張芝華，張志廣，李　熳，田珺琪（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，天津　300211）

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4種含鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的臨床觀察

張芝華，張志廣，李熳，田珺琪
（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，天津300211）

摘要目的：觀察和比較4種含鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺旋桿菌（H.pylori）的療效、不良反應(yīng)及成本-效果分析。方法：收集行胃鏡檢查及(13)C-尿素呼氣試驗證實為H.pylori感染的441例患者的臨床資料，所有患者均隨機給予10 d含鉍劑四聯(lián)方案，即雷貝拉唑組（A組）和泮托拉唑組（B組），各組內(nèi)又分為左氧氟沙星組（A1/B1組）和替硝唑組（A2/B2組）。治療結(jié)束后，間隔4周行(13)C -尿素呼氣試驗復(fù)查H.pylori，同時觀察治療過程中不良反應(yīng)。結(jié)果：A1、A2、B1、B2 4組H.pylori根治率按意向性治療（ITT）分析，依次為79.4%、51.9%、82.4%、57.1%；按方案治療（PP）分析，依次為83.3%、56.0%、85.7%、58.8%，A1組與A2組、B1組與B2組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而A1組與B1組、A2組與B2組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。4組均未見明顯不良反應(yīng)。4組成本-效果比以A1組最低。結(jié)論：含左氧氟沙星及雷貝拉唑的鉍劑四聯(lián)方案根治率高，成本較低，效價比高。

關(guān)鍵詞幽門螺旋桿菌；四聯(lián)療法；根除；鉍劑；左氧氟沙星

Clinical observation of four bismuth-based quadruple therapies for eradication of Helicobacter pylori

ZHANG Zhi-hua,ZHANG Zhi-guang,LI Man,TIAN Jun-qi
（Department of Gastroenterology，The Second Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300211，China）

Abstract Objective:To observe and compare the efficacy，adverse reactions and cost-effectiveness analysis of four bismuth-based quadruple therapies to eradicate Helicobacter pylori(H.pylori).Methods：The clinical date of 441 patients were collected；who underwent electronic gastrocope and were diagnosed as H.pylori infection by13C -urea breath test.All of them were randomized to receive 10 days bismuth-basedquadrupletherapy.afterwhich were divided into rabeprazole group(group A)and pantoprazole group（group B）.Each group was stratified into levofloxacin group(A1/B1 group)and tinidazole group(A2/B2 group).13C-urea breath test were performed four weeks after the treatment.Patients’drug adverse reactions were observed and recorded.Results：According to ITT analysis，A1，A2,B1 and B2 the eradication rates of Group were 79.4%，51.9%，82.4% and 57.1% respectively，and according to PP analysis,results were 83.3%，56.0%，85.7%and58.8%,respectively.A1group andA2group,B1groupandB2group,thedifferenceswerestatisticallysignificant（P＜0．05）；A1group andB1group,A2groupand B2group,thedifferenceswerenotstatisticallysignificant（P>0.05）.Therewasnoobviousadversereactioninthe four groups.The lowest Cost-effectiveness in the four groups was found in A1.Conclusion：The quadruple therapy containing both levofloxacinandrabeprazolehasahighereradicationrateandlowercost.

Key words H.pylori；quadruple therapy；eradication；bismuth；levofioxacin

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,H.pylori）感染是一個全球性的普遍問題，流行病學(xué)調(diào)查顯示我國成人感染率高達40%～90%，平均為59%[1]。幽門螺桿菌感染是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT淋巴瘤）的重要致病因子，而且與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)[2]。自幽門螺桿菌發(fā)現(xiàn)以來，其根治成為眾多專家及臨床的研究熱點，耐藥菌株與根治方法呈現(xiàn)矛與盾的關(guān)系，鑒于此，筆者對本院4種常用的含鉍劑四聯(lián)根除方案進行對比研究，以期為臨床尋找一種根除率高、價廉、不良反應(yīng)小、適合我國國情的根除方案，從而為臨床醫(yī)生選擇根治方案提供參考。

1　對象與方法

1.1臨床資料收集2013年4月-2014年12月因中上腹不適、反酸、燒心、上腹痛等消化道癥狀前來我院消化科門診就診的800例患者，均行胃鏡檢查并經(jīng)13C-尿素呼氣試驗（13C- urea breath test）證實為H.pylori感染，再根據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會的幽門螺桿菌根除指南[3]，最終有441例患者納入研究組。

1.2方法441例患者隨機給予4種根除H.pylori方案：分為雷貝拉唑組（A組）和泮托拉唑組（B組），其中A組又分為左氧氟沙星組（A1組）:雷貝拉唑20 mg（2次/d）＋復(fù)方鋁酸鉍顆粒2 600 mg（2次/d）+克拉霉素500mg（2次/d）+左氧氟沙星500mg（1次/d），療程10d；替硝唑組（A2組）：雷貝拉唑20 mg（2次/d）+復(fù)方鋁酸鉍顆粒2600mg（2次/d）+克拉霉素500mg（2次/d）+替硝唑500 mg（2次/d），療程10 d。同樣B組也分為左氧氟沙星組（B1組）：泮托拉唑40 mg （2次/d）+復(fù)方鋁酸鉍顆粒2 600 mg（2次/d）+克拉霉素500 mg（2次/d）+左氧氟沙星500 mg（1次/d），療程10 d；替硝唑組（B2組）：泮托拉唑40 mg （2次/d）+復(fù)方鋁酸鉍顆粒2 600 mg（2次/d）+克拉霉素500 mg（2次/d）+替硝唑500 mg（2次/d），療程10 d。雷貝拉唑、泮托拉唑、復(fù)方鋁酸鉍顆粒為餐前服用，克拉霉素、左氧氟沙星、替硝唑為餐后服用。隨訪記錄患者一般資料、消化道癥狀、藥物不良反應(yīng)及停藥1月后13C-呼氣試驗復(fù)查結(jié)果。

2　結(jié)果

2.1一般資料納入研究的441例患者中：A1組126例，平均年齡（50.30±11.84）歲，男59例，女67例，消化性潰瘍53例，慢性胃炎73例；A2組108例，平均年齡（54.78±10.22）歲，男47例，女61例,消化性潰瘍46例，慢性胃炎62例；B1組102例，平均年齡（49.32±13.19）歲，男46例，女56例,消化性潰瘍44例，慢性胃炎58例；B2組105例，平均年齡（47.87±16.19）歲，男61例，女44例,消化性潰瘍48例，慢性胃炎57例。4組患者之間年齡、性別、疾病種類無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

2.2 4組患者H.pylori根除率比較441例納入研究患者，除去7例因試驗期間應(yīng)用其他抗生素藥物而剔除及14例失訪（剔除及失訪患者占總體4.76%，<10%），最終完成420例。按意向性治療（ITT）分析，A1、A2、B1、B2 4組的根除率依次為79.4%、51.9%、82.4%、57.1%；按方案治療（PP）分析，A1、A2、B1、B2 4組的根除率依次為83.3%、56.0%、85.7%、58.8%。A1組與A2組、B1組與B2組分別比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而A1組與B1組、A2組與B2組分別比較（P>0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.3 4組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率納入研究的患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為上腹不適、惡心、口苦、食欲不振、頭暈、皮疹等，癥狀均較輕，患者均能耐受，停藥后癥狀逐漸消失。4組患者均無因不能耐受嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出。A1、A2、B1、B2 4組患者的不良反應(yīng)發(fā)生分別為13例（10.83%）、12例（12.00%）、9例（9.18%）及15例（14.71%），各組之間不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 4組方案成本-效果分析A1、A2、B1、B2 4組成本分別為434.2元、408.2元、505.4元和479.4元（藥品費用按我院2013年4月的價格計算），成本-效果比值（C/E）以A1組最小，以B2組最大。以A2組為對照組計算△C/△E值。增量成本-效果比值分析：與A2組相比，A1組每增加1%效果，成本增加0.95元；B1組每增加1%效果，成本增加3.27元；B2組每增加1%效果，成本增加25.43元。見表2。

表1　4組患者H.pylori根治率比較Tab 1 Comparison of eradication rates of Helicobacter pylori in four groups

表2　4組方案成本-效果比較Tab 2 Comparison of cost-effectiveness in four groups

3　討論

理想的根治方案標(biāo)準(zhǔn)：（1）根除率超過90%；（2）療程以7～14 d為宜；（3）患者依從性好；（4）無嚴(yán)重毒副作用；（5）耐藥發(fā)生率低；（6）價格較便宜[4]。目前抗生素的使用仍然是主體，鑒于胃內(nèi)的酸性環(huán)境（pH 1.4），多數(shù)抗菌藥在胃內(nèi)活性降低，根據(jù)文獻報告任何一種有效抗生素單一治療，殺滅H.pylori效果不到20%[5]，故近30年各國研究者探索性提出了標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑）以求理想的根治效果，而伴隨此治療方案的廣泛應(yīng)用，耐藥現(xiàn)象逐年增加，很大程度降低了現(xiàn)行根治率[6-7]，有報道，根除率從原來的80%～90%降為60%～70%[8]。因此，劉文忠等[9]指出，鑒于國內(nèi)H.pylori耐藥率偏高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率低于或遠低于80%，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法應(yīng)淘汰或至少不適合在我國大部分地區(qū)使用?；诖?，2012年發(fā)布的第四次全國幽門螺桿菌感染處理意見共識推薦加用鉍劑的四聯(lián)方案為我國目前根除H.pylori的首選方案。

常用的質(zhì)子泵抑制劑包括奧美拉唑、洋托拉唑、雷貝拉唑等，其中雷貝拉唑作為一種新型的質(zhì)子泵抑制劑具有起效快、作用持久穩(wěn)定等優(yōu)勢[10]。泮托拉唑可抑制94%H+、K+-ATP酶的活性，具有較強的抑酸能力[11]。目前根除H.pylori的抗生素主要有克拉霉素、替硝唑、左氧氟殺星等。其中克拉霉素具有對酸穩(wěn)定、副作用少、半衰期長特性，單一使用根治率可達42%～54%[12]。替硝唑為近年來被推薦為替代甲硝唑的抗菌藥物之一，相關(guān)研究證實H.pylori對替硝唑的耐藥率僅4.17%[13]。左氧氟沙星，有研究發(fā)現(xiàn)其為不受H.pylori耐藥質(zhì)粒影響的新一代氟喹諾酮類藥物，且具有半衰期長、性質(zhì)穩(wěn)定、耐酸、口服易吸收等優(yōu)勢[14]。

對我院4種常用的含鉍四聯(lián)根除方案研究發(fā)現(xiàn)：含左氧氟沙星四聯(lián)方案的根治率可達80%，而含替硝唑四聯(lián)根治方案根治率低于60%，提示左氧氟沙星抗H.pylori療效較替硝唑高；在抗生素不變，使用雷貝拉唑四聯(lián)方案或泮托拉唑四聯(lián)方案對于療效無明顯影響。

評價一種方案，不僅要考慮療效、安全性，還要考慮經(jīng)濟性。成本-效果分析法[15]旨在尋找達到某一治療效果時費用相對最低的治療方案。根據(jù)藥物經(jīng)濟學(xué)原理，成本-效果比（C/E）比值越小，表明產(chǎn)生單位效果所需成本越低，說明該方案實施就越有益。但是兩者比較時，效果好的，往往可能要增加治療成本，這就需要考慮每增加一個效果單位所需花費的成本，即增量成本-效果比（△C/△E）?！鰿/△E越小，表明方案產(chǎn)生單位增量效果所需追加的成本越低，該方案實際意義越大。本研究發(fā)現(xiàn)：成本-效果比值以含雷貝拉唑、左氧氟沙星組四聯(lián)方案最小；同時此四聯(lián)方案組每增加1%效果，成本追加最少。

綜上所述，雷貝拉唑+復(fù)方鋁酸鉍顆粒+克拉霉素+左氧氟沙星的四聯(lián)根除方案具有較高的H.pylori根除率，不良反應(yīng)少而輕微，且降低了四聯(lián)方案的成本，為安全、有效、經(jīng)濟的一線治療方案，符合我國國情，值得臨床推廣。但本研究未進行該地區(qū)幽門螺桿菌培養(yǎng)及藥敏實驗，不能確切地了解本地區(qū)幽門螺桿菌對抗生素的耐藥情況，且未對療程不同時的根除率做臨床評價，故還有待進一步研究。

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（2015-07-02收稿）

作者簡介張芝華(1989-)，男，碩士在讀，研究方向：幽門螺桿菌與消化系統(tǒng)疾??；通信作者:張志廣，E- mail:zhiguang_zh@sina.com。

文章編號1006－8147（2016）01-0041-03

中圖分類號R57

文獻標(biāo)志碼A