(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041； 2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

·制藥技術(shù)·

銀杏酸的合成新方法

趙劍陽(yáng)1,2， 王 婷1,2， 劉情情1,2， 朱 槿1， 黃晴菲1*， 王啟衛(wèi)1

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041； 2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

報(bào)道了一種合成銀杏酸類(lèi)化合物的新方法。以2-羥基-5-甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)甲基化和溴代反應(yīng)后，通過(guò)Wittig反應(yīng)構(gòu)建不同鏈長(zhǎng)側(cè)鏈合成了2-甲氧基-6-十三碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6a)和2-甲氧基-6-十五碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6b)；用鈀碳?xì)浠€原6中的碳碳雙鍵后脫除甲基合成了兩種不同鏈長(zhǎng)銀杏酸，總收率分別為46%和40%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

2-羥基-5-甲基苯甲酸; 銀杏酸； Wittig反應(yīng)； 脫甲基； 藥物合成

銀杏酸是銀杏中除銀杏內(nèi)酯和銀杏黃酮外的又一種活性物質(zhì)，主要存在于銀杏外種皮中[1]。通常研究的銀杏酸類(lèi)化合物是C-6位被不同鏈長(zhǎng)烷基或烯基取代的水楊酸衍生物，取代烷基或烯基由13～17個(gè)碳原子組成[1]。因其具有強(qiáng)烈的殺蟲(chóng)[2]、抑菌殺菌[3]、消炎、抗過(guò)敏及抗腫瘤[4]等活性而被廣泛應(yīng)用于植物農(nóng)藥的開(kāi)發(fā)和新藥的研究中。銀杏酸主要從植物中提取，來(lái)源十分有限，且難以分離純化[1]，因此研究其化學(xué)合成具有重要意義。目前，銀杏酸的合成方法報(bào)道較少，合成總收率較低，制備成本較高，不易大批量生產(chǎn)。

本文參考文獻(xiàn)[5-7]方法，以2-羥基-5-甲基苯甲酸(2)為起始原料，經(jīng)甲基化、溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代制得2-溴甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(4)；通過(guò)Wittig反應(yīng)構(gòu)建C-6位取代側(cè)鏈合成了2-甲氧基-6-十三碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6a)和2-甲氧基-6-十五碳-1-烯基苯甲酸甲酯(6b)；用鈀碳?xì)浠€原6中的碳碳雙鍵后脫除甲基合成了兩種不同鏈長(zhǎng)銀杏酸(1a和1b, Scheme 1)，總收率分別為46%和40%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1100LC/MSD型質(zhì)譜儀。

薄層層析和柱層析用硅膠，山東青島海洋化工廠；鈀碳催化劑，阿爾法試劑公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 6.34 g(41.88 mmol)和丙酮100 mL，攪拌下加入碳酸鉀17.34 g(125.46 mmol)，硫酸二甲酯12.60 g(99.90 mmol)和四正丁基碘化胺0.77 g(2.09 mmol)，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=30/1]純化得黃色油狀物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(3)6.63 g，收率88%;1H NMRδ： 7.21～7.27(m， 1H)， 6.80(d，J=7.7 Hz， 1H)， 6.76(d，J=8.4 Hz， 1H)， 3.91(s， 3H)， 3.82(s， 3H)， 2.28(s， 3H)。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致。

(2) 4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 0.54 g(3.00 mmol)和四氯化碳10 mL，攪拌下加入溴代丁二酰亞胺(NBS)0.54 g(3.03 mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(BPO)0.036 g(0.15 mmol)，回流至反應(yīng)終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=30/1)純化得黃色油狀物2-甲氧基-6-溴甲基苯甲酸甲酯(4)0.57 g，收率74%；1H NMRδ： 7.35(t，J=6.7 Hz， 1H)， 7.00(d，J=7.7 Hz， 1H)， 6.99(d，J=8.4 Hz， 1H)， 4.49(s， 2H)， 3.96(s， 3H)， 3.84(s， 3H)。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致。

(3) 5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4 2.68 g(10.40 mmol)，乙腈30 mL和三苯基膦2.72 g(10.40 mmol)， N2保護(hù)，攪拌下回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫，冰浴冷卻下加入乙醚，攪拌，過(guò)濾，濾餅干燥得白色固體3-甲氧基-2-甲氧羰基芐基三苯基溴化膦(5)4.88 g，收率97%，未經(jīng)純化直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

(4) 6的合成(以6a為例)

在反應(yīng)瓶中加入5 1.12 g(2.47 mmol)和干燥THF 15 mL， N2保護(hù)，攪拌下于-40 ℃加入雙三甲基硅基胺基鋰3.0 mL(2.96 mmol)的THF(5 mL)溶液，恒溫反應(yīng)1.5 h；緩慢加入十二醛0.55 g(2.96 mmol)的THF(5 mL)溶液，加畢，恒溫反應(yīng)1 h；于0 ℃反應(yīng)1 h；于室溫反應(yīng)10 h(TLC監(jiān)測(cè))。加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，干燥，濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=50/1)純化得無(wú)色油狀液體6a 0.72 g。

用類(lèi)似的方法合成無(wú)色油狀液體6b。

6a： 收率84%;1H NMRδ： 7.26～7.33(m， 1H)， 7.10(d，J=7.9 Hz， 1H)， 6.80(d，J=8.2 Hz， 1H)， 6.22～6.36(m， 2H)， 3.91(s， 3H)， 3.83(s， 3H)， 2.10～2.19(m， 2H)， 1.26～1.48(m， 18H)， 0.88(t，J=6.6 Hz， 3H)。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[7]報(bào)道一致。

6b： 收率88%；1H NMRδ： 7.25～7.30(m， 1H)， 7.10(d，J=7.9 Hz， 1H)， 6.77(d，J=8.2 Hz， 1H)， 6.15～6.32(m， 2H)， 4.40(s， 3H)， 3.88(s， 3H)， 2.05～2.30(m， 2H)， 1.26～1.45(m， 22H)， 0.88(t，J=6.6 Hz， 3H)。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[7]報(bào)道一致。

(5) 7的合成(以7a為例)

在反應(yīng)瓶中加入6a 1.43 g(4.30 mmol)， 10%鈀碳0.14 g和無(wú)水甲醇30 mL，用氫氣置換，攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。用硅藻土過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑得2-甲氧基-6-十三烷基苯甲酸甲酯(7a)1.43 g。

用類(lèi)似方法合成2-甲氧基-6-十五烷基苯甲酸甲酯(7b)。

7a： 白色固體，收率99%；1H NMRδ： 7.24～7.29(m， 1H)， 6.82(d，J=7.7 Hz， 1H)， 6.76(d，J=8.4 Hz， 1H)， 3.91(s， 3H)， 3.82(s， 3H)， 2.52(t，J=8.0 Hz， 2H)， 1.17～1.25(m， 22H)， 0.88(m， 3H)。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。

7b： 白色固體，收率98%；1H NMRδ： 7.23～7.29(m， 1H)， 6.82(d，J=7.7 Hz， 1H)， 6.75(d，J=8.3 Hz， 1H)， 3.90(s， 3H)， 3.82(s， 3H)， 2.22(t，J=7.8 Hz， 2H)， 1.17～1.25(m， 26H)， 0.88(m， 3H)。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。

(6) 8的合成(以8a為例)

在反應(yīng)瓶中加入7a 2.47 g(7.10 mmol)和無(wú)水甲醇15 mL，攪拌下加入氫氧化鈉4.05 g(101.25 mmol)水(18 mL)溶液和二甲亞砜15 mL，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。用1 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 2，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，干燥，濃縮得2-甲氧基-6-十三烷基苯甲酸(8a)2.08 g。

用類(lèi)似方法合成2-甲氧基-6-十五烷基苯甲酸(8b)。

8a： 白色固體，收率99%；1H NMRδ： 7.26～7.34(m， 1H)， 6.87(d，J=7.8 Hz， 1H)， 6.81(d，J=8.4 Hz， 1H)， 3.89(s， 3H)， 2.73(t，J=7.8 Hz， 2H)， 1.25～1.31(m， 22H)， 0.88(t，J=6.5 Hz， 3H)。

8b： 白色固體，收率93%;1H NMRδ: 7.29～7.35(m， 1H)， 6.88(d，J=7.8 Hz， 1H)， 6.75(d，J=8.4 Hz， 1H)， 3.90(s， 3H)， 2.75(t，J=7.8 Hz， 2H)， 1.25～1.31(m， 26H)， 0.88(t，J=6.5 Hz， 3H)。

(7) 1的合成(以1a為例)

在反應(yīng)瓶中加入8a 0.19 g(0.56 mmol)和二氯甲烷10 mL， N2保護(hù)，攪拌下于-40 ℃加入三溴化硼0.31 g(1.23 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，恒溫反應(yīng)1 h；于0 ℃反應(yīng)1 h；于室溫反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測(cè))。冰浴冷卻下加水淬滅反應(yīng)，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并濃縮得白色固體1a 0.16 g。

用類(lèi)似方法合成1b。

1a： 白色固體，收率88%；1H NMRδ： 7.31～7.36(m， 1H)， 6.87(d，J=7.8 Hz， 1H)， 6.75(d，J=6.9 Hz， 1H)， 2.96(t，J=7.9 Hz， 2H)， 1.19～1.25(m， 22H)， 0.88(t，J=6.5 Hz， 3H); ESI-MSm/z: 319.227 2{[M-H]-}。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[6,9]報(bào)道一致。

1b： 白色固體，收率78%；1H NMRδ： 7.31～7.36(m， 1H)， 6.83(d，J=7.8 Hz， 1H)， 6.75(d，J=6.9 Hz， 1H)， 2.93(t，J=7.9 Hz， 2H)， 1.19～1.25(m， 26H)， 0.88(t，J=6.5 Hz， 3H); ESI-MSm/z: 347.258 7{[M-H]-}。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[6,9]報(bào)道一致。

銀杏酸類(lèi)化合物的合成中，C-6位取代側(cè)鏈的構(gòu)建是關(guān)鍵。本文采用經(jīng)典的Wittig反應(yīng)構(gòu)建取代側(cè)鏈，取得良好的效果。

在6的合成中，按文獻(xiàn)方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、條件苛刻，且對(duì)于13個(gè)碳以上側(cè)鏈反應(yīng)效果不好，推測(cè)文獻(xiàn)中所用的三乙胺堿性不強(qiáng)，對(duì)于長(zhǎng)鏈脂肪醛反應(yīng)活性不夠。故我們采用堿性更強(qiáng)的雙三甲基硅基胺基鋰在-40 ℃反應(yīng)條件下，緩慢滴加入長(zhǎng)鏈脂肪醛，控制滴加速度，盡可能減少副反應(yīng)，然后梯度升溫，高收率地制得6a和6b。此外，采用甲基保護(hù)酚羥基的策略，操作簡(jiǎn)單，脫保護(hù)工藝成熟，后處理簡(jiǎn)單，收率較高。

設(shè)計(jì)以2-羥基-6-甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)七步反應(yīng)了兩種不同鏈長(zhǎng)銀杏酸，總收率分別提高至46%和40%。該方法操作簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)收率高，適合大量制備，為銀杏酸類(lèi)化合物的制備提供新的方法。

[1] 張裴，劉前，童元峰，等. 銀杏酸單體的合成及構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā),2010, 22:343-345，322.

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A Novel Synthetic Method for Ginkgolic Acid

ZHAO Jian-yang1,2, WANG Ting1,2, LIU Qing-qing1,2,ZHU Jin1, HUANG Qing-fei1*, WANG Qi-wei1

(1. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China;2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

A novel method for the synthesis of the ginkgolic acid was reported. 2-Methoxy-6-tridec-1-enylbenzoic acid methyl este(6a) and 2-methoxy-6-pentadec-1-enylbenzoic acid methyl ester(6b) were synthesized by methlation,N-bromosuccinimide substitution and constructing different long chain olefins via Wittig reaction from 2-methy-5-hydroxy benzoic acid. Two ginkgolic acids with different long chains were synthesized by reduction of carbon carbon double bond of 6 with palladium carbon then demethylating, the total yield were 46% and 40%, respectively. The structures were confirmed by1H NMR and ESI-MS.

2-methy-5-hydroxy benzoic acid; ginkgolic acid; Wittig reaction; demethylation; drug synthesis

2015-11-30;

2016-02-08

成都市高新區(qū)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才獎(jiǎng)

趙劍陽(yáng)(1989-)，男，漢族，湖北咸寧人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成研究。 E-mail: zhaojianyang13@163.com

黃晴菲，助理研究員， Tel. 028-85238597, E-mail: qfhuang@cioc.ac.cn

O625.5; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15395