宋宇新

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瑞舒伐他汀和阿托伐他汀聯(lián)合規(guī)律運動對冠心病患者動脈硬化的影響

宋宇新

【摘要】目的通過運用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀聯(lián)合規(guī)律運動治療冠心病，觀察冠心病患者動脈硬化變化并探討可能作用機制。方法將28例冠心病患者隨機分為瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組，分別給予相應藥物治療同時指導患者規(guī)律運動20周，治療前后分別檢測患者血壓、臂踝脈搏波速度(baPWV)、LDL-C、hs-CRP和外周血淋巴細胞和嗜酸性細胞數(shù)等指標;采用相關性分析患者baPWV變化和LDL-C、hs-CRP以及嗜酸性細胞數(shù)變化之間的關系。結果2組患者baPWV均有明顯下降(P＜0.05或＜0.01)，但瑞舒伐他汀組改善更為顯著(P＜0.05) ;瑞舒伐他汀組治療后患者嗜酸性細胞下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05) ;2組患者治療后血清中LDL-C與hs-CRP含量均較治療前下降，瑞舒伐他汀組下降幅度大于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05) ;2組患者baPWV變化與嗜酸性細胞數(shù)變化呈正相關(P＜0.05)。結論他汀類藥物聯(lián)合規(guī)律運動可以改善冠心病患者動脈硬化，且這種變化與外周血嗜酸性細胞減少密切相關，提示嗜酸性細胞可能通過介導免疫反應參與動脈粥樣硬化病理過程。

【關鍵詞】冠心病;他汀類藥物;動脈粥樣硬化;嗜酸性細胞

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease，CAD)是冠狀動脈粥樣硬化病理改變?yōu)榛A的血管狹窄甚至阻塞，進而造成心肌缺血缺氧或壞死的心臟病。隨著社會老齡化，冠心病的發(fā)病率與病死率逐年增高［1］。目前研究認為他汀類藥物羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA reductase)可以通過降低體內(nèi)低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)含量減少心血管意外的發(fā)生［2］。在最近的臨床實踐中，規(guī)律運動對冠心病治療的促進作用越來越受到重視。有報道指出規(guī)律運動可以改善冠心病患者心血管代謝，增強心肺功能［3］。因此有學者提出他汀類藥物聯(lián)合規(guī)律運動的治療策略對于提高冠心病患者的生活質(zhì)量和改善預后具有十分重要的意義。Toyama等［4］運用該治療策略可以提高冠心病患者高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平，患者HDL-C水平增高可以抑制體內(nèi)的LDL-C，另外HDL-C本身也有助于控制心血管其他風險因素。他汀類藥物聯(lián)合規(guī)律運動對冠心病患者動脈硬化的影響目前鮮有報道，本研究旨在觀察該治療策略對冠心病患者動脈硬化的影響，同時分析炎性反應與動脈硬化之間的相互聯(lián)系。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院冠心病患者28例，其中男16例，女12例;平均年齡(66.5±12)歲。按治療方法分為瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組，每組14例，2組患者在性別比、年齡、體重指數(shù)、血壓、血糖、血脂、高危因素和藥物使用方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1　2組患者基本臨床資料比較　n=14

1.2納入與排除標準納入標準: (1)有心肌梗死或心絞痛病史; (2)冠脈造影結果提示至少一支主干阻塞達50%以上。排除標準: (1)肺功能不全或有肺部疾病史; (2)嚴重肝腎功能損害; (3)無運動能力。每位入選患者在參加研究前均知情同意。

1.3方法所有患者按照下列程序進行規(guī)律運動: (1)在出院前1周運用踏車助力器每天進行0.5 h有氧運動; (2)出院后患者每天自行以3 km/h速度步行5 km，規(guī)律運動20周，不間斷。同時瑞舒伐他汀組患者給予瑞舒伐他汀口服，劑量為5 mg/d;阿托伐他汀組患者給予阿托伐他汀口服，劑量為15 mg/d。2組患者服用藥物均持續(xù)20周以上，中途無間斷。

1.4臂踝脈搏波速度(baPWV)檢測運用日本科林-無創(chuàng)動脈硬化測量儀BP-203RPE II(型號VP-1000)檢測2組患者的baPWV。患者仰臥位，baPWV采樣點之間的距離可根據(jù)患者身高儀器進行自動計算。從胸骨上切跡到上臂的路徑長度(Lb)和從胸骨上切跡到腳踝的路徑長度(La)采用體表測量法獲得，具體公式如下: Lb=0.2195×患者身高(cm)－2.0734; La=(0.8129×患者身高(cm)+ 12.328)。上臂和腳踝間的時間間隔(ΔTba)表示上臂波形的波峰和腳踝波形的波峰之間的時間間隔。baPWV的計算公式: baPWV=(La－Lb)/ΔTba，baPWV均在患者至少休息10 min以后測量。2組患者在研究開始時和結束前均進行baPWV檢測。

1.5淋巴細胞計數(shù)與分型2組患者在治療前后清晨均抽取空腹靜脈血5 ml，運用血常規(guī)全自動分析儀COULTER LH750進行血常規(guī)檢測。應用電阻抗與射頻技術分類法進行淋巴細胞和嗜酸性細胞計數(shù)。

1.6LDL-C與hs-CRP檢測2組患者在治療前后清晨均抽取空腹靜脈血5 ml，在日立7600全自動生化分析儀上用均相測定法檢測LDL-C;在CHROMATM Reader免疫熒光分析儀上應用免疫增強比濁法檢測患者血清hs-CRP。所有室內(nèi)質(zhì)控均為在控。

1.7統(tǒng)計學分析應用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，相關性采用spearman相關分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.12組患者血壓和baPWV治療前后變化2組治療前平均脈壓差較治療后差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。瑞舒伐他汀組baPWV治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，下降18.6%;阿托伐他汀組baPWV治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，下降7.4%。見表2。

表2　治療前后2組患者動脈硬化比較　n=14，±s

表2　治療前后2組患者動脈硬化比較　n=14，±s

組別　脈壓差(mm Hg)脈壓差變化(%) baPWV (cm/s) baPWV變化(%)瑞舒伐他汀組治療前　62.5±7.5?。?.9　1745±45　－18.6治療后　60.7±8.6　1420±40 t值0.2896　3.4512 P值　0.6522　0.0015阿托伐他汀組治療前　63.1±7.9?。?.9　1750±50　－7.4治療后　61.9±8.1　1620±42 t值0.3096　2.4526 P值0.6023　0.0027

2.22組患者淋巴細胞和嗜酸性細胞治療前后變化

瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組治療前后外周血淋巴細胞數(shù)目均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P＞ 0.05) ;瑞舒伐他汀組治療前嗜酸性細胞數(shù)目治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，下降42.8%;阿托伐他汀組治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，下降5.2%。見表3。

表3　治療前后2組患者淋巴細胞和嗜酸性細胞比較n=14，?±s

表3　治療前后2組患者淋巴細胞和嗜酸性細胞比較n=14，?±s

組別　淋巴細胞(cell/L)淋巴細胞變化(%)嗜酸性細胞(cell/L)嗜酸性細胞變化(%)瑞舒伐他汀組治療前　5 125±275?。?.0　201±24?。?2.8治療后　4 970±356　115±19 t值0.2615　4.6687 P值　0.8412?。?.01阿托伐他汀組治療前　5 046±347?。?.5　210±27　－5.2治療后　4 920±386　199±30 t值0.2417　0.1725 P值0.8867　0.9031

2.32組患者LDL-C和hs-CRP治療前后變化在瑞舒伐他汀組患者LDL-C含量治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01) ;阿托伐他汀組LDL-C含量治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。瑞舒伐他汀組患者治療前后血清中hs-CRP含量差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01) ;阿托伐他汀組患者治療前后血清中hs-CRP含量差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。見表4。

表4　治療前后2組患者LDL-C和hs-CRP比較n=14，±s

表4　治療前后2組患者LDL-C和hs-CRP比較n=14，±s

組別　LDL-C (mg/dl) LDL-C變化(%) hs-CRP (ng/ml) hs-CRP變化(%)瑞舒伐他汀組治療前　130±29?。?3.1　1 245±109　－74.7治療后　74±15　315±89 t值5.2456　8.0236 P值?。?.001　＜0.01阿托伐他汀組治療前　132±30?。?2.8　1 210±121?。?4.8治療后　115±24　547±96 t值2.3698　6.2454 P值0.017?。?.01

2.4冠心病患者baPWV與LDL-C、hs-CRP、嗜酸性細胞相關性分析將所有患者的治療前后的baPWV差值與患者治療前后LDL-C、hs-CRP和嗜酸性細胞變化值做相關性分析，結果顯示ΔbaPWV與ΔLDL-C相關系數(shù)r=0.175，P=0.450;ΔbaPWV與Δhs-CRP相關系數(shù)r=0.095，P=0.645;ΔbaPWV與嗜酸性細胞數(shù)變化相關系數(shù)r=0.745，P=0.012。

3　討論

不斷硬化的冠狀動脈是心血管事件的危險因素，因為硬化的動脈可以增加心臟負荷，影響動脈血流，促進動脈粥樣化形成，發(fā)生微血管病變。本研究利用他汀類藥物聯(lián)合規(guī)律運動這一治療策略觀察其對冠心病患者動脈硬化的影響，結果發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過20周藥物和規(guī)律運動后無論是瑞舒伐他汀組還是阿托伐他汀組患者baPWV均出現(xiàn)不同程度的下降，而患者治療前后的脈壓差沒有顯著性差異。許多臨床報道指出PWV是一種評估動脈硬化程度的良好指標，PWV通過拾取不同部位的脈搏波可以反映動脈壁硬度，其中baPWV主要反映大動脈和中動脈系統(tǒng)的彈性狀態(tài)［5，6］。我們知道，動脈粥樣硬化主要因動脈內(nèi)膜病變而引起動脈彈性改變，主要表現(xiàn)為大動脈緩沖功能障礙，臨床上呈現(xiàn)收縮壓和脈壓不成比例增加，雖然經(jīng)過20周的治療脈壓差改變不明顯，但動脈彈性的改變似乎早于結構改變，這和動脈硬化的病理過程也是相符的，首先是動脈中層退行性變，動脈管壁中層物質(zhì)和膠原含量增加，彈力層斷裂，伴有中層纖維化和鈣化，動脈壁彈性下降，最后一些大的動脈開始擴張和肥大，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預亞臨床期血管病變的進展是延緩和控制心血管事件的根本措施。

以往有研究認為他汀類藥物主要通過降低體內(nèi)LDL-C水平來改善心血管各種風險因素，瑞舒伐他汀甚至還可以提升CAD患者HDL-C水平，而HDL-C可以進一步降低LDL-C水平，而且HDL-C本身對于心血管其他風險因素的控制也是十分有益的［7］。現(xiàn)在有學者認為他汀類藥物在冠心病治療中具有多重效應，而且其對抗免疫炎性反應發(fā)揮的作用可能遠遠大于其降低LDL-C的能力，動脈管壁的炎性反應不論功能還是結構上都可以促進動脈粥樣硬化［8］。研究中我們檢測了治療前后患者體內(nèi)hs-CRP水平，發(fā)現(xiàn)治療后2組患者hs-CRP均出現(xiàn)明顯下降，瑞舒伐他汀組下降更為明顯，hs-CRP既是反映體內(nèi)炎性反應的指標同時也是已知冠心病患者未來心血管病發(fā)病和死亡的預測指標［9］，這進一步佐證了他汀類藥物聯(lián)合規(guī)律運動可以通過控制動脈管壁的炎性反應改善CAD患者動脈壁硬化。

本研究中患者的嗜酸性細胞在治療后下降明顯，且與baPWV呈正相關。嗜酸性細胞僅占外周血淋巴細胞總數(shù)不到1%，但其與組織內(nèi)的肥大細胞有關。嗜酸性細胞可以通過分泌IL-4啟動Th2介導的免疫反應參與了許多免疫性疾病，但目前筆者尚未發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明嗜酸性細胞介導的免疫反應是否與血管病變，特別是動脈粥樣硬化有關。Libby等［10］認為動脈內(nèi)膜和外膜中肥大細胞可以通過Th2介導的免疫反應參與動脈粥樣硬化的病理過程。我們推測血液循環(huán)中的嗜酸性細胞可能通過肥大細胞類似方式也參與了這一過程，因為有氧運動可以減少Th2免疫反應的炎性因子釋放，而他汀類藥物可以抑制Th1介導的免疫反應，兩者治療方式的聯(lián)合應用可以通過降低外周嗜酸性細胞數(shù)目從而改善CAD的患者Th1/Th2失衡的狀況。但瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的主要區(qū)別在于，瑞舒伐他汀是水溶性的，而阿托伐他汀是脂溶性。瑞舒伐他汀主要選擇性通過肝臟抑制固醇合成，而脂溶性的阿托伐他汀可以通過多種器官如骨骼肌等調(diào)控固醇的合成，這很難從藥理作用上解釋瑞舒伐他汀較阿托伐他汀更能減少嗜酸性細胞的機制。有報道稱CAD患者在減少冠狀動脈粥樣斑塊的療效方面瑞舒伐他汀要優(yōu)于阿托伐他?。?1］，而且兩種藥物對ROCK激酶途徑的作用效應也是不同的。因此瑞舒伐他汀通過抑制嗜酸性細胞改善動脈硬化的具體機制還需要進一步深入研究。

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·論著·

(收稿日期:2015－09－21)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.009

【中圖分類號】R 541.4

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 04－0511－03

作者單位: 226200江蘇省啟東市中醫(yī)院心內(nèi)科