王冬　李勇　徐保利　趙群　范立僑　張志棟　檀碧波　崔平

050011　石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科(王冬、李勇、徐保利、趙群、范立僑、張志棟、檀碧波)；河北省人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)處(崔平)

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·論著·

己酮可可堿對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠腸黏膜微循環(huán)影響的實(shí)驗(yàn)研究

王冬李勇徐保利趙群范立僑張志棟檀碧波崔平

050011石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科(王冬、李勇、徐保利、趙群、范立僑、張志棟、檀碧波)；河北省人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)處(崔平)

【摘要】目的討己酮可可堿對(duì)重癥急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis,SAP)大鼠腸黏膜微循環(huán)的影響及意義。方法SD大鼠96只隨機(jī)分為假手術(shù)(SO)組、胰腺炎(SAP)組、己酮可可堿(PTX)治療組。建立大鼠SAP模型。3組于2、6、12、24 h 4個(gè)時(shí)相觀察腹水量及胰腺病理變化、腸黏膜微血管管徑、流速。檢測(cè)3組血漿內(nèi)毒素(LPS)和血清淀粉酶(AMY)、脂肪酶(LIP)水平。結(jié)果腹水量、胰腺病理評(píng)分各時(shí)相SAP組與SO組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PTX組與SAP組相比各指標(biāo)變化程度較小(P<0.05)。SAP組、PTX組與SO組比較，腸黏膜微血管管徑減小、血流速度減慢(P<0.05)。SAP組、PTX組LPS、AMY、LIP水平明顯高于SO組(P<0.05)；PTX組血液指標(biāo)均低于SAP組(P<0.05)。結(jié)論己酮可可堿可有效改善SAP時(shí)腸黏膜的微循環(huán)。

【關(guān)鍵詞】重癥急性胰腺炎；腸損傷；微循環(huán)；己酮可可堿；大鼠

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)病情兇險(xiǎn)、預(yù)后差[1,2]。SAP發(fā)生時(shí)患者出現(xiàn)的胰腺外臟器損傷是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。在這些臟器中，腸黏膜損傷造成的危害不容忽視[3,4]。腸道是人體最大的細(xì)菌庫(kù)，SAP時(shí)往往伴有腸屏障功能障礙。SAP時(shí)發(fā)生腸黏膜水腫,腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡數(shù)量增加、上皮細(xì)胞間的緊密連接遭到破壞,腸絨毛的高度降低,由于腸系膜血管收縮導(dǎo)致腸系膜血管血流量減少,嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)黏膜潰瘍、壞死，導(dǎo)致腸屏障功能喪失。屏障功能喪失導(dǎo)致腸道菌群移位和腸源性內(nèi)毒素血癥，這種感染對(duì)機(jī)體造成第二次打擊(second attack)，引起的全身毒素吸收使腸黏膜的微循環(huán)遭到破壞，通透性增高，大量細(xì)菌移位，加重全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，最終引發(fā)患者多器官障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，導(dǎo)致患者死亡。因而在SAP發(fā)生時(shí)積極保護(hù)腸黏膜、改善腸黏膜微循環(huán)對(duì)減輕感染、緩解病情、最終對(duì)減輕SAP綜合癥狀、改善SAP治療效果有重要意義，而在這方面的研究筆者還未發(fā)現(xiàn)有突破性進(jìn)展。本研究應(yīng)用己酮可可堿(pentoxifylline,PTX)對(duì)SAP大鼠進(jìn)行干預(yù)，檢測(cè)PTX對(duì)腸黏膜微循環(huán)的影響，了解PTX對(duì)緩解SAP的作用及機(jī)制，為SAP治療措施的改進(jìn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD雄性大鼠96只購(gòu)于河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物學(xué)部，體重(330±30)g，鼠齡約9周。動(dòng)物在SPF環(huán)境下常規(guī)飼養(yǎng)：溫度為(23±1)℃；濕度為40%～60%；光照時(shí)間早7∶00至晚7∶00；采用新鮮干燥滅菌飼料。96只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)(SO)組、SAP組和PTX組，每組32只。每組按時(shí)間分為2、6、12、24 h組，每組8只。

1.2主要試劑及儀器牛黃膽酸鈉購(gòu)自包頭化學(xué)制品廠，使用前以0.9%氯化鈉注射液配至濃度為3%。PTX購(gòu)自山東益健藥業(yè)公司。鱟試劑購(gòu)自湛江海洋生物制品公司。淀粉酶(AMY)、脂肪酶(LIP)試劑盒購(gòu)自德國(guó)Lidman公司。WS-9B型微循環(huán)顯微鏡及視圖像分析系統(tǒng)、WS恒溫、恒濕灌流系統(tǒng)均為徐州光學(xué)儀器廠產(chǎn)品。COBAS MIRA 全自動(dòng)生化分析儀為瑞士產(chǎn)品。

1.3大鼠模型制備

1.3.1SAP組：SAP模型參照本課題組前期動(dòng)物造模方法制備SAP模型[5]，胰膽管內(nèi)插管給予5%牛黃膽酸鈉，觀察胰腺出現(xiàn)水腫、出血、壞死等改變以確定造模成功。制模成功后給予頸靜脈置管經(jīng)頸靜脈微量注藥泵補(bǔ)液。

1.3.2SO組：開腹后僅翻動(dòng)胰腺及其他腹腔器官，不做胰膽管內(nèi)插管給藥，其余各項(xiàng)操作及補(bǔ)液均同SAP組。

1.3.3PTX治療組：制備SAP模型成功后關(guān)腹，用微量注藥泵經(jīng)頸靜脈給予各組動(dòng)物0.9%氯化鈉注射液補(bǔ)液。PTX治療組于術(shù)后0.5 h經(jīng)頸靜脈給予PTX3 mg/100 g，后按2 mg·100 g-1·h-1維持。

1.4微循環(huán)觀察窗的制備取各時(shí)相SD大鼠模型，麻醉后取正中切口，找到盲腸近側(cè)4～5 cm回腸，提出此段回腸，置于恒溫、恒濕、灌流系統(tǒng)中，沿對(duì)系膜緣無(wú)血管區(qū)縱行剖開腸壁3 cm，暴露腸黏膜，0.9%氯化鈉注射液沖凈并置于觀測(cè)窗上。在落射鹵素?zé)艄庠凑丈湎乱圆际巷@微鏡觀察腸黏膜微循環(huán)變化，并進(jìn)行分析。

1.5微循環(huán)指標(biāo)檢測(cè)方法(1)用微循環(huán)圖像分析軟件對(duì)微血管口徑直接測(cè)量(μm)；(2)微循環(huán)圖像分析軟件采用光點(diǎn)同步法對(duì)微血管血流速度直接測(cè)定(μm/s)；(3)血液相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：采用鱟試劑法對(duì)大鼠血漿LPS的水平進(jìn)行測(cè)定；瑞士COBAS MIRA 全自動(dòng)生化分析儀對(duì)大鼠血清AMY、LIP進(jìn)行測(cè)定。

1.6檢測(cè)指標(biāo)(1)記錄3組各時(shí)相大鼠腹水量；(2)觀察胰腺大體改變及病理變化，計(jì)算胰腺病理評(píng)分；(3)檢測(cè)3組各時(shí)相大鼠觀察毛細(xì)血管口徑、血液流速；微血管出血變化。

2結(jié)果

2.13組腹水量變化情況SO組各時(shí)相腹腔內(nèi)偶見少量清亮腹水，均無(wú)法計(jì)量；SAP組各時(shí)相腹腔內(nèi)均有淡紅色或暗紅色混濁腹水(5～17 ml)，明顯比SO組增多(P<0.05)。PTX組較SAP組各時(shí)相腹水量均有明顯減少(P<0.05)。見表1。

表13組不同時(shí)相點(diǎn)腹水量比較

組別2h6h12h24hSO組0000SAP組5.16±1.30*9.07±1.55*12.68±2.00*15.46±2.02*PTX組3.86±1.00*#6.56±2.06*#8.85±1.71*#11.40±1.89*#

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

2.23組胰腺變化

2.2.1胰腺大體變化：SO組各時(shí)相偶見胰腺輕度水腫，無(wú)其他明顯改變；SAP組各時(shí)相可見胰腺不同程度水腫、充血、灰褐色壞死灶、胰周脂肪散在皂化，且隨時(shí)間延長(zhǎng)，出血、壞死程度加重；PTX組胰腺存在水腫、出血及壞死現(xiàn)象，但程度比SAP組輕微。

2.2.23組胰腺病理評(píng)分： SAP各時(shí)相病理評(píng)分明顯高于SO組(P<0.05)。PTX組較SAP組各時(shí)相評(píng)分均有明顯降低(P<0.05)。見表2。

2.33組微血管管徑變化情況

2.3.1微動(dòng)脈管徑觀察：SAP組、PTX組微動(dòng)脈管徑各時(shí)相點(diǎn)均小于SO組(P<0.05)，PTX組的微動(dòng)脈管徑明顯小于SAP組(P<0.05)。見表3。

表2　3組不同時(shí)相胰腺病理評(píng)分比較　n=8,分,±s

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

表33組不同時(shí)相微動(dòng)脈管徑比較

組別2h6h12h24hSO組12.2±1.512.1±1.711.8±1.412.2±1.5SAP組6.1±1.0*7.17±1.05*5.9±0.4*5.8±0.4*PTX組10.2±1.3*#10.0±1.2*#9.8±1.2*#9.4±1.3*#

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

2.3.2微靜脈管徑觀察：SAP組、PTX組微靜脈管徑各時(shí)相點(diǎn)均小于SO組(P<0.05)，PTX組的微靜脈管徑明顯小于SAP組(P<0.05)。見表4。

表43組不同時(shí)相微靜脈管徑的情況

組別2h6h12h24hSO組22.8±2.323.0±2.323.2±2.822.8±2.4SAP組10.4±1.2*12.4±1.8*10.0±1.1*9.3±1.0*PTX組17.5±1.8*#17.8±2.0*#17.4±2.1*#18.4±2.0*#

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

2.43組微血管血流速度變化情況

2.4.1微動(dòng)脈血流速度測(cè)定結(jié)果：SAP組、PTX組微動(dòng)脈血流速度各時(shí)相點(diǎn)均比SO組緩慢(P<0.05)，但PTX組的微動(dòng)脈血流速度明顯比SAP組緩慢(P<0.05)。見表5。

表53組不同時(shí)相微動(dòng)脈血流速度比較

組別2h6h12h24hSO組303.0±42.6291.9±35.5309.5±33.1300.2±26.1SAP組109.5±16.8*129.7±19.0*93.7±9.7*89.7±10.4*PTX組219.5±31.6*#226.0±36.3*#223.4±31.5*#214.8±25.7*#

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

2.4.2微靜脈血流速測(cè)定結(jié)果：AP組、PTX組微靜脈血流速度各時(shí)相點(diǎn)均比SO組緩慢(P<0.05)，但PTX組的微靜脈血流速度明顯比SAP組緩慢(P<0.05)。見表6。

表63組不同時(shí)相微靜脈血流速度比較

組別2h6h12h24hSO組274.2±28.7268.0±28.5270.8±25.7272.6±25.0SAP組99.0±12.7*113.6±13.0*98.5±12.7*84.6±10.6*PTX組211.1±27.1*#218.4±24.7*#215.3±28.4*#207.0±28.9*#

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

2.53組血液相關(guān)指標(biāo)比較SAP組各時(shí)相LPS、AMY、LIP水平均明顯高于SO組(P<0.05)，且隨時(shí)間延長(zhǎng)LPS水平逐漸升高(P<0.05)；而SO組LPS、AMY、LIP各時(shí)相水平變化不明顯(P>0.05)。PTX組LPS、AMY、LIP水平明顯低于同時(shí)點(diǎn)SAP組，但仍高于SO組(P<0.05)。見表7～9。

3討論

經(jīng)多年研究，藥物(如生長(zhǎng)抑素類)及綜合治療不斷進(jìn)步，目前輕癥胰腺炎的死亡風(fēng)險(xiǎn)已大大降低，預(yù)后良好。另有少數(shù)重者的胰腺出血壞死，常繼發(fā)感染、腹膜炎和休克等，病死率高，稱為SAP。這些患者仍然預(yù)后較差，即使經(jīng)過積極治療，SAP的病死率仍高達(dá)20%～50%，對(duì)健康危害極大[5]。SAP雖原發(fā)病灶在胰腺，但其損傷是全身性的[6]。胰腺外器官損傷包括肺、肝、心臟、腎臟、腸道的損傷，這些臟器的損傷及功能障礙往往造成嚴(yán)重后果，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，在當(dāng)前胰腺炎的研究中，減輕胰腺外器官損傷已成為胰腺炎綜合治療的重要內(nèi)容。如能有效控制SAP時(shí)的胰腺外臟器損傷，可明顯緩解病情，減低病死率，改善治療效果。在SAP胰腺外器官損傷中，腸黏膜損傷有獨(dú)特的特點(diǎn)。但SAP發(fā)生時(shí)，腸黏膜的微循環(huán)在全身炎性反應(yīng)的影響下出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能喪失，腸道細(xì)菌發(fā)生移位，使炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重，最終導(dǎo)致MODS，患者死亡[7,8]。在急性胰腺炎尤其是SAP發(fā)生后，由于全身的炎性反應(yīng)，引起全身血管通透性增加，導(dǎo)致大量液體到達(dá)第三間隙，引起血容量降低，引起腸道及其他內(nèi)臟血管收縮，導(dǎo)致腸道血液供應(yīng)減少。同時(shí)在SAP發(fā)生時(shí)，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，無(wú)氧代謝增加，酸性代謝產(chǎn)物積聚，引起細(xì)胞內(nèi)酸中毒，腸黏膜上皮細(xì)胞水腫、脫落、通透性增加，隨后隨著機(jī)體自身代償及實(shí)施相關(guān)治療措施后腸道血流的恢復(fù)，缺血再灌注通過白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)、線粒體的細(xì)胞色素氧化酶功能異常等多種途徑生成大量氧自由基(OFR)。OFR可破壞 DNA，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的黏附，引起腸黏膜更進(jìn)一步的損傷。另外，多種炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子包括磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)、一氧化氮(nitricoxide NO)、內(nèi)皮素(endotllelin，ET)、血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)等在腸屏障損害中發(fā)揮了重要作用。這些因子通過激活T細(xì)胞、B細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，刺激造血干細(xì)胞的增殖，使急性期反應(yīng)蛋白合成及分泌增加、增強(qiáng)炎性反應(yīng)的強(qiáng)度，損傷腸黏膜細(xì)胞，破壞腸黏膜屏障。但SAP發(fā)生時(shí)，患者由于長(zhǎng)時(shí)間禁食、胃腸減壓等措施導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)攝入不充分，加上此時(shí)機(jī)體處于應(yīng)激、高代謝狀態(tài)，促使谷氨酰胺(glutamnie，Gln)、精氨酸的減少，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞功能調(diào)節(jié)障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，SAP大鼠的腸黏膜微血管在短時(shí)間內(nèi)即發(fā)生明顯收縮，血流速度呈現(xiàn)先加速、后減速的趨勢(shì)，最終發(fā)生微血管出血，微循環(huán)障礙形成。這種微循環(huán)的障礙與腹水量增加有關(guān)，并可使胰腺病理狀態(tài)進(jìn)一步惡化。本研究結(jié)果與牛天平等[9]的研究相符合。證實(shí)本研究成功建立了SAP模型并發(fā)生率腸屏障損害。這些結(jié)果提示采取措施改善SAP時(shí)腸道的微循環(huán)狀態(tài)對(duì)于腸黏膜局部功能及整體病情均有重要意義。

表73組不同時(shí)相血漿LPS水平

組別2h6h12h24hSO組48.8±3.448.4±4.947.4±4.747.5±4.0SAP組78.6±6.3*181.0±13.6*289.2±22.2*323.6±27.6*PTX組69.7±5.1*#118.57±12.1*#155.95±9.7*#202.1±18.6*#

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

表83組不同時(shí)相血清AMY水平

組別2h6h12h24hSO組1133±1651190±1381119±1521164±178SAP組9631±865*16767±1404*16414±1467*15789±1080*PTX組5963±506*#7484±524*#8787±667*#7908±733*#

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

表93組不同時(shí)相血清LIP水平

組別2h6h12h24hSO組324±34318±27309±27319±27SAP組5732±366*7404±507*7091±702*6796±522*PTX組3077±357*#3571±257*#4444±398*#4647±449*#

注：與SO組比較，*P<0.05；與SAP組比較，#P<0.05

PTX全稱為3，7-二氫-3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，屬于甲基黃嘌呤衍生物，可以阻斷環(huán)磷酸腺苷(cAMP)轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP。PTX具有明顯的擴(kuò)血管、抑制血小板聚集的作用，還能夠通過抑制免疫細(xì)胞活性、抑制炎性介質(zhì)、阻斷細(xì)胞鈣內(nèi)流、清除氧自由基等作用而減輕炎性反應(yīng)、緩解機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)[10,11]。邵洪波等[12]研究發(fā)現(xiàn)將PTX給予化學(xué)燒傷患者靜脈滴注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTX可以有效改善創(chuàng)面的微循環(huán)，對(duì)化學(xué)燒傷有明顯減輕作用。關(guān)于PTX的作用機(jī)制，徐家麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)PTX可通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)而影響VEGF表達(dá)，從而干預(yù)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成。PTX的這種作用可能也是其在腸黏膜中的作用機(jī)制。張慶富等[14]對(duì)高壓電燒傷大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高壓電燒傷大鼠血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)含量增高，引起微血管收縮；PTX可通過抑制Ang-Ⅱ表達(dá)而使腸系膜微血管舒張。這些研究為PTX的作用機(jī)制做出了一定的闡述。但目前關(guān)于PTX對(duì)于SAP時(shí)腸黏膜的作用還不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，PTX可以有效改善腸黏膜微循環(huán)狀態(tài)、減輕出血再灌注損傷，對(duì)腸黏膜屏障具有明顯的保護(hù)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PTX還可以明顯降低血液中LPS、AMY、LIP水平，這一作用對(duì)于緩解SAP的全身炎性反應(yīng)有重要意義。

SAP雖原發(fā)于胰腺，但其造成的損害是全身性的，多種臟器在SAP時(shí)發(fā)生功能障礙。糾正休克，改善器官微循環(huán)及缺血再灌注損傷。對(duì)于SAP并發(fā)休克患者應(yīng)積極補(bǔ)充血容量，改善微循環(huán)障礙，因此液體及藥物治療改善SAP患者的微循環(huán)狀態(tài)成為了在SAP綜合治療中不可忽視的核心治療環(huán)節(jié)之一。多種藥物對(duì)SAP微循環(huán)的改善效果并不令人滿意。本研究在新藥物改善SAP腸道微循環(huán)障礙方面開展了工作。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTX對(duì)于SAP時(shí)腸黏膜微循環(huán)有明顯的改善作用，是值得進(jìn)一步研究并進(jìn)行臨床推廣的藥物。其他研究者的相關(guān)研究報(bào)道很少，因此本研究具有較好的創(chuàng)新性。加之PTX毒副作用較小，具有很好的臨床推廣前景。但本研究只進(jìn)行了大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，具體的作用機(jī)制還不明確，且該藥物用于臨床對(duì)SAP患者腸黏膜作用如何也未涉及。這些內(nèi)容在進(jìn)一步的研究工作中應(yīng)深入探討，同時(shí)在條件成熟時(shí)進(jìn)行臨床應(yīng)用，為SAP綜合治療水平的提高做出貢獻(xiàn)。

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Experimental study of the effects of pentoxifylline on microcirculation of intestinal mucosa in rats with severe acute panreatitis

WANGDong,LIYong,XUBaoli,etal.

DepartmentofGeneralSurgery,TheFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,HebeiShijiazhuang050011,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects and significance of pentoxifylline (PTX) on microcirculation of intestinal mucosa in rats with severe acute panreatitis (SAP).MethodsA total of 96 SD rats were randomly divided into 3 groups: shame-operation (SO) group,SAP model group,PTX treatment group.After the animal models with SAP were established, the ascites amount, pancreatic pathological changes, micrangium caliber and velocity of intestinal mucosa were observed at 2h,6h,12h,24h after operation, moreover,the levels of plasma LPS,serum AMY and LIP were detected for the three groups.ResultsThere were significant differences in ascites amount, pancreatic pathological scores at the four time points between SAP group and SO group as well as between PTX group and SAP group (P<0.05).As compared with those in SO group, micrangium caliber and velocity of intestinal mucosa were significantly decreased in SAP group and PTX group (P<0.05).The levels of LPS,AMY,LIP in SAP and PTX group were significantly higher than those in SO group (P<0.05).ConclusionPTX can effectively improve microcirculation of intestinal mucosa in rats with SAP.

【Key words】severe acute pancreatitis；intestinal injury；microcirculation；pentoxifylline；rats

(收稿日期：2015-09-04)

【中圖分類號(hào)】R 576.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)06-0808-04

通訊作者：李勇，050011石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.002

E-maill：li_yong_hbth@126.com