Hz, 3.4 Hz, 2H), 1.81～1.74(m, 2H), 1.69～1.61(m, 1H, CH), 1.52～1.14(m, 6H); IRν: 3 231(C=N), 2 933(C—H, methylene), 2 858(C—H, methylene), 2 361(C=N), 1 616(C=C, aromatic), 1 548(C=C, aromatic), 1 456(C=C, aromatic), 1 249(C—O), 1 162(C—F) cm-1; Anal. calcd for C14H15N2OSF3: C 53.15, H 4.78, N 8.86; found C 53.33, H 4.68, N 8.67。

1．3 晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定

取4晶體(0.35 mm×0.28 mm×0.14 mm)置衍射儀上，于室溫用石墨單色器單色化的MoKα射線(λ=0.710 73 ?)，以ω-2θ掃描方式，在1.34 °≤θ≤25.10 °, -12≤h≤12, -13≤k≤16, -19≤l≤18范圍收集10 932個(gè)衍射點(diǎn)，其中7 747個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)(Rint=0.042 9)，晶體結(jié)構(gòu)由程序SHELXS-97和SHELXL-97直接法解出[10-11]。 4(CCDC： 1 440 686)的晶體學(xué)參數(shù)見表1。

2 結(jié)果與討論

2.1 晶體結(jié)構(gòu)

4的晶體結(jié)構(gòu)圖和晶胞堆積圖分別見圖1和圖2，部分鍵長(zhǎng)見表2。

4的晶體結(jié)構(gòu)解析表明：三個(gè)化合物分子互成角度構(gòu)成重復(fù)單元，再堆積成晶體。每個(gè)分子結(jié)構(gòu)的二面角略有區(qū)別，苯并噻唑中苯環(huán)和噻唑環(huán)共平面。環(huán)己烷環(huán)是穩(wěn)定的椅式構(gòu)象，苯并噻唑平面與環(huán)己烷的環(huán)呈一定角度。

表1 4的晶體學(xué)數(shù)據(jù)

表2 4的部分鍵長(zhǎng)

圖1 4的晶體結(jié)構(gòu)圖

圖2 4的晶胞堆積圖

由表2可見，S—C鍵長(zhǎng)在1.729～1.749 ?， F—C鍵長(zhǎng)在1.212～1.352 ?。噻唑環(huán)上C—N鍵長(zhǎng)比與苯環(huán)相連的C—N鍵長(zhǎng)較短，例如N3—C22為1.292 ?， N4—C22為1.327 ?，而與苯環(huán)相連時(shí)，N3—C21則為1.402 ?， N4—C23為1.460 ?。氧與三氟甲基中O—C鍵長(zhǎng)比氧與苯環(huán)相連時(shí)短，如O1—C1鍵長(zhǎng)為1.210 ?，而O1—C2鍵長(zhǎng)為1.404 ?。另外兩個(gè)分子上有類似結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，三分子互呈一定角度排列。

2.2 合成

2的穩(wěn)定性較差，因此反應(yīng)中需N2保護(hù)，產(chǎn)物需要真空干燥。文獻(xiàn)[9]報(bào)道，反應(yīng)液中加等體積水以使2沉淀完全，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加水會(huì)導(dǎo)致收率降低。本文采用低溫的方法，反應(yīng)液冷卻至室溫后，加適量冰水，收率較高，并且純度好，不需分離提純，真空干燥后直接使用。

在3的合成中反應(yīng)產(chǎn)生SO2，需要尾氣吸收裝置。該反應(yīng)較快，產(chǎn)生大量氣體，應(yīng)緩慢分批加入反應(yīng)物。產(chǎn)物熔點(diǎn)較低，除去溶劑后殘余物為褐色油狀，冷卻后呈固態(tài)。用二氯甲烷反復(fù)蒸餾，以完全除掉SOCl2，而實(shí)際上SOCl2仍有殘留。因此需要將產(chǎn)品溶于二氯甲烷后，用水反復(fù)洗滌。

3 結(jié)論

以利魯唑?yàn)樵?，?jīng)過三步反應(yīng)，合成了新化合物——2-(N-環(huán)己胺)-6-三氟甲氧基苯并噻唑，且獲得了其單晶。該方法為苯并噻唑氨基上的烷基化提供了新的思路。晶體結(jié)構(gòu)研究所獲得的晶胞參數(shù)、晶體密度和空間群等信息為化合物的構(gòu)效關(guān)系研究提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

[1] Domino E F, Unna K R, Kerwin J. Pharmacological properties of benzazoles.I.Relationship between structure and paralyzing action[J].J Pharmacol Exp Ther,1952,105(4):486-497.

[2] 薛偉,熊壯,鄭玉國(guó),等. 新型含苯并噻唑基雙酰胺衍生物的合成及其抗菌活性[J].合成化學(xué),2012,20(4):411-415.

[3] 武祥龍,李海亮,盧娜,等. 苯并噻唑衍生物的生物活性及其構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展[J].化學(xué)與生物工程,2014,31(5):1-6.

[4] Jimonet P, Audiau F, Barreau M,etal. Riluzole series.Synthesis andinvivo“antiglutamate” activity of 6-substituted-2-benzothiazolamines and 3-substituted-2-imino-benzothiazolines[J].J Med Chem,1999,42(15):2828-2843.

[5] Joyce L L, Batey R A. Heterocycle formation via palladium-catalyzed intramolecular oxidative C—H bond functionalization:An efficient strategy for the synthesis of 2-aminobenzothiazoles[J].Org Lett,2009,11(13):2792-2795.

[6] Saha P, Ramana T, Purkait N,etal. Ligand-free copper-catalyzed synthesis of substituted benzimidazoles,2-aminobenzimidazoles,2-aminobenzothiazoles,and ben-zoxazoles[J].J Org Chem,2009,74(13):8719-8725.

[7] 劉華業(yè),張曉飛,高文濤. 3-乙?；?2-氯吲哚中氨基的烷基化和芐基化保護(hù)研究[J].化學(xué)試劑,2010,32(9):832-834.

[8] 胡燚,郭敏飛,韋萍,等. 離子液體中烷基化反應(yīng)研究進(jìn)展[J].化學(xué)試劑,2006,28(2):79-82.

[9] Falb E, Sterling J, Herzig Y,etal. Propargyl-trifluoromethoxy-aminobenzothiazole derivatives,their preparation and use:US 20 130 172 364[P].2013.

[10] Sheldrick G M. SHELXL-97,program for crystal structure refinement[K].Germany:University of G?ttingen,1997.

[11] Sheldrick G M. SHELXL-97,program for crystal structure solution[K].Germany:University of G?ttingen,1997.

Synthesis and Crystal Structure of 2-(N-cyclohexylamine)-6-trifluoromethoxy-benzothiazole

WU Xiang-long, LIU Liu, LI You-jia, LUO Jie,GAI Dong-wei, MA Jing-chuan, MEI Qi-bing*

(Key Laboratory for Space Bioscience and Biotechnology, School of Life Sciences,Northwestern Polytechnical University, Xi’an 710072, China)

Riluzole was firstly transformed into (6-trifluoromethoxy-benzothiazol-2-yl)-hydrazine, then was chloridized by SOCl2to obtain 2-chloro-6-trifluoromethoxy-benzothiazole(3). The novel compound, 2-(N-cyclohexylamine)-6-trifluoromethoxy-benzothiazole(4), was synthesized by substitution reaction of 3 with cyclohexylamine. The structure was characterized by1H NMR, IR, elemental analysis and X-ray single crystal diffraction. 4(CCDC： 1 440 686) belongs to triclinic system, space groupP-1 witha=10.617(3) ?,b=13.607(4) ?,c=16.619(5) ?,V=2 201.8 ?3,Dc=1.422 g·cm-3,Z=6,R1=0.082 0,wR2=0.235 1.

riluzole; benzothiazole; synthesis; crystal structure

2015-12-16

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21202130)； 中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助(3102014JCQ15005)； 國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201510699278)； 陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃面上項(xiàng)目(2015JM2067)

武祥龍(1982-)，漢族，山東陽谷人，博士，副教授，主要從事有機(jī)合成及藥物化學(xué)的研究。 E-mail: wuxianglong@nwpu.edu.cn

梅其炳，教授， Tel. 029-88460769, E-mail: gahpyudx@163.com

O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15404