王天昶　馮　杏　王　浩　王鋒剛　吳　磊　張彥兵

727000 陜西煤化集團(tuán)銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院

?

放療前肺功能參數(shù)對(duì)非小細(xì)胞肺癌放射性肺炎的預(yù)測(cè)價(jià)值

王天昶馮杏王浩王鋒剛吳磊張彥兵

727000 陜西煤化集團(tuán)銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院

【摘要】目的觀察肺癌患者三維適形放療后放射性肺炎的發(fā)生情況，探討放療前肺功能參數(shù)在預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌放射性肺炎方面的價(jià)值。方法對(duì)81例接受三維適形放射治療并符合入組條件的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行放療前基礎(chǔ)肺功能測(cè)定，并記錄劑量體積參數(shù)，觀察放療后放射性肺炎的發(fā)生情況，對(duì)患者臨床資料、肺功能參數(shù)、劑量體積參數(shù)等指標(biāo)進(jìn)行單因素及多因素分析，評(píng)價(jià)肺功能參數(shù)預(yù)測(cè)放射性肺炎的價(jià)值。結(jié)果全組患者中17例出現(xiàn)≥2級(jí)放射性肺炎，占21.0%(17/81)，其中2級(jí)15例，3級(jí)2例，無(wú)4、5級(jí)放射性肺炎發(fā)生。單因素分析結(jié)果顯示，放療前肺功能指標(biāo)FEV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO及放療計(jì)劃指標(biāo)PTV體積、雙肺MLD、V5、V20、V30，均影響患者≥2級(jí)放射性肺炎的發(fā)生(P<0.05)?！?級(jí)放射性肺炎組患者肺功能參數(shù)FEV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO指標(biāo)值均低于0、1級(jí)放射性肺炎組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示：FEV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO等相關(guān)肺功能指標(biāo)值并非≥2級(jí)放射性肺炎的獨(dú)立影響因素，僅雙側(cè)肺臟MLD、V5、V20及V30為患者≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。結(jié)論基礎(chǔ)肺功能參數(shù)FEV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO在≥2級(jí)急性放射性肺炎預(yù)測(cè)方面具有一定價(jià)值，肺功能受損是放射性肺炎的高危因素，但并非影響放射性肺炎的獨(dú)立因素。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；肺功能；放射治療；放射性肺炎

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:581～584)

在肺癌放療過(guò)程中，容積劑量參數(shù)V5、V20及V30是最為常用的放射性肺炎預(yù)測(cè)指標(biāo)。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，放射性肺炎的發(fā)生不僅與容積劑量參數(shù)相關(guān)，放療前基礎(chǔ)肺功能也可能是影響放射性肺炎發(fā)生的重要因素。本研究通過(guò)對(duì)幾種常用肺功能參數(shù)在預(yù)測(cè)放射性肺炎發(fā)生方面的價(jià)值進(jìn)行探討，旨在對(duì)臨床放療中放射性肺炎的預(yù)防提供幫助。

1資料與方法

1.1臨床資料

收集2012 年7 月至2014 年6 月于陜西省腫瘤醫(yī)院行三維適形治療的非小細(xì)胞肺癌患者81例，所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有放療指征，擬行放射治療且首次接受放療；②放療前未接受手術(shù)治療；③ECOG評(píng)分≤2分；④未接受過(guò)含有吉西他濱、博萊霉素等藥物的化療。⑤資料完整，按計(jì)劃完成放療。81例患者中，男性51例，女性30例；年齡41～78 歲，中位年齡66 歲；鱗癌46例，腺癌35例；臨床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期14例，Ⅲ期49例，Ⅳ期16例。

1.2治療計(jì)劃與實(shí)施

熱塑模固定患者，CT胸部掃描進(jìn)行模擬定位，掃描圖像傳輸?shù)?-DCRT計(jì)劃系統(tǒng)。臨床靶區(qū)的勾畫(huà)：GTV：CT下所見(jiàn)腫瘤組織。CTV：鱗癌GTV四周上下各外放0.6 cm，腺癌外放0.8 cm。PTV：CTV四周上下各外放0.4 cm。病灶勾畫(huà)完成后設(shè)計(jì)放療計(jì)劃，以98%等劑量線包繞95%以上計(jì)劃靶體積，用劑量體積直方圖(DVH)等劑量曲線控制重要組織及器官受照劑量。放療總劑量為50～66 Gy，2 Gy/次，5 次/周。采用醫(yī)科達(dá)醫(yī)用電子直線加速器實(shí)施放療。37例采用單純放療，44例放化聯(lián)合治療(序貫放化療20例、同期放化療24例)，化療方案有TP(紫杉醇+順鉑)、EP(依托泊苷+順鉑)、NP(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)等；化療周期數(shù)1～8個(gè)，中位數(shù)為4個(gè)周期。

1.3放療前肺功能測(cè)定

放療開(kāi)始前1周內(nèi)進(jìn)行通氣功能和彌散功能檢測(cè)。彌散功能檢測(cè)至少測(cè)定2次，取兩次最佳值的平均值作為最后測(cè)量值。肺功能參數(shù)：l S用力呼氣量(forced expiratory volume in 1sec，F(xiàn)EV1.0)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、l S率(FEV1.0/FVC)及一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity in the whole lung，DLCO)，DLCO用患者的實(shí)際血紅蛋白含量進(jìn)行校正，各參數(shù)均以實(shí)測(cè)值/預(yù)計(jì)值×100%表示。根據(jù)2005年ATS/ERS關(guān)于肺功能測(cè)定指南[1]，阻塞性通氣功能障礙主要表現(xiàn)為FEV1.0及FEV1.0/FVC%的顯著下降，限制性通氣障礙以肺總量下降為主，彌散功能障礙以DLCO下降為主(<80%預(yù)計(jì)值)，根據(jù)通氣功能損害程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4物理參數(shù)評(píng)估

記錄PTV體積，適形計(jì)劃設(shè)野數(shù)。由劑量體積直方圖(dose volume histogram,DVH)評(píng)價(jià)治療計(jì)劃,記錄肺分別接受5、20、30 Gy 照射劑量的肺體積占全肺體積百分比(V5、V20、V30) 和全肺平均照射劑量(mean lung dose，MLD)。

1.5放射性肺炎評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

放射性肺炎診斷參考以下標(biāo)準(zhǔn)[2]：①至少有咳嗽、氣短、發(fā)熱等臨床癥狀之一，且上述癥狀為放療后新出現(xiàn)或加重。②CT影像學(xué)改變主要為局限在照射區(qū)域內(nèi)的斑片影、通氣支氣管征、條索影、肺實(shí)變影或蜂窩樣改變。放射性肺炎分級(jí)參照CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[3]：Ⅰ級(jí)：無(wú)癥狀，僅有臨床或影像學(xué)改變，無(wú)需治療；Ⅱ級(jí)：有癥狀，需要藥物治療，工具性日?；顒?dòng)受限(如做飯、購(gòu)物、使用電話、理財(cái)?shù)?；Ⅲ級(jí)：有嚴(yán)重癥狀，個(gè)人日常活動(dòng)受限(如洗澡、穿脫衣、吃飯等)，需吸氧；Ⅳ級(jí)：有危及生命的呼吸癥狀，需緊急處理(如氣管切開(kāi))；Ⅴ級(jí)：死亡。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，采用Mann-Whithey檢驗(yàn)比較不同級(jí)別放射性肺炎組間的肺功能參數(shù)，多因素Logistic 回歸分析放射性肺炎的危險(xiǎn)因素，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1放射性肺炎發(fā)生情況

81例患者中共有49例發(fā)生放射性肺炎，總發(fā)生率為60.5%。其中Ⅰ級(jí)32例(65.3%)，Ⅱ級(jí)15例(30.6%)，Ⅲ級(jí)2例(4.1%)，無(wú)Ⅳ級(jí)、Ⅴ級(jí)放射性肺炎發(fā)生。

2.2影響患者出現(xiàn)≥Ⅱ級(jí)放射性肺炎單因素分析

單因素分析結(jié)果：放療前肺功能指標(biāo)FEV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO和放療計(jì)劃指標(biāo)PTV體積、雙肺MLD、V5、V20、V30，均影響患者≥2級(jí)放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)的發(fā)生，見(jiàn)表1。

2.3影響患者≥Ⅱ級(jí)放射性肺炎的相關(guān)肺功能指標(biāo)范圍分析結(jié)果

將可能影響患者發(fā)生RP的相關(guān)肺功能指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示0、1級(jí)放射性肺炎組與≥2級(jí)放射性肺炎組FEV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO等指標(biāo)值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.4影響患者≥2級(jí)RP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

多因素分析結(jié)果顯示：雙側(cè)肺臟MLD、V5、V20及V30為患者≥2級(jí)RP發(fā)生的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，而FEV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO等相關(guān)肺功能指標(biāo)值并非≥2級(jí)RP的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表3。

3討論

放射性肺炎是肺癌放療最主要的劑量限制因素，其多發(fā)生在放療劑量達(dá)到30~40 Gy后至放療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)，而后急性放射性肺炎逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉派湫苑卫w維化[4]。隨著放射性肺纖維化面積增大，患者逐漸出現(xiàn)呼吸衰竭，病死率高，預(yù)后極差。而目前對(duì)放射性肺炎的治療并無(wú)特別有效的方法。所以有關(guān)放射性肺炎的研究重點(diǎn)多在于放射性肺炎發(fā)生的影響因素，希望通過(guò)對(duì)放射性肺炎影響因素加以限制，以此來(lái)降低放射性肺炎的發(fā)生。目前公認(rèn)的最重要的的放射性肺炎影響因素是放療劑量參數(shù)[5]。既往研究表明，肺平均受量(MLD)及接受一定劑量的體積的百分比(如V5、V20)與急性放射性肺炎的發(fā)生相密切關(guān),其不僅影響放射性肺炎的發(fā)生率,而且與放射性肺炎的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[6]。但在放療實(shí)踐中，即使在放療前對(duì)劑量參數(shù)進(jìn)行嚴(yán)格限制，很多時(shí)候我們?nèi)詿o(wú)法避免放射性肺炎的發(fā)生。這說(shuō)明放射性肺炎的發(fā)生除了劑量參數(shù)外，還有其他多因素共同參與，所以除劑量參數(shù)外的其他影響因素近年來(lái)成為放射性肺炎的研究熱點(diǎn)。有研究提示，除劑量參數(shù)外，患者基礎(chǔ)肺功能以及一些生物指標(biāo)如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等都有可能是影響放射性肺炎發(fā)生的因素[7-9]。

表1　≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生的單因素分析結(jié)果/例

表2　≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生因素的Mann-Whithey檢驗(yàn)結(jié)果

表3　≥2級(jí)急性放射性肺炎Logistic多元回歸分析結(jié)果

其中，關(guān)于放療前基礎(chǔ)肺功能是否會(huì)增加發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)定論。有研究認(rèn)為[8,10-11]，放療前基礎(chǔ)肺疾病如COPD與放射性肺炎無(wú)明顯關(guān)系。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，放療前肺功能狀態(tài)明顯影響放射性肺炎的發(fā)生，甚至是≥2級(jí)放射性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12-13]。由此可見(jiàn)，放療前基礎(chǔ)肺功能在預(yù)測(cè)放射性肺炎方面的價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)對(duì)患者放療前基礎(chǔ)肺功能的測(cè)定以及放療后急性放射性肺炎的觀察，嘗試對(duì)幾種肺功能指標(biāo)在放射性肺炎的預(yù)測(cè)價(jià)值方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。在研究分組方面，由于考慮到1級(jí)放射性肺炎無(wú)臨床癥狀，亦不需藥物治療，故將其與未發(fā)生放射性肺炎的病例成組。由于博萊霉素、吉西他濱等藥物確定對(duì)放射性肺炎的發(fā)生產(chǎn)生影響，故在病例篩選中將使用上述藥物的病例剔除在外。上述分組原則剔除了一些已知混雜因素，可以更好的評(píng)價(jià)肺功能指標(biāo)在放射性肺炎發(fā)生方面所造成的實(shí)際影響。在單因素分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO三項(xiàng)肺功能指標(biāo)均可能影響放射性肺炎的發(fā)生。而后在對(duì)0、1級(jí)放射性肺炎組及≥2級(jí)放射性肺炎組之間肺功能指標(biāo)值進(jìn)行比較，結(jié)果表明，≥2級(jí)放射性肺炎組患者的三項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于0、1級(jí)放射性肺炎組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在對(duì)肺功能指標(biāo)進(jìn)行多因素分析后，我們發(fā)現(xiàn)不論是通氣功能指標(biāo)FEV1.0、FEV1.0/FVS，還是彌散功能指標(biāo)DLCO，均不是≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生的獨(dú)立因素。綜合分析上述結(jié)果，可以認(rèn)為基礎(chǔ)肺功能參數(shù)FEV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO在≥2級(jí)急性放射性肺炎預(yù)測(cè)方面具有一定價(jià)值。肺通氣功能障礙或彌散障礙均是放射性肺炎的高危因素，但并非影響放射性肺炎的獨(dú)立因素，放射性肺炎的發(fā)生根本上還是正常肺組織受到過(guò)高劑量體積的照射的造成的?；A(chǔ)肺功能差的患者在MLD、V5、V20、V30方面的安全閾值可能較基礎(chǔ)肺功能正常者更低，更易發(fā)生放射性肺炎。既往王瀾等的研究亦證明，患者基礎(chǔ)肺功能參數(shù)對(duì)中重度ARP的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)作用，但在多因素分析中也發(fā)現(xiàn)其非影響放射性肺炎的獨(dú)立因素，F(xiàn)EV1.0、FEV1.0/FVC、DLCO較低者接受放療后中重度急性放射性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)偏高，F(xiàn)EV1.0<70%時(shí)患者接受放療時(shí)需嚴(yán)格限制其肺受量，相對(duì)于臨床因素，劑量學(xué)因素與急性放射性肺炎的關(guān)系更為緊密[14]。李英、趙燕海等人的研究結(jié)果也與此一致[15-16]。

綜上所述，雖然放療前肺功能參數(shù)不是影響放射性肺炎的獨(dú)立因素，但在預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌放射性肺炎發(fā)生方面卻是一項(xiàng)有價(jià)值的指標(biāo)，肺通氣功能障礙或彌散障礙均是放射性肺炎的高危因素，基礎(chǔ)肺功能差的患者在MLD、V5、V20、V30方面的安全閾值可能較基礎(chǔ)肺功能正常者更低，更易發(fā)生放射性肺炎。針對(duì)該類(lèi)人群，在制定放療計(jì)劃時(shí)對(duì)正常肺組織的受照劑量應(yīng)當(dāng)加以特別限制，以此減低放射性肺炎的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]Pellegrino R,Viegi G,Bmsasco V,et al.Interpretative strategies for lung function tests〔J〕.Eur Respir J,2005,26(5)：948-968.

[2]王綠化，傅小龍，陳明.放射性肺損傷的診斷及治療〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2015,24(1):4-8.

[3]Cancer Therapy Evaluation Program[DB/OL][2014-06-20].http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html

[4]Kumar G,Rawat S,Puri A,et al.Analysis of dose-volume parameters predicting radiation pneumonitis in patients with esophageal cancer treated with 3D-conformal radiation therapy or IMRT〔J〕.Jpn J Radiol,2012,30(1):18-24.

[5]魯鳳麗，常莉，金漢鈺，等.放射性肺炎的臨床危險(xiǎn)因素〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)雜志,2015,23(11):1606-1609.

[6]Tsujino K,Hirota S,Endo M,et al.Predictive value of dosevolume histogram parameters for predicting radiation pneu-monitis after concurrent chemoradiation for lung cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(4):110-115.

[7]Wang DQ,Li BS.Functional and biologic metrics for predi-

cting radiation pneumonitis in locally advanced non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy〔J〕.Clin Translat Oncol,2012,14(12):943-952.

[8]Kim M.Factors predicting radiation pneumonitis in locally advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Radiat Oncol J,2011,29(3):181-190.

[9]Hill RP,Zaidi A,Mahmood J,et al.Investigations into the role of inflammation in normal tissue response to irradiation〔J〕.Radiother Oncol,2011,101(1):73-79.

[10]朱向幟,王綠化,王穎杰,等.三維適形放療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素研究〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2007,16(6):421-428.

[11]Wang S,Liao Z,Wei X,et al.Analysis of clinical and dosimetric factors associated with treatment-relatedpneumonitis (TRP) in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) treated with concurrent chemotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT)〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,66(5):1399-1407.

[12]Zhang XJ,Sun JG,Sun J,et al.Prediction of radiation pneumonitis in lung cancer patients:a systematic review〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(12):2103-2106.

[13]王玉祥，田丹丹，邱嶸，等.Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌三維適形放療所致放射性肺炎的影響因素〔J〕.腫瘤防治研究,2014,41(12):1307-1312.

[14]王瀾，呂冬婕，韓春，等.胸部腫瘤同期放化療患者肺功能及劑量學(xué)參數(shù)對(duì)急性肺損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2011，20(1):40-44.

[15]李英，祝淑釵，遲子鋒，等.三維適形放療肺癌患者的放射性肺炎的相關(guān)因素分析〔J〕.腫瘤防治研究，2007，34(2)：586-589.

[16]趙燕海，李志甲，陳曉梅，等.物理學(xué)和乍物學(xué)指標(biāo)與急性放射性肺炎發(fā)生的相關(guān)性研究〔J〕.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2008，39(3)：796-800.

(編輯：吳小紅)

Predictive Value of Lung Function Parameters on Radiation Pneumonitis in Patients with Non-small-cell Lung Cancer

WANGTianchang,FENGXing,WANGHao,etal.ShaanxiCancerHospital,Xi’an,710061

【Abstract】ObjectiveTo observe the incidence of radiation pneumonitis in non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with 3D-CRT radiation therapy,and investigate the relation between basic lung function and radiation pneumonitis.Methods81 patients with NSCLC treated with radiotherapy were followed up.The basic lung function and treatment parameters were analyzed by univariate and multivariate analysis.Indexes of basic lung function were evaluated.ResultsThe radiation pneumonitis ≥grade 2 were observed in 17 patients(21.0%,17/81).The incidence of grade 2,3 and 4 were 15/81,2/81 and 0/81,respectively.Univariate analysis showed that the FEV1.0,FEV1.0/FVC,DLCO,PTV volume and lung MLD,V5-V30 all had significant relationship with ≥grade 2 radiation pneumonitis.Multivariate analysis showed that MLD and Lung V5- V30 were the independent risk factors for ≥grade 2 RP,FEV1.0,FEV1.0/FVC,DLCO were not the independent risk factors for ≥grade 2 radiation pneumonitis.ConclusionLung function parameters can predict the incidence of≥2 grade radiation pneumonitis to some extent,especially when the value of FEV1.0,FEV1.0/FVC，and DLCO is lower.However,impaired lung function is not the independent risk factors for ≥grade 2 radiation pneumonitis.

【Key words】Non-small cell lung cancer (NSCLC);Lung function;Radiation therapy;Radiation pneumonitis

(收稿日期2015-06-23修回日期 2015-12-21)

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)04-0581-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.019