王冠杰，趙婭娟，李東繁，李　鵬

(西安市中心醫(yī)院1.腫瘤科；2.體檢中心；

3.呼吸科；4.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒外科，陜西 西安　710004)

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阿替洛爾與普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的療效比較

王冠杰1，趙婭娟2，李東繁3，李鵬4

(西安市中心醫(yī)院1.腫瘤科；2.體檢中心；

3.呼吸科；4.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒外科，陜西 西安710004)

摘要：目的 比較阿替洛爾與普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效。方法納入123例患兒，隨機分為阿替洛爾組和普萘洛爾組。其中阿替洛爾組63例，普萘洛爾組60例。初始治療后2、4周，每月隨訪一次至半年。結(jié)果阿替洛爾組治療反應(yīng)率為53.9%，普萘洛爾組為60%，兩組結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.68)。無相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論阿替洛爾治療嬰兒血管瘤安全有效，療效不劣于普萘洛爾。

關(guān)鍵詞：阿替洛爾；β受體阻滯劑；嬰幼兒血管瘤；普萘洛爾

嬰幼兒血管瘤(infant hemangiomas，IH)是先天性良性腫瘤或血管畸形，多見于嬰兒出生時或出生后不久，它起源于殘余的胚胎成血管細(xì)胞[1]。

嬰幼兒血管瘤的危害性多樣，多數(shù)可影響機體功能或破壞容貌，少數(shù)巨大血管瘤可導(dǎo)致血流動力學(xué)異常甚至心力衰竭等而危及生命[2-3]。Leaute-Labreze 及其他學(xué)者[4-6]報道普萘洛爾能促進(jìn)血管瘤消退,此后臨床醫(yī)師將口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤漸漸應(yīng)用于臨床，且療效顯著。然而普萘洛爾為非選擇性β受體阻斷劑，治療過程可能出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用，包括低血糖，支氣管痙攣，高鉀血癥，腹瀉等[7-9]。阿替洛爾為選擇性β1受體阻斷劑，不易透過血腦屏障或產(chǎn)生β2效應(yīng)[10]，預(yù)測阿替洛爾具有與普萘洛爾等同的治療作用。 本實驗擬研究阿替洛爾的治療效果與副作用，并與普萘洛爾做對比。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)收集我院2008年8月—2014年7月就診患兒?；純耗挲g>1月；2名醫(yī)師確診為嬰幼兒血管瘤；潰瘍形成、靠近關(guān)節(jié)或可導(dǎo)致器官功能損害，殘疾或嚴(yán)重影響美觀；取得患兒家屬同意，并簽署治療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在過敏病史；β阻滯劑高敏者；Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心衰、心動過緩、哮喘；已行β阻滯劑或激素治療。患者的臨床資料特征見表1。

1.2治療方法患者隨機分組，分別接受阿替洛爾1 mg·kg-1·d-1單次給藥，或普萘洛爾1 mg·kg-1·d-1分三次給藥，持續(xù)到病灶完全消失并穩(wěn)定1周。采用隨機雙盲對照研究。治療前行心電圖檢查，治療開始后2周及每月隨訪，至治療結(jié)束。每次測量體質(zhì)量，血壓，心率。

1.3療效評估標(biāo)準(zhǔn)完全緩解：病灶完全消失，其中毛細(xì)血管擴張或殘余亦包括在內(nèi)；部分緩解：包括面積縮小或顏色變淺但未達(dá)完全標(biāo)準(zhǔn)；未緩解：無變化甚至病情進(jìn)展。記錄患者或觀察者所報告的任何副作用。

表1　 患者的臨床資料特征

復(fù)診時記錄患者心率、血壓及缺氧癥狀以及氣管痙攣癥狀。心臟病理學(xué)隨訪，從治療后48～72 h開始，患者由小兒心內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行檢查，初始治療后7～10 d，行24 h動態(tài)心電圖(holter)，若心率或血壓有異?；虺霈F(xiàn)任何相關(guān)癥狀，則停止治療，由小兒心內(nèi)科醫(yī)師治療。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析描述性統(tǒng)計用百分?jǐn)?shù)、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差計算，療效比較使用Fisher檢驗。SPSS15.0進(jìn)行軟件分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者近期療效的比較123例患者接受治療，其中80例女性，43例男性，平均年齡5.5月(2～14月)，患者隨機分組，阿替洛爾治療組63例，普萘洛爾治療組60例，組間無統(tǒng)計學(xué)差異，無患者失訪。眼周血管瘤患者均由眼科醫(yī)師檢查，沒有患者出現(xiàn)視覺改變，或需要進(jìn)一步治療。治療后隨訪1個月，反應(yīng)良好。無患者需接受住院治療，所有治療及隨訪均在門診完成。

經(jīng)治療后根據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)評估療效，如表2所示，完全緩解者阿替洛爾組34例(53.9%)，普萘洛爾組36例(60.0%)，部分緩解者阿替洛爾組29例(46.1%)，普萘洛爾組24例(40.0%)，組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.68)。

表 2　兩組患者近期療效的比較/n(%)

注：兩治療組之間比較，P>0.05。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較治療及隨訪6個月兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，見表3。心電圖或Holter均未出現(xiàn)改變，平均心率為每分鐘127.3 次(可信區(qū)間每分鐘61～203 次)，兩組患者無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.82)。平均血壓 70.3 mmHg(可信區(qū)間 64～81 mmHg) ,兩組患者無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.2)。無患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，并發(fā)癥或低血糖癥而需進(jìn)一步檢查治療或停藥。

研究發(fā)現(xiàn)，32例患者出現(xiàn)停藥后復(fù)燃，普萘洛爾組21例，阿替洛爾組11例，這一差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些患者再次治療后均得到控制，二次控制率達(dá)100%。

表3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3討論

皮膚血管瘤是嬰幼兒最常見的一種良性腫瘤,是以毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生為主要特征。傳統(tǒng)的治療方法很多,包括糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑、手術(shù)切除、放射治療等,但各有其局限性,特別是對較大的或瘤體累及多個解剖區(qū)域的治療多不盡人意,尤其大面積的海綿狀血管瘤由于病變邊界不清,病變組織內(nèi)充滿血竇,血供極為豐富,單純的外科切除不易完全切除,而且出血量大,易造成組織器官缺損或畸形。糖皮質(zhì)激素作為嬰幼兒血管瘤的一線治療方案，研究顯示僅對約1/3的患兒有明確療效。普萘洛爾為首個臨床治療嬰幼兒血管瘤的 β受體阻滯劑， 其作用機制包括降低血管內(nèi) NO 的釋放、 抑制促血管生成的信號通路、 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。普萘洛爾的不良反應(yīng)包括低血壓、低血糖、心動過緩、胃腸道不適及支氣管痙攣等，因此，尋找不良反應(yīng)更輕、耐受性更好的藥物刻不容緩。

目前，已有大量研究與實例確認(rèn)了普萘洛爾在IH治療中的基礎(chǔ)地位[1,4,10,11]，然而，僅1篇文獻(xiàn)評估了阿替洛爾在IH治療中的作用[11]。本研究為首個阿替洛爾對比普萘洛爾在IH治療中的有效性與安全性研究。本研究的結(jié)果表明，阿替洛爾在嬰幼兒血管瘤的治理中療效不劣于普萘洛爾，且毒副作用更小。

本研究發(fā)現(xiàn)阿替洛爾組的完全緩解率為53.9%，而普萘洛爾組為60.0%，無兩組數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)差異。這一緩解率與其他同類研究結(jié)果一致，說明阿替洛爾與普萘洛爾在治療有效率與復(fù)燃率上療效相當(dāng)，值得注意的是治療期間無IH繼續(xù)生長或?qū)λ幬锸シ磻?yīng)，這一發(fā)現(xiàn)在另一項研究中亦得到確認(rèn)[11]。另一項研究發(fā)納入普萘洛爾治療的患者共109例，僅少于1%的患者對治療“無反應(yīng)”。我們對出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者進(jìn)行了嚴(yán)密隨訪，同時由專業(yè)的兒童心臟科醫(yī)師進(jìn)行評估，無嚴(yán)重副反應(yīng)出現(xiàn)，或需要停藥/調(diào)整治療劑量者。未發(fā)現(xiàn)低血糖/低血容量或心力衰竭癥狀。

鑒于普萘洛爾臨床應(yīng)用出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，本研究提供了另一有希望的替代性藥物阿替洛爾的治療資料，盡管本研究納入的患者數(shù)量有限。理論上講，β受體阻滯劑可抑制腎臟內(nèi)腎素的分泌，再通過腎素—血管緊張素系統(tǒng)抑制血管瘤增殖。腎臟內(nèi)β1受體占多數(shù)，因此腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)可能為β受體阻滯劑與血管緊張素抑制劑在嬰幼兒血管瘤中起效的關(guān)鍵機制，同時也是阿替洛爾在治療中療效更好，副作用更小的原因之一。阿替洛爾為選擇性β受體阻滯劑，不阻斷β2受體，從而降低了支氣管副作用。這一優(yōu)勢使得存在氣道阻塞性病變不能使用普萘洛爾的患者獲益。另外，由于阿替洛爾不通過血腦屏障，從而對睡眠的影響相比普萘洛爾更輕。再次，盡管普萘洛爾治療時低血糖癥狀出現(xiàn)的風(fēng)險極小，但卻是非常嚴(yán)重的副作用，阿替洛爾由于不阻斷β2受體，治療中低血糖的風(fēng)險更低，對能量代謝包括糖酵解，糖元合成，脂代謝的影響更小。

本研究為門診病人β阻滯劑初始及維持治療提供了進(jìn)一步依據(jù)，如指南所推薦的，即使不足8周的患兒門診用藥也完全安全無需住院治療。另外，阿替洛爾僅需每日給藥1次，相比普萘洛爾患者的依從性更好。同時本研究首次對比了阿替洛爾與普萘洛爾治療IH的療效，兩藥的總體反應(yīng)率無差異，但阿替洛爾具有給藥次數(shù)少，β2受體副作用少的優(yōu)點。阿替洛爾在兒童心血管疾病領(lǐng)域已得到廣泛使用，但對于嬰幼兒血管瘤的治療還有許多問題有待解決，包括初始、維持治療劑量，劑量的優(yōu)化，治療療程及停藥標(biāo)準(zhǔn)。其次，阿替洛爾的遠(yuǎn)期預(yù)后仍需進(jìn)一步觀察，但可以預(yù)期阿替洛爾有望成為下一個IH治療性藥物。

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(收稿日期：2015-10-12，修回日期：2015-12-25)

通信作者：李鵬，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：體表腫瘤的治療，E-mail：sienafiat@hotmail.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金(No 81172589)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.049