高晶 袁淑杰 關(guān)錄凡 李國軍 王瑩 李鄭武

（哈藥集團(tuán)技術(shù)中心 黑龍江哈爾濱 150500）

干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制

高晶 袁淑杰 關(guān)錄凡 李國軍 王瑩 李鄭武*

（哈藥集團(tuán)技術(shù)中心 黑龍江哈爾濱 150500）

干擾素自發(fā)現(xiàn)以來，在抗病毒疾病、抗腫瘤以及增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力等臨床上取得了廣泛的應(yīng)用，本文僅對其抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

干擾素 抗腫瘤 作用機(jī)制

1957年,Isaacs和Lindenmann在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感病毒的干擾現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)流感病毒感染的雞胚能產(chǎn)生一種細(xì)胞因子,能干擾病毒的復(fù)制,因此命名為干擾素（interferon,IFN）。自干擾素發(fā)現(xiàn)以來,在抗病毒疾病、抗腫瘤以及增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力等臨床上取得了廣泛的應(yīng)用,本文僅對其抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

經(jīng)過多年的臨床研究發(fā)現(xiàn),干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制主要有以下幾方面：

1 抑制腫瘤病毒增殖

Parmar S和Platanias LC在研究干擾素的臨床作用時(shí)發(fā)現(xiàn),干擾素具有廣譜抗病毒作用,干擾素能抑制病毒的復(fù)制來達(dá)到抗腫瘤的作用。梁彥,魏熙胤,李凱等在研究干擾素聯(lián)合三氧化二砷誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn),干擾素對病毒感染的淋巴瘤細(xì)胞增殖抑制與干擾素抑制病毒有關(guān)。

2 抑制癌基因的表達(dá)

Jiang Hongping,Lin JiaoJiao,Tao Jing等研究發(fā)現(xiàn),干擾素可抑制癌基因cerhB2和p185的正常表達(dá),下調(diào)c-myc基因的轉(zhuǎn)錄,下調(diào)p2 1表達(dá),從而可抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Ramana CV, Grammatikakis N,Chernov M和Kominsky SL,Hobeika AC, Lake FA等發(fā)現(xiàn)干擾素α可以抑制cmyc、HER-2/neu等癌基因的表達(dá)。有些學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)干擾素也可抑制某些病毒癌基因的表達(dá),還可以阻斷原癌基因向癌基因轉(zhuǎn)變,發(fā)揮預(yù)癌和抗癌作用。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

潘燁和鄭起研究發(fā)現(xiàn)干擾素能延長腫瘤細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。干擾素α延長腫瘤細(xì)胞周期一方面是通過影響周期素依賴性蛋白激酶和周期素以及周期素依賴性激酶抑制蛋白等分子表達(dá),引起細(xì)胞G0和G1期生長停滯。另一方面也可以通過下調(diào)癌基因c-myc表達(dá)以及抑制pRB 蛋白磷酸化來實(shí)現(xiàn)。

干擾素可引起多種腫瘤細(xì)胞凋亡,如宮頸癌SiHa細(xì)胞、肝癌Bel-7402細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、人鼻咽癌細(xì)胞、喉癌細(xì)胞、骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌等。劉志勇,易堅(jiān),劉鳳恩于宏等研究表明干擾素誘導(dǎo)蛋白AIM2誘發(fā)乳腺癌細(xì)胞凋亡的研究中,通過建立建立Tet-Off誘導(dǎo)模式系統(tǒng)來誘發(fā)AIM2大量表達(dá),MCF-7tTA-AIM2細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)組,MCF-7tTA-Luc細(xì)胞為對照組,WB法檢測AIM2在乳腺癌細(xì)胞株的表達(dá)及亞細(xì)胞定位,XTT Assay分析AIM2對細(xì)胞增殖的影響。文中建立的Tet-Off 誘導(dǎo)系統(tǒng)可使tTA結(jié)合到TRE,從而促進(jìn)AIM2基因轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而使AIM2蛋白大量表達(dá)。隨誘導(dǎo)天數(shù)的增加AIM2表達(dá)量增加。AIM2大量表達(dá)后抑制抗凋亡蛋白-Bcl-xL表達(dá),增加促凋亡蛋白-Bad、Bax,并且活化caspases進(jìn)而造成DNA修復(fù),蛋白PARP裂解,刺激線粒體促使細(xì)胞走向凋亡。

4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化

孫福濤在應(yīng)用9-順式維甲酸協(xié)同γ-干擾素體外誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化、凋亡研究中發(fā)現(xiàn),干擾素可下調(diào)MYCN表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞早期凋亡和壞死。與9-順式維甲酸聯(lián)合用藥,可以使腫瘤細(xì)胞G0-G1期細(xì)胞比率增加,S期細(xì)胞比率減少；對神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的分化、生長抑制、凋亡和死亡能產(chǎn)生明顯作用,在小劑量的情況下即能起到顯著的治療效果。其協(xié)同作用的機(jī)制可能為以互補(bǔ)的方式共同下調(diào)MYCN和MDR1基因mRNA的表達(dá),一方面可以達(dá)到抑制原癌基因繼續(xù)惡化的目的,另一方面可以預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生,為其聯(lián)合應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。

5 抑制腫瘤血管生成

雷燕,高倩,林艷林等研究干擾素與白介素對血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)控的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),干擾素可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和DNA的合成,起到抑制腫瘤血管生成的作用。劉鵬,俞松,昉侯等研究表明干擾素能導(dǎo)致血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞G1、G2期阻滯和凋亡,細(xì)胞凋亡率與藥物濃度存在劑量依賴關(guān)系。嚴(yán)俊,許東坡,葉建新在研究中發(fā)現(xiàn),干擾素可抑制人肝細(xì)胞癌裸鼠移植瘤模型中腫瘤灶VEGF和bFGF的生成,減少灶內(nèi)微血管的密度。

6 增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力

干擾素可調(diào)動機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。干擾素能增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能,調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能,增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞功能,提高巨噬細(xì)胞的殺傷能力,激活NK細(xì)胞,殺傷腫瘤細(xì)胞。能夠調(diào)節(jié)機(jī)體體液免疫功能,加快抗體產(chǎn)生速度,增高抗體滴度,輔助殺傷腫瘤細(xì)胞。

7 與其他抗癌藥物的協(xié)同作用

耿春杰在三氧化二砷聯(lián)合干擾素對人黑色素瘤細(xì)胞A375的研究中發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥均對A375細(xì)胞有增殖抑制,并有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。隋文君,劉永蘭,雷小英等研究也發(fā)現(xiàn),干擾素與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用具有協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

R73

A

1674-2060（2016）03-0229-01

高晶，女，碩士，高級工程師，主要從事生物藥的開發(fā)與研制工作。

李鄭武，男，博士，高級工程師，主要從事生物藥的開發(fā)與研制工作。