李 娥 董潤(rùn)璁 田樹(shù)紅 符 健

海南醫(yī)學(xué)院海南省藥物安全性評(píng)價(jià)研究中心 海南省?？谑?571101

奧拉西坦注射液的安全性評(píng)價(jià)

李 娥 董潤(rùn)璁 田樹(shù)紅 符 健

海南醫(yī)學(xué)院海南省藥物安全性評(píng)價(jià)研究中心 海南省?？谑?571101

目的：通過(guò)試驗(yàn)評(píng)價(jià)奧拉西坦注射液的安全性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。方法：奧拉西坦注射液用藥毒性，本文通過(guò)靜脈注射血管刺激性和過(guò)敏性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)其安全性。結(jié)果：奧拉西坦注射液注射不引起血管刺激性，亦不引起過(guò)敏反應(yīng)。結(jié)論：實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示奧拉西坦注射液符合靜脈注射用藥要求。

奧拉西坦注射液；安全性評(píng)價(jià)；靜脈注射

本品為吡拉西坦的類(lèi)擬物，屬促智藥?？筛纳朴洃浥c智能障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能。透過(guò)血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，促大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。動(dòng)物研究本品急性毒性低，小鼠灌胃給藥10 g/kg，靜脈給藥2 g/kg和大鼠灌胃10 g/ kg均未動(dòng)物死亡；未表現(xiàn)致突變、致癌作用及生殖毒性。奧拉西坦注射液經(jīng)靜脈給予健康受試者后，在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)符合二室模型，消除半衰期為3小時(shí)左右。奧拉西坦在體內(nèi)廣泛分布，主要以腎臟、肝臟和肺內(nèi)濃度高。小鼠口服奧拉西坦后，腦內(nèi)于4小時(shí)可達(dá)藥物的峰濃度。藥物與血漿白蛋白的結(jié)合率低，很少透過(guò)胎盤(pán)屏障，主要以原形從腎臟排出。本實(shí)驗(yàn)以?shī)W拉西坦注射液為研究對(duì)象，考察其制劑安全性，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑

奧拉西坦注射液，規(guī)格：5mL：1.0 g，批號(hào)：120301，由海南合瑞制藥股份有限公司提供；平行對(duì)照品，規(guī)格：5mL：1.0 g，批號(hào)：110903B，由哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司。

1.2 動(dòng)物

新西蘭家兔6只，HD豚鼠36只，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（粵）2008-0002。

1.3 方法

1.3.1 奧拉西坦注射液對(duì)家兔血管刺激性試驗(yàn)

家兔6只，每日每只兔一側(cè)耳緣靜脈滴注奧拉西坦注射液7.0 mg/kg，另一側(cè)滴注等體積的氯化鈉注射液，1次/d，連續(xù)3 d，每天給藥前、后對(duì)動(dòng)物和注射部位進(jìn)行肉眼觀察，末次給藥后96 h，處死供試品、平行對(duì)照品組各2只家兔，剪取含有血管的耳緣組織，用甲醛固定后進(jìn)行病理學(xué)檢查，提供病理照片。余下的家兔繼續(xù)觀察14 d 后處死、剪取耳緣組織，同上，以了解刺激性反應(yīng)的可逆程度。

1.3.2 奧拉西坦注射液對(duì)豚鼠全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)

取豚鼠36只，隨機(jī)分6組，各組動(dòng)物隔日每只腹腔注射供試品高劑量組（250 mg/kg）、低劑量（125 mg/kg）、牛白蛋白和氯化鈉注射液0.5 mL/只致敏，連續(xù)3次。末次致敏后14 d一次靜脈給予藥物1.0 mL/只進(jìn)行激發(fā)，觀察記錄靜脈注射激發(fā)后30 min每只動(dòng)物的過(guò)敏反應(yīng)癥狀。

1.3.3 奧拉西坦注射液對(duì)豚鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)

（1）制備致敏血清。取豚鼠12只，分6組，每組2只。各組劑量、致敏途徑和頻次均同ASA試驗(yàn)；于第3次致敏14d，將動(dòng)物心臟采血，離心，分離血清并按組合并，保存?zhèn)溆谩?/p>

（2）被動(dòng)皮膚致敏。取豚鼠36只，隨機(jī)分6組，每組6只。在豚鼠背中線(xiàn)兩側(cè)，距脊柱1.5cm處把毛剃光，每側(cè)可剃2點(diǎn)，每點(diǎn)間隔2～3cm。取致敏試驗(yàn)時(shí)各組所取的含抗體的血清，用生理鹽水稀釋不同倍數(shù)（1：2、1:4、1:8、1:16）按不同濃度的血清次序，各組皮內(nèi)注射0.1mL對(duì)應(yīng)組的抗血清于剃毛各點(diǎn)，進(jìn)行被動(dòng)致敏。

（3）激發(fā)和皮膚藍(lán)斑觀察。豚鼠被動(dòng)致敏24h后，靜脈注射于致敏劑量相同的激發(fā)抗原加上等量的1%伊文思藍(lán)染料共1.0 mL。激發(fā)30 min后，將動(dòng)物脫臼處死，剪下背部皮膚進(jìn)行籃斑的測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 奧拉西坦注射液對(duì)家兔血管刺激性試驗(yàn)

給藥后狀況良好，活動(dòng)無(wú)異常，無(wú)躁動(dòng)不安等現(xiàn)象。末次給藥后24h、48 h和72h肉眼觀察，可見(jiàn)有1只動(dòng)物右側(cè)注射部位局部血管出現(xiàn)瘀斑刺激反應(yīng)，因采用同體左右側(cè)自身對(duì)比給藥，其給予氯化鈉注射液側(cè)耳緣靜脈也有同樣情況，故可排除藥物所引起的瘀斑。病理鏡檢結(jié)果表明，在供試品2只家兔左、右側(cè)各段外耳緣靜脈均未見(jiàn)異常情況，平行對(duì)照品2只家兔右側(cè)各段外耳緣靜脈均未見(jiàn)異常情況，平行對(duì)照品4號(hào)家兔左側(cè)外耳緣靜脈在末次針尖點(diǎn)附近可見(jiàn)血栓機(jī)化再通，5號(hào)家兔左側(cè)外耳緣靜脈在末次針尖點(diǎn)附近可見(jiàn)部分血管內(nèi)皮細(xì)胞下纖維結(jié)締組織增生，而4號(hào)和5號(hào)家兔左側(cè)外耳緣靜脈在距末次針尖點(diǎn)1.3～1.8 cm和2.3～2.8 cm處未見(jiàn)明顯病理改變，因此考慮4號(hào)和5號(hào)家兔左側(cè)外耳緣靜脈在末次針尖點(diǎn)附近出現(xiàn)的損傷系由操作引起。試驗(yàn)結(jié)果提示，奧拉西坦注射液靜脈注射對(duì)血管無(wú)刺激性。

2.2 奧拉西坦注射液對(duì)豚鼠全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)

一般癥狀觀察未見(jiàn)明顯異常。供試品、平行對(duì)照品、陽(yáng)性對(duì)照藥組的動(dòng)物體重增長(zhǎng)與氯化鈉組情況相似，其體重凈增值與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異（P>0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。激發(fā)給藥，各供試品和陰性對(duì)照組動(dòng)物未有任何過(guò)敏反應(yīng)，陰性。陽(yáng)性對(duì)照組用牛白蛋白靜脈注射激發(fā)后，均立即出現(xiàn)搔鼻、咳嗽、呼吸急促、排尿、排糞、痙攣、噴嚏直至發(fā)生死亡等過(guò)敏反應(yīng)癥狀，致敏率為100%。

2.3 奧拉西坦注射液對(duì)豚鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)

各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均未見(jiàn)異常表現(xiàn)。陽(yáng)性對(duì)照組出現(xiàn)明顯藍(lán)斑，結(jié)果為陽(yáng)性。

3 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)表明，奧拉西坦注射液靜脈注射給藥不會(huì)引起溶血現(xiàn)象，對(duì)家兔靜脈血管給藥后無(wú)刺激性反應(yīng)，對(duì)豚鼠無(wú)過(guò)敏性反應(yīng)，提示奧拉西坦注射液符合靜脈注射用藥安全性要求。

（通訊作者：符?。?/p>

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].2005．

[2]陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)(第2版) [M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006．

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范[Z].2003．

李娥（1982-），女，海南省海口市人?，F(xiàn)為海南醫(yī)學(xué)院海南省藥物安全性評(píng)價(jià)研究中心研究實(shí)習(xí)員。

符?。?959-），男，教授，博士學(xué)位。藥理毒理學(xué)方向，現(xiàn)為海南省藥物安全性評(píng)價(jià)研究中心主任、海南省藥物臨床前藥理毒理學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。