姬曉艷，朱文霞，謝　陵

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質(zhì)子泵抑制劑不同給藥方式對(duì)消化道潰瘍出血病人預(yù)后影響的Meta分析

姬曉艷，朱文霞，謝陵

摘要：[目的]系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)子泵抑制劑不同給藥方式對(duì)消化道潰瘍出血病人預(yù)后的影響，以期為消化道潰瘍出血病人質(zhì)子泵抑制劑給藥方式的選擇提供證據(jù)。[方法]計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，檢索時(shí)限定為建庫(kù)至2015年3月，收集有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑不同給藥方式對(duì)消化道潰瘍所致出血病人治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。[結(jié)果]最終納入7項(xiàng)RCT，共計(jì)927例病人。靜脈給藥法與口服給藥法術(shù)后15 d、30 d再出血發(fā)生率未見(jiàn)明顯差異[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98]，總輸血量、術(shù)后死亡率、住院天數(shù)亦均未見(jiàn)明顯差異(P分別為0.78，0.73，0.19)。[結(jié)論]在術(shù)后30 d再出血發(fā)生率、死亡率及住院天數(shù)方面，口服質(zhì)子泵抑制劑可達(dá)到與靜脈注射同樣的效果。但因口服質(zhì)子泵抑制劑簡(jiǎn)單易行，并在一定程度上節(jié)約醫(yī)療成本，故口服給藥法在臨床應(yīng)用中占有一定優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞：質(zhì)子泵抑制劑；消化道潰瘍出血；內(nèi)鏡治療；口服；靜脈注射；給藥方式；Meta分析

Meta-analysis of influence of proton pump inhibitors in different delivery ways on prognosis of patients with peptic ulcer bleeding

Ji Xiaoyan,Zhu Wenxia,Xie Ling

(The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Xinjiang 830011 China)

Abstractobjective:To systematically evaluate the influence of proton pump inhibitors in different drug-delivery ways on the prognosis of patients with peptic ulcer bleeding,in order to provide evidences for the choice of proton pump inhibitors in drug-delivery way of patients with peptic ulcer bleeding.Methods:It searched the PubMed,EMBASE,Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data，Chinese biomedical literature database(CBM),the retrieval defined for the database to March 2015.A randomized controlled trial(RCT) was collected on the effect of proton pump inhibitors in different delivery ways on the prognosis of patients with peptic ulcer bleeding.The RevMan5.3 software was used to carry out the Meta analysis.Results: There was no significant difference in the incidence of re-bleeding after 15 days and 30 days in intravenous injection and oral administration[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98].The total amount of blood transfusion,postoperative mortality and hospitalization also had no significant difference(P=0.78,0.73,0.19).Conclusion:In terms of incidence of re-bleeding on postoperative 30 days.mortality and length of stay in hospital,the effect of oral administration of proton pump inhibitor was similar to that of intravenous injection.But the oral adminitration of proton pump inhibitor was simple and easy to implement,and to a certain extent,it could save the medical cost.Therefore,the oral administration method had certain advantages in clinical application.

Key wordsproton pump inhibitors;peptic ulcer bleeding;endoscopic therapy;oral administration;intravenous injection;drug-delivery way;Meta-analysis

消化道出血是臨床常見(jiàn)的急癥之一，消化道潰瘍、腫瘤、應(yīng)激、外傷等均可導(dǎo)致消化道出血。而消化道潰瘍則是引起消化道出血最常見(jiàn)的原因之一，約有50%的消化道出血是由消化道潰瘍所致[1-2]。內(nèi)鏡止血是治療消化道潰瘍所致出血的有效治療方式之一。研究顯示，內(nèi)鏡止血可顯著降低病人再出血率及死亡率[3-5]。然而，胃酸可影響血凝塊的形成，增加病人再出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，內(nèi)鏡止血后控制胃酸形成亦是降低再出血發(fā)生的關(guān)鍵治療措施。臨床采用多種藥物抑制胃酸形成，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)則是臨床常用藥物之一。臨床上多采用靜脈注射的方式進(jìn)行干預(yù)，大量研究已經(jīng)證實(shí)，靜脈注射法具有良好的抑酸作用[7-9]。近期研究顯示，口服質(zhì)子泵抑制劑可能具有相同的抑酸效果[10]。但兩種給藥方式的有效性尚待評(píng)估。本研究通過(guò)評(píng)價(jià)兩種不同給藥方式對(duì)消化道潰瘍出血病人預(yù)后的影響，以期為消化道潰瘍出血病人給藥方式的選擇提供證據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型以中文、英文發(fā)表的平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2研究對(duì)象內(nèi)鏡止血后采用質(zhì)子泵抑制劑治療消化道潰瘍所致出血的病人。

1.1.3干預(yù)措施試驗(yàn)組病人通過(guò)靜脈注射質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)照組病人口服質(zhì)子泵抑制劑。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)①再出血發(fā)生率；②總輸血量；③死亡率；④住院天數(shù)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①隨機(jī)交叉對(duì)照試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表或結(jié)果報(bào)告不全的文獻(xiàn)；③學(xué)位論文、會(huì)議論文等；④未采用內(nèi)鏡止血的病人；⑤癌癥、應(yīng)激等原因所致消化道出血的病人。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2015年第3期)；中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。收集有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑不同給藥方式對(duì)消化道潰瘍所致出血病人治療效果的RCT。所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限均定義為建庫(kù)至2015年3月。按照主題詞聯(lián)合自由詞的檢索方式詳細(xì)制定檢索策略。英文檢索詞包括：proton pump inhibitor，PPI，gastrointestinal hemorrhage，randomized controlled trial等，中文檢索詞包括質(zhì)子泵抑制劑、消化道潰瘍、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。應(yīng)用提前制定的資料提取表進(jìn)行資料提取。提取內(nèi)容主要包括：①一般資料，包括文題、作者姓名、發(fā)表日期；②研究特征，包括試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)、藥物種類(lèi)、給藥方式等；③觀察指標(biāo)，包括各時(shí)點(diǎn)再出血發(fā)生率、輸血量、住院天數(shù)、死亡率。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[11]推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)作為效應(yīng)量，并以各效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間表示合并結(jié)果。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P>0.1且I2<50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小，故選擇固定效應(yīng)模型。若P≤0.1或I2≥50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。若未查找到顯著異質(zhì)性來(lái)源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如兩組間異質(zhì)性過(guò)大(I2≥75%)，則采用描述性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略初篩文獻(xiàn)共442篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余97篇，閱讀題目及摘要初篩，剩余文獻(xiàn)14篇，閱讀全文復(fù)篩，剩余文獻(xiàn)7篇。最終可納入Meta分析文獻(xiàn)為7篇[12-18]，共計(jì)927例病人。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)(見(jiàn)表1、表2)

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1再出血發(fā)生率所納入7項(xiàng)RCT[12-18]均報(bào)告病人術(shù)后再出血發(fā)生率，其中5項(xiàng)RCT[12-15,18]報(bào)告病人30 d再出血發(fā)生率，剩余2項(xiàng)RCT[16-17]報(bào)告病人15 d再出血發(fā)生率，根據(jù)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析。共計(jì)927例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.9，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后再出血發(fā)生率未見(jiàn)明顯差異[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98]。見(jiàn)圖2。

圖2　兩組病人術(shù)后再出血發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

2.3.2總輸血量共5項(xiàng)RCT[12-13,16-18]報(bào)告病人總輸血量，共計(jì)598例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組組總輸血量未見(jiàn)明顯差異[SMD=0.02，95%CI(-0.14，0.18)，P=0.78]。見(jiàn)圖3。

圖3　兩組病人總輸血量比較的Meta分析結(jié)果

2.3.3死亡率共6項(xiàng)RCT[12-14,16-18]報(bào)告病人術(shù)后30 d死亡率，共計(jì)683例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組病人術(shù)后30 d死亡率未見(jiàn)明顯差異[OR=0.81，95%CI(0.26，2.57)，P=0.73]。見(jiàn)圖4。

圖4　兩組病人術(shù)后30 d死亡率比較的Meta分析結(jié)果

2.3.4住院天數(shù)共5項(xiàng)RCT[12-13,16-18]報(bào)告病人住院天數(shù)，共計(jì)498例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=88%)，對(duì)各項(xiàng)研究逐一進(jìn)行分析，其中一項(xiàng)研究[17]對(duì)異質(zhì)性影響較大，去除該項(xiàng)研究后異質(zhì)性明顯降低(P=0.39，I2=1%)，對(duì)該項(xiàng)研究進(jìn)行詳細(xì)評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，該研究給藥方式為4次/天，與其他研究相比存在明顯異質(zhì)性，故未納入該項(xiàng)研究。最終納入4項(xiàng)研究[12-13,16,18]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組病人住院天數(shù)與對(duì)照組相比并無(wú)明顯差異[MD=-0.24，95%CI(-0.61，0.12)，P=0.19]。見(jiàn)圖5。

圖5　兩組病人住院天數(shù)比較的Meta分析結(jié)果

3討論

內(nèi)鏡止血是治療消化道潰瘍出血的有效方式。然而，盡管內(nèi)鏡止血可在一定程度上降低病人再出血發(fā)生率及死亡率，但因胃酸的持續(xù)作用，血凝塊易發(fā)生脫落，進(jìn)而引起再出血的可能[19]。大量研究表明，降低病人術(shù)后胃酸酸度、提高胃酸pH值，可顯著降低病人內(nèi)鏡止血后再出血發(fā)生率[20-22]。近期研究顯示，靜脈注射質(zhì)子泵抑制劑可顯著降低術(shù)后不良事件發(fā)生率，但藥物最佳劑量及給藥途徑尚存在爭(zhēng)議[23-24]。

盡管靜脈注射質(zhì)子泵抑制劑具有降低術(shù)后不良事件發(fā)生率的作用，但靜脈注射過(guò)程較為復(fù)雜，不僅需要開(kāi)放靜脈通道、專(zhuān)科護(hù)士護(hù)理，而且多數(shù)病人還需住院治療，無(wú)形中增加了病人的醫(yī)療費(fèi)用，對(duì)極為緊缺的醫(yī)療資源同樣造成了不同程度的浪費(fèi)。因此，臨床研究者試圖采用口服的方式對(duì)術(shù)后不良事件進(jìn)行預(yù)防。Walker等[25]研究顯示，口服質(zhì)子泵抑制劑同樣具有令人滿(mǎn)意的生物利用度，藥物于服藥后1 h開(kāi)始起效，2 h～3 h后血藥濃度達(dá)到高峰。相比靜脈注射法而言，口服給藥更為簡(jiǎn)單,并可降低人力、物力的花費(fèi)。Bajaj等[12]于2007年的調(diào)查顯示，泮托拉唑靜脈注射液價(jià)格高達(dá)621美元，而泮托拉唑口服藥價(jià)格僅為69美元，其價(jià)格遠(yuǎn)低于靜脈注射藥物。在給藥方式方面，口服給藥適用于絕大多數(shù)病人，與靜脈給藥法相比病人無(wú)明顯不適，并可顯著降低護(hù)理成本及醫(yī)療資源開(kāi)銷(xiāo)。2011年，Mostaghni等[14]對(duì)兩種不同給藥方式的醫(yī)療資源花費(fèi)進(jìn)行了詳細(xì)對(duì)比，結(jié)果顯示，在護(hù)士人力成本方面，住院期間口服給藥組病人花費(fèi)約為2 300里亞爾(伊朗貨幣單位)，而靜脈給藥組病人花費(fèi)高達(dá)22 850里亞爾，對(duì)護(hù)理資源帶來(lái)了極大的浪費(fèi)。在住院期間總花費(fèi)方面，口服給藥組未使用任何醫(yī)療器械，而靜脈給藥組醫(yī)療器械花費(fèi)約為17 800里亞爾，在二者達(dá)到同樣治療效果的前提下，口服給藥可節(jié)約大量的護(hù)士人力成本及醫(yī)療資源。然而，盡管口服給藥法的生物利用度較高，但對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率的影響尚待評(píng)估。本研究針對(duì)質(zhì)子泵抑制劑的不同給藥方式進(jìn)行比較，明確兩種給藥方式對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響。Meta分析結(jié)果顯示，口服給藥組病人術(shù)后再出血發(fā)生率、總輸血量、死亡率、住院天數(shù)等均未見(jiàn)明顯差異(P=0.98，0.78，0.73，0.19)。值得注意的是，Yen等[17]研究采用埃索美拉唑靜脈注射與蘭索拉唑口服給藥進(jìn)行比較，給藥方式為4次/天，結(jié)果顯示口服給藥組病人住院天數(shù)較靜脈注射法明顯縮短(P<0.001)。該研究提示大劑量口服給藥可能更有利于縮短住院天數(shù)，從而進(jìn)一步降低病人醫(yī)療費(fèi)用。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入7項(xiàng)研究，所有研究均采用隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，4項(xiàng)研究采用分配隱藏，但所有研究均未詳細(xì)描述盲法實(shí)施過(guò)程，故存在以下局限性：①納入研究較少，研究方法學(xué)質(zhì)量較低，導(dǎo)致結(jié)果可靠性欠佳。②各納入研究間質(zhì)子泵抑制劑使用劑量、給藥方式等不完全一致，可導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的增加。③僅納入已發(fā)表文獻(xiàn)，未查詢(xún)到相關(guān)灰色文獻(xiàn)，故可能存在一定發(fā)表偏倚。④因所納入研究原始資料限制，部分?jǐn)?shù)據(jù)無(wú)法提取或計(jì)算，故無(wú)法合并數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，可能導(dǎo)致合并效應(yīng)量的改變。上述局限性均會(huì)對(duì)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的論證強(qiáng)度造成影響，為得到更加可靠的結(jié)論，后續(xù)研究應(yīng)當(dāng)提高設(shè)計(jì)方案的嚴(yán)謹(jǐn)性，適當(dāng)增加研究樣本量，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，評(píng)估兩種給藥方式對(duì)遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生率的影響。

4小結(jié)

在術(shù)后30 d再出血發(fā)生率、死亡率及住院天數(shù)方面，口服質(zhì)子泵抑制劑可達(dá)到與靜脈注射同樣的效果。但因口服藥物簡(jiǎn)單易行，并在一定程度上節(jié)約醫(yī)療成本，故口服給藥法在臨床應(yīng)用中占有一定優(yōu)勢(shì)。但受原始資料隨訪時(shí)間的限制，口服給藥法對(duì)術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防效果尚待評(píng)估，本研究尚需更多遠(yuǎn)期隨訪的高質(zhì)量臨床研究加以驗(yàn)證。

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(本文編輯李亞琴)

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護(hù)理研究編輯部

(收稿日期：2015-05-28；修回日期：2016-02-23)

中圖分類(lèi)號(hào)：R47

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.07.010

文章編號(hào)：1009-6493(2016)03A-0803-06

作者簡(jiǎn)介姬曉艷，主管護(hù)師，本科，單位：830011，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院；朱文霞、謝陵(通訊作者)單位：830011，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。