陳　甦，金　松，鄭小妹

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貝伐單抗聯(lián)合PC化療方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效研究

陳甦，金松，鄭小妹

[摘要]目的探索貝伐單抗（BEV）聯(lián)合紫杉醇、卡鉑（PC方案）治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和安全性。方法將78例一線化療后在3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的卵巢癌患者隨機(jī)分為3組，每組26例，3 w為1個(gè)治療周期。PC組于每周期第1、8 d靜脈滴注紫杉醇175 mg/m2，第1 d靜脈滴注卡鉑400 mg/m2；BEV組于每周期第1 d給予BEV 15 mg/kg；聯(lián)合組在PC組化療方案的基礎(chǔ)上，于每周期第1 d化療結(jié)束1 h后靜脈滴注BEV 15 mg/kg。每例患者至少接受3個(gè)周期的治療，比較3組在臨床緩解率（RR）、疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和不良反應(yīng)方面的差異。結(jié)果PC組RR為34.62%，DCR為69.23%，中位PFS和OS分別為5.81、13.27個(gè)月；BEV組RR為38.46%，DCR為76.92%，中位PFS和OS分別為6.50、14.69個(gè)月；聯(lián)合組RR為69.23%，DCR為96.15%，中位PFS和OS分別為8.08、16.65個(gè)月。聯(lián)合組在RR、DCR、中位PFS和中位OS上均高于PC組和BEV組（P＜0.05），而PC組與BEV組之間則均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；3組間的毒副反應(yīng)無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論BEV聯(lián)合PC方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，可較好地緩解患者病情，改善患者生存時(shí)間，且未明顯增加毒副反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]貝伐單抗；紫杉醇；卡鉑；復(fù)發(fā)性卵巢癌；療效

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)輔以術(shù)后化療是卵巢癌的主要治療手段，初治患者完全緩解率較高，但半數(shù)以上的患者會(huì)復(fù)發(fā)[1]。紫杉醇聯(lián)合卡鉑的PC方案是卵巢癌一線化療的首選方案[2]，但治療復(fù)發(fā)性卵巢癌療效卻不夠理想[3]。近年來(lái)，靶向藥物對(duì)卵巢癌的療效和安全性逐漸成為研究的重點(diǎn)。貝伐單抗（BEV）是一種新型的重組人源性抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，其用于卵巢癌一線治療已有報(bào)道，但用于二線治療的研究還很少。本研究采用BEV聯(lián)合PC方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，對(duì)其療效和安全性報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料選擇我院2010年1月～2012年12月收治的78例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者為研究對(duì)象，均在手術(shù)后接受過(guò)以鉑類為主的化療，緩解后3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，影像學(xué)檢查證實(shí)存在1個(gè)以上的可測(cè)量病灶，Karnofsky評(píng)分（KPS）＞60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：外周血象和心肝腎功能無(wú)明顯異常，無(wú)腹水、嚴(yán)重高血壓、糖尿病等并發(fā)癥和疾?。患韧唇邮苓^(guò)BEV治療。研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得患者及其家屬知情同思。根據(jù)患者的入院順序進(jìn)行編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分入PC組、BEV組、聯(lián)合組。3組在年齡、初治化療周期、復(fù)發(fā)時(shí)間間隔、病理分型等一般資料方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

1.2治療方法以3 w為1個(gè)治療周期，每例患者至少接受3個(gè)周期的治療。PC組：于每周期第1、8 d靜脈滴注紫杉醇注射液（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084099）175 mg/m2，滴注時(shí)間3 h以上；第1 d靜脈滴注完紫杉醇后給予卡鉑（辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059008）400 mg/m2。為防止過(guò)敏，可在滴注紫杉醇前12 h和6 h時(shí)各口服地塞米松10 mg。BEV組：每周期第1 d將BEV（羅氏制藥公司，注冊(cè)證號(hào)S20120068）15 mg/kg加入100 m1 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴注時(shí)間60 min。聯(lián)合組：化療方案同PC組，另在每周期第1 d化療結(jié)束1 h后，靜脈滴注BEV 15 mg/kg。每周期給藥前均行血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)檢查，用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)血壓和心率變化。

1.3療效及安全性評(píng)價(jià)近期療效，采用WHO《實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。CR、PR視為臨床緩解，CR、PR、SD視為疾病控制，計(jì)算臨床緩解率（RR）及疾病控制率（DCR）。治療結(jié)束后隨訪2年，記錄患者從開(kāi)始治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間（稱為總生存期，OS）和從開(kāi)始治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或末次隨訪的時(shí)間（稱為無(wú)進(jìn)展生存期，PFS）?；颊呓邮?個(gè)療程治療后，開(kāi)始評(píng)價(jià)其毒副反應(yīng)，按美國(guó)國(guó)家癌癥研究院（NCI）的常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版分為0～4級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 14.0軟件分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例數(shù)和百分比表示。計(jì)量數(shù)據(jù)的組間比較采用Student t檢驗(yàn)，生存數(shù)據(jù)的組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用X2檢驗(yàn)和Wi1coxon秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)思義。

2　結(jié)果

2.13組治療情況PC組平均治療（5.46±2.43）個(gè)周期，BEV組平均治療（5.65±1.98）個(gè)周期，聯(lián)合組平均治療（5.58±2.11）個(gè)周期，3組治療時(shí)間上無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

2.23組療效比較聯(lián)合組在RR、DCR、中位PFS和中位OS上均高于PC組和BEV組（P＜0.05），而PC組與BEV組之間則均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.33組安全性比較患者毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)，多為1～2級(jí)，3～4級(jí)毒性反應(yīng)較少，且對(duì)癥治療后均可緩解。3組間在血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)等方面的毒副反應(yīng)無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。BEV組和聯(lián)合組有少數(shù)病例出現(xiàn)高血壓和鼻出血，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解，而PC組未出現(xiàn)此種毒副反應(yīng)，3組間發(fā)生率無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表3。

3　討論

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，也是卵巢癌的獨(dú)立預(yù)后因素[4]。VEGF可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和有絲分裂，使血管壁通透性增加，從而導(dǎo)致血漿蛋白滲透到血管外空間，產(chǎn)生纖維蛋白樣微環(huán)境，為微血管和腫瘤生長(zhǎng)提供基礎(chǔ)，其表達(dá)水平與腫瘤組織的血管化程度、組織學(xué)惡性程度、晚期并發(fā)癥的發(fā)生及患者生存率的降低存在顯著正相關(guān)[5]。

表1　3組一般資料比較（n＝26）

表2　3組近期療效及PFS、0S的比較（n＝26）

表3　3組毒副反應(yīng)比較（＝26）

BEV可以選擇性地抑制VEGF的活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，減少新生血管的生成，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法獲得生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而停止生長(zhǎng)甚至死亡[6]；還可以使腫瘤血管正?；瑥亩鴮⒀?、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和藥物更好地遞送進(jìn)入瘤體內(nèi)部，增強(qiáng)化療效果[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，BEV單藥或聯(lián)合化療在結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌等多種癌癥的治療中均表現(xiàn)出良好效果，在卵巢癌的一線治療中也獲得了較好的療效。GOG0218試驗(yàn)[8]發(fā)現(xiàn)，BEV聯(lián)合化療可顯著提高卵巢癌一線化療的效果，ICON-7研究項(xiàng)目[9]發(fā)現(xiàn)，BEV聯(lián)合PC方案可延長(zhǎng)卵巢癌患者PFS時(shí)間。然而，采用BEV聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和毒副反應(yīng)研究還很少。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組臨床緩解率為69.23%，顯著高于PC組和BEV組，提示BEV聯(lián)合PC方案可更有效地緩解患者病情。本研究聯(lián)合組緩解率高于先前文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道的40%左右的有效率，可能與本研究患者應(yīng)用BEV治療較早有關(guān)。先前文獻(xiàn)既往的化療周期一般在5個(gè)以上，本研究中患者開(kāi)始BEV治療前的既往化療周期略高于4個(gè)，且未包含難治性卵巢癌患者，這與Richadson等[12]發(fā)現(xiàn)的盡早開(kāi)始BEV聯(lián)合化療方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，可獲得較高的臨床緩解率、臨床控制率一致。聯(lián)合組中位PFS和中位OS分別為8.08、16.65個(gè)月，均顯著高于PC組和BEV組，說(shuō)明BEV聯(lián)合PC方案可有效延長(zhǎng)患者的PFS和OS。

本研究患者毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和胃腸道毒性，以1～2級(jí)為主，在白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少方面存在少量的3～4級(jí)毒性反應(yīng)，對(duì)癥治療后均緩解。聯(lián)合組特發(fā)了3例高血壓和1例鼻出血，發(fā)生率與Hick1in等[13]報(bào)道一致，未見(jiàn)胃穿孔、蛋白尿等嚴(yán)重反應(yīng)，對(duì)癥治療后患者均可耐受。3組在毒副反應(yīng)方面無(wú)顯著性差異（P＞0.05），提示BEV聯(lián)合PC方案未顯著加重毒副反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，BEV聯(lián)合PC方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，可較好地緩解患者病情，改善患者生存時(shí)間，且未明顯增加毒副反應(yīng)。當(dāng)然，本研究觀察時(shí)間還不夠十分充分，樣本量也較為有限，這有待于更為全面的大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行遠(yuǎn)期療效、安全性與患者生存質(zhì)量驗(yàn)證。

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TheraPeutic effects of beVacizumab combined with Pac1itaxe1-carboP1atin chemotheraPy on Patients with recurrent oVarian cancer

Chen Su，Jin Song，Zheng Xiaomei

DePartment of Gynaeco1ogy and Obstetrics，Affi1iated HosPita1 of Hainan Medica1 Co11ege，Haikou，Hainan，570102，China

[Abstract]ObjectiVe To exP1ore the theraPeutic effects of beVacizumab（BEV）combined with Pac1itaxe1-carboP1atin（PC）chemotheraPy on Patients with recurrent oVarian cancer and the safety. Methods SeVenty eight Patients with oVarian cancer recurrent within 3 to 6 months after the first-1ine treatment scheme of chemotheraPy were random1y and aVerage1y diVided into 3 grouPs. Three weeks was a treatment cyc1e. PC grouP was giVen intraVenous driP with 175 mg/m2Pac1itaxe1 on day 1 and 8 of eVery treatment cyc1e and 400 mg/m2carboP1atin on day 1. BEV grouP was giVen 15 mg/kg BEV on day 1 of eVery treatment cyc1e. Combination grouP was giVen intraVenous driP with 15 mg/kg BEV additiona11y 1 hour after the chemotheraPy regimen on day 1 of eVery cyc1e based on same chemotheraPy as PC grouP. Each Patient receiVed at 1east 3 cyc1es of treatment. ComParison was made in the c1inica1 resPonse rate （RR），disease contro1 rate（DCR），Progression-free surViVa1（PFS），oVera11 surViVa1（OS），and adVerse reactions among the three grouPs. Resu1ts In the PC grouP，the RR，DCR，and median PFS and OS were 34.62%，69.23%，and 5.81 and 13.27 months，resPectiVe1y. In the BEV grouP，the RR，DCR，and the median PFS and OS were 38.46%，76.92%，and 6.50 and 14.69 months，resPectiVe1y. In the combination grouP，the RR，DCR，and the median PFS and OS were 69.23%，96.15%，and 8.08 and 16.65 months，resPectiVe1y. The indexes aboVe in the combination grouP were significant1y higher than those in the PC and the BEV grouP（P＜0.05），whi1e the difference between the 1atter two grouPs was no significant（P＞0.05）. There were no significant differences in the toxic and adVerse reactions among the three grouPs（P＞0.05）. Conc1usion The treatment with BEV combined with PC regimen on recurrent oVarian cancer can a11eViate the Patient's condition and imProVe their surViVa1 and do not increase adVerse reactions obVious1y.

[Key words]beVacizumab；Pac1itaxe1；carboP1atin；recurrent oVarian cancer；theraPeutic effect

收稿日期：（2015-10-11）

文章編號(hào)1004-0188（2016）02-0154-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.02.014

中圖分類號(hào)R 737.31

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

作者單位：570102海口，海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科