劉虎軍

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安　716000)

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頭孢噻肟鈉注射液與4種注射液配伍穩(wěn)定性考察

劉虎軍

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安716000)

摘要：目的 探討頭孢噻肟鈉注射液與4種常見注射液的配伍穩(wěn)定性，以期為頭孢噻肟鈉注射液的臨床合理利用提供一定的參考。方法 建立了頭孢噻肟鈉高效液相含量測定方法，考察了其與氨茶堿注射液、維生素B6注射液、地塞米松磷酸鈉注射液和奧硝唑注射液配伍后含量、外觀和溶液pH值的變化。結(jié)果 頭孢噻肟鈉注射液與地塞米松磷酸鈉注射液配伍4 h 內(nèi)外觀、pH 值和含量均無明顯變化。頭孢噻肟鈉與氨茶堿注射液配伍后，1 h時配伍溶液出現(xiàn)氨味，4 h時氨味更濃，含量也發(fā)生明顯變化。頭孢噻肟鈉與維生素B6注射液配伍pH值雖無明顯變化，但含量在2 h內(nèi)就明顯降低。頭孢噻肟鈉與奧硝唑注射液配伍后，2 h溶液外觀發(fā)生了變化，在4 h時溶液變成了粉紅色，含量明顯降低。結(jié)論 頭孢噻肟鈉可與地塞米松磷酸鈉注射配伍使用，與維生素B6注射液和氨茶堿注射液不宜配伍使用，若必須與奧硝唑配合，宜在配伍后1 h 內(nèi)滴注完畢。

關(guān)鍵詞：頭孢噻肟鈉；氨茶堿；維生素B6；地塞米松磷酸鈉；奧硝唑；HPLC；穩(wěn)定性

頭孢噻肟鈉為第 3 代頭孢菌素，通過抑制細(xì)菌壁粘肽的生物合成達(dá)到殺菌作用，臨床主要用于治療敗血癥[1]、肺炎[2]、泌尿系感染[3]，也有聯(lián)合其他藥物治療下細(xì)菌性腹膜炎[4-5]、急性腎盂腎炎[6]及對H10N8禽流感感染的報(bào)道[7]，臨床均采用靜脈注射或靜脈滴注。雖然頭孢噻肟鈉有很強(qiáng)的抗菌作用，但對銅綠假單胞菌和不動桿菌的治療效果較差，為更好地發(fā)揮抗菌作用，臨床上也有和其他注射液配伍使用的報(bào)道。臨床上常頭孢噻肟鈉和奧硝唑聯(lián)用治療各種混合性感染疾病[8]。臨床上對患有糖尿病并發(fā)感染伴有嘔吐的患者，常需用頭孢噻肟鈉和維生素B6溶于木糖醇溶液中對患者進(jìn)行治療[9]。臨床也有頭孢噻肟鈉口服聯(lián)合氨茶堿治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期并發(fā)下呼吸道感染。地塞米松常用于頭孢噻肟鈉過敏后的抗過敏治療。但藥物配伍后，對藥物穩(wěn)定性的影響也很大，使用不當(dāng)可能會對患者造成不必要的傷害[10]，為此我們選擇頭孢噻肟鈉的與氨茶堿注射液、維生素B6注射液、地塞米松磷酸鈉注射液和奧硝唑注射液進(jìn)行了配伍穩(wěn)定性研究，以期為頭孢噻肟鈉注射液的臨床合理利用提供一定的參考。

1儀器與試藥

1.1材料與試劑注射用頭孢噻肟鈉(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：每支1.0 g)；維生素B6注射液(天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司，規(guī)格：2 mL:0.1 g)；地塞米松磷酸鈉注射液(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，規(guī)格：1 mL:5 mg)；氨茶堿注射液(天津金耀氨基酸有限公司，規(guī)格：10 mL:0.25 g)；奧硝唑注射液(山西普德藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：5 mL:0.25 g)；5%葡萄糖注射液(雙鶴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：250 mL，批號：150210)；葡萄糖氯化鈉注射液(四川科倫股份有限公司，規(guī)格：500 mL，批號：B15021807)；0.9%氯化鈉注射液(山海百特醫(yī)療用品有限公司，規(guī)格：250 mL，批號：S1502076)。

頭孢噻肟鈉對照品(中國食品藥品檢定研究院，含量：100% ，批號：130483-200904)；維生素B6對照品、地塞米松磷酸鈉對照品和奧硝唑?qū)φ掌肪徸灾袊称匪幤窓z定研究院，氨茶堿對照品購自J&K Scientific Ltd.；乙腈和甲醇均為色譜純，購自Sigma公司，其他試劑均為分析純。

1.2儀器LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津公司)，配置四元泵、自動進(jìn)樣器和柱溫箱，UV檢測器；島津AUW120D十萬分之一電子天平(日本島津公司)；純水儀：Milli-Q純水系統(tǒng)(美國Millipore公司)；MP220型酸度計(jì)(瑞士Mettler-Toledo公司)；WH-866型旋渦混勻器(江蘇太倉華利達(dá)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備公司)。

2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1液相條件色譜柱：Waters symmetry C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相參考《中國藥典》2010版收錄方法進(jìn)行修改：A相[0.05 mol·L-1磷酸鹽緩沖液(取7.1 g無水磷酸氫二鈉至1 000 mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，用磷酸調(diào)節(jié)pH至6.25]—B相(甲醇)=70∶30[11]；檢測波長：235 nm；流速：0.8 mL·min-1；柱溫：40℃；進(jìn)樣量：20 μL。

2.2專屬性試驗(yàn)精密稱取頭孢噻肟鈉對照品、維生素B6對照品、地塞米松磷酸鈉對照品、氨茶堿對照品和奧硝唑?qū)φ掌愤m量，置不同10 mL量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度，得各對照溶液貯備液。精密量取各貯備液1 mL置同一10 mL量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度，得專屬性溶液。同時以0.9%氯化鈉注射液為空白，按“2.1”項(xiàng)色譜條件分別進(jìn)樣上述溶液各20 μL，記錄色譜圖，見圖1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，空白無干擾，各峰達(dá)到基線分離，分離度均大于1.5，表明方法適合于頭孢噻肟鈉含量的測定。

A.空白溶液B.混合對照溶液C.供試品溶液

圖1高效液相色譜圖

注：1.氨茶堿；2.頭孢頭孢噻肟鈉；3.奧硝唑；4.維生素B6；5.地塞米松磷酸鈉。

2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取頭孢噻肟鈉對照品10.79 mg，置100 mL量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度，作為貯備液。分別量取該貯備液1、2、4、8、16、20 mL，置25 mL 量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液稀釋至刻度，搖勻，制成系列濃度梯度溶液。按“2.1”項(xiàng)色譜條件分別進(jìn)樣20 μL，記錄色譜圖及峰面積。以濃度(mg·L-1)對峰面積(A)進(jìn)行線性回歸，得到回歸方程為A=26 880C+4 013.2(r=0.999 7)。結(jié)果表明，頭孢噻肟鈉在4.23～84.68 mg·L-1范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系。

2.4進(jìn)樣精密度分別取“2.3”項(xiàng)下84.68 mg·L-1的頭孢噻肟鈉溶液，按“2.1”色譜條件重復(fù)進(jìn)樣6次，測定峰面積，計(jì)算RSD值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)峰面積RSD值為1.31%。表明方法進(jìn)樣精密度良好。

2.5重復(fù)性試驗(yàn)精密稱取同一批次頭孢噻肟鈉粉末6份(約10 mg)于10 mL量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋50倍，同時進(jìn)樣頭孢噻肟鈉對照溶液，采用外標(biāo)法計(jì)算頭孢噻肟鈉的含量，計(jì)算含量RSD值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)含量RSD值為0.20%。表明方法重復(fù)性良好。

2.6回收率試驗(yàn)準(zhǔn)確稱取已知含量的同一注射用頭孢噻肟鈉粉末9 份(約為10 mg)，分別置100 mL 量瓶中，各準(zhǔn)確加入頭孢噻肟鈉對照品8、10、12 mg，各3 份，用0.9%葡萄糖溶液溶解并稀釋至刻度，精密量取各溶液2.0 mL，置25 mL 量瓶中，用0.9%葡萄糖溶液稀釋至刻度，搖勻，按“2.1”項(xiàng)色譜條件分別進(jìn)樣20 μL，記錄峰面積，計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。結(jié)果表明，頭孢噻肟鈉平均回收率為99.54%，RSD為0.51%，表明方法準(zhǔn)確度良好。

表1　回收率

2.7在3種常用溶劑中穩(wěn)定性考察準(zhǔn)確稱取注射用頭孢噻肟鈉粉末40 mg，置10 mL量瓶中，分別用5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度，得頭孢噻肟鈉質(zhì)量濃度約為4 g·L-1的溶液，編號為1、2、3號。分別在0、1、2、6 h時，精密量取各溶液1 mL，置100 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，再取稀釋液1mL置10 mL量瓶中，用水稀釋至刻度。分別取上述溶液20 μL 進(jìn)樣，記錄色譜圖及峰面積，結(jié)果見表2。結(jié)果表明，頭孢噻肟鈉在0、1、2 h時含量變化不大，提示溶液較為穩(wěn)定，當(dāng)溶液放置6 h后發(fā)現(xiàn)均存在一定程度的含量降低，但并不明顯。

2.8與4 種常用注射劑配伍穩(wěn)定性考察準(zhǔn)確稱取注射用頭孢噻肟鈉粉末100 mg和2 mL維生素B6注射液置同一25 mL量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液稀釋并定容至刻度，得①號供試溶液；準(zhǔn)確稱取注射用頭孢噻肟鈉粉末100 mg，置25 mL量瓶中，精密加入地塞米松磷酸鈉注射液0.1 mL，用5%葡萄糖注射液稀釋并定容至刻度，得②號供試溶液；準(zhǔn)確稱取注射用頭孢噻肟鈉粉末100 mg，置25 mL量瓶中，精密加入氨茶堿注射液1 mL，在用5%葡萄糖注射液稀釋并定容至刻度，得③號供試溶液；準(zhǔn)確稱取注射用頭孢噻肟鈉粉末100 mg，置25 mL量瓶中，精密加入奧硝唑注射液0.5 mL，用0.9%氯化鈉注射液稀釋并定容至刻度，得④號供試溶液。

表2　3種常用溶劑中穩(wěn)定性考察

在0、1、2、4 h 時，從①、②、③、④號供試液中精密量取1 mL至100 mL量瓶中用水稀釋至刻度，用水稀釋至刻度。按“2.1”項(xiàng)色譜條件分別進(jìn)樣上述各溶液20 μL，記錄色譜圖及峰面積，外標(biāo)法計(jì)算頭孢噻肟鈉的含量，同時檢測溶液pH值和外觀。與4 種常用藥物的配伍穩(wěn)定性考察結(jié)果見表3。

表3　4種常用注射液配伍穩(wěn)定性考察

由表3可知，頭孢噻肟鈉與地塞米松磷酸鈉注射配伍1 h后溶液含量變化較小，4 h后溶液含量均大于94%，外觀也無明顯變化。頭孢噻肟鈉與氨茶堿注射液配伍后，1 h時配伍溶液出現(xiàn)氨味，4 h時氨味更濃，含量也發(fā)生明顯變化，不宜配伍使用。頭孢噻肟鈉與維生素B6注射液配伍pH值雖無明顯變化，但含量在2 h內(nèi)就明顯降低，故不宜配伍使用。頭孢噻肟鈉與奧硝唑注射液配伍后，2 h溶液外觀發(fā)生了變化，在4 h時溶液變成了粉紅色，含量明顯降低。

3討論

頭孢噻肟鈉是第三代合成頭袍菌素類抗生素，抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，毒副作用小，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，臨床應(yīng)用廣泛[12]。臨床應(yīng)用時也常同其他藥物配伍使用，本文首先考察了頭孢噻肟鈉在常用注射用水中的穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭孢噻肟鈉在常用3種注射用水中穩(wěn)定性均較好。同時我們選擇了4種常用注射液與頭孢噻肟鈉配伍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭孢噻肟鈉與維生素B6注射液和地塞米松磷酸鈉注射配伍4 h后溶液含量均大于94%，外觀也無明顯變化，說明頭孢噻肟鈉與維生素B6注射液和地塞米松磷酸鈉配伍較為穩(wěn)定，但4 h后含量還是發(fā)生了降低，2 h時含量幾乎沒有發(fā)生變化，表明配伍后應(yīng)在1～2 h 內(nèi)使用為宜。頭孢噻肟與氨茶堿注射液配伍后pH值雖無明顯變化，但含量在2 h內(nèi)就明顯降低，且產(chǎn)生了較為濃烈的氨味，表明溶液性質(zhì)可能發(fā)生了改變，提示不宜配伍使用。頭孢噻肟與奧硝唑注射液配伍后溶液顏色發(fā)生變化已有文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，本文研究發(fā)現(xiàn)配伍后含量在2 h內(nèi)就明顯降低，溶液顏色也發(fā)生了改變，4 h是溶液變成了粉紅色，提示臨床應(yīng)避免二者聯(lián)合使用，若必須聯(lián)合，應(yīng)先用奧硝唑，后用頭孢噻肟鈉，或者用氯化鈉注射液沖洗輸液管道后再接瓶[14]，盡量現(xiàn)用現(xiàn)配，在1 h內(nèi)用完。

綜上所述，頭孢噻肟鈉可與地塞米松磷酸鈉注射配伍使用，與維生素B6注射液和氨茶堿注射液不宜配伍使用，若必須與奧硝唑配合，宜在配伍后1 h 內(nèi)滴注完畢。

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Study on compatibility and stability of cefotaxime sodium mixed with 4 kinds of injection

LIU Hu-jun

(YananUniversityHospital,Yanan716000,China)

Abstract:Objective To study the compatibility of cefotaxime sodium mixed in 4 kinds of injection,in order to provide a reference for the clinical rational use of the cefotaxime sodium. Methods The method for cefotaxime sodium HPLC determination was established. The content changes,appearance and pH value of cefotaxime sodium mixed with aminophylline injection,vitamin B6 injection,dexamethasone sodium phosphate injection and ornidazole injection was observed. Results There was no significant change in appearance,pH and content of cefotaxime sodium mixed with vitamin B6 and dexamethasone sodium phosphate in 4 hours. The content had significant change in 4 hours of cefotaxime sodium mixed with aminophylline injection,and 1hour smelled ammonia odor,4 hours become more and more concentrated. The pH value has no significant change,but the content were significantly reduced in 2 hours of Cefotaxime sodium mixed with vitamin B6 injection. The appearance and content had significant change in 4 hours of cefotaxime sodium mixed with ornidazole. Conclusion Cefotaxime sodium can be mixed with dexamethasone sodium phosphate injection,but mixed with vitamin B6 injection and aminophylline injection is not compatible. If it must be matched with ornidazole,should drip within 1 hour.

Key words：cefotaxime sodium;aminophylline;vitamin B6;dexamethasone sodium phosphate;ornidazole;HPLC;stability

(收稿日期：2015-11-17，修回日期：2016-01-11)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.013