鄧　珊，尹　佳

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科，北京 100730)

運動誘發(fā)嚴重過敏反應(exercise-induced ana- phylaxis，EIA)是一種少見但威脅生命的疾病。不同于經(jīng)典的過敏性疾病，該病無致敏原，運動是其誘發(fā)因素，常在運動中或運動結束后出現(xiàn)過敏癥狀。臨床表現(xiàn)為全身蕁麻疹，嚴重時可出現(xiàn)休克、上呼吸道阻塞而危及生命，需要緊急治療。作為臨床醫(yī)生應充分了解該病的特點，提高對該病的認識，從而在臨床工作中做出正確診斷并給予患者恰當?shù)纳钪笇А?/p>

對象和方法

對象

回顧性分析2014年1月至2015年8月北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科門診診治的3例EIA患者的臨床資料。

方法

記錄每例患者的基本信息、發(fā)病年齡、病程、臨床表現(xiàn)、實驗室相關指標和治療等資料。

EIA診斷：嚴重過敏反應僅由運動或體力活動所誘發(fā)，臨床癥狀與其他原因所致嚴重過敏反應一致，可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、面部潮紅、蕁麻疹、惡心、腹痛腹瀉、喉頭水腫、血壓下降，甚至休克；除外能引起上述癥狀的其他疾病。

結　　果

臨床特點

3例EIA患者中男1例，女2例，確診EIA的年齡為25～35歲。3例患者均以運動后反復蕁麻疹為首發(fā)癥狀，1～7年后進展為嚴重過敏反應；其中2例出現(xiàn)暈厥、血壓下降，1例出現(xiàn)惡心、腹痛癥狀。3例患者平素均體鍵，無濕疹、季節(jié)性鼻炎和哮喘病史，無食物、藥物過敏史。

3例患者常見吸入和食物變應原皮膚試驗和特異性IgE檢測均為陰性；總IgE和基礎類胰蛋白酶水平在正常范圍(表1)。3例患者診斷明確后，遵醫(yī)囑調(diào)整運動習慣，未再發(fā)生嚴重過敏反應。

典型病例介紹

例1男，35歲，反復運動后出現(xiàn)風團樣皮疹10余次，視物不清3～5次，休克2次，于2014年9月在協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科門診就診。16年前，患者于冬天參加1千米長跑，約0.5 h后出現(xiàn)全身皮膚發(fā)紅、瘙癢、蕁麻疹，風團直徑大于1 cm，休息后皮疹消失。此后運動時反復出現(xiàn)上述癥狀，多在打籃球時出現(xiàn)，天冷季節(jié)易發(fā)作。9年前，患者于海水中游泳后出現(xiàn)蕁麻疹，暈厥，無抽搐及大小便失禁，約2～3 min后自行蘇醒，口服抗組胺藥物皮疹消失。6年前，患者于打籃球時再次出現(xiàn)暈厥，入急診測血壓很低(具體值不詳)，未服藥自行緩解?；颊咦栽V癥狀和飲食無相關性，晨起空腹運動也可誘發(fā)癥狀；與運動量大小有關，常在打籃球、游泳、短跑至一定運動負荷后發(fā)病，天冷時易發(fā)作?；颊咴鴶?shù)次嘗試在空腹情況下跑步，均在運動后0.5 h左右出現(xiàn)蕁麻疹，停止運動后癥狀逐漸消失?；颊呱眢w健康，無季節(jié)性鼻炎和哮喘病史，無食物、藥物過敏史；無特殊藥物服用史。否認家族有類似疾病史。

查體：心肺腹及全身皮膚未見異常。貼冰試驗陰性。常見食物(牛奶、雞蛋、花生、大豆、小麥、肉類、蔬菜類等)過敏原點刺試驗均陰性；吸入物(花粉、塵螨、霉菌)及可疑食物過敏原(魚、蝦、谷物、堅果、蔬菜、海鮮等)特異性IgE(specific IgE，sIgE)均為0級，總IgE 8.3 kU/L；類胰蛋白酶1.55 μg/L(無過敏癥狀時檢測)。

表1　3例運動誘發(fā)嚴重過敏反應患者的臨床特點

患者每次發(fā)病前均處于運動狀態(tài)，晨起空腹運動也可誘發(fā)癥狀，故與飲食無相關性，且食物點刺試驗及sIgE(魚、蝦、谷物、蔬菜、海鮮、堅果等)均為陰性。雖未對其進行運動激發(fā)試驗，但患者曾自行嘗試數(shù)次空腹情況下跑步，均誘發(fā)出蕁麻疹等皮膚黏膜癥狀，停止運動后上述癥狀改善，因此診斷考慮為運動誘發(fā)過敏反應。囑患者降低運動強度；運動過程中如出現(xiàn)皮膚瘙癢、蕁麻疹等早期過敏癥狀，立即停止運動，口服抗組胺藥物，若癥狀繼續(xù)加重，腎上腺素肌肉注射治療。截至投稿時間，患者調(diào)整運動習慣后未再出現(xiàn)嚴重過敏反應。

討　　論

EIA是一少見過敏性疾病，常在運動過程中(或運動結束后短時間內(nèi))發(fā)生過敏癥狀。Sheffer和Austen[1]于1980年首次報道了16例患者在運動后出現(xiàn)過敏反應，表現(xiàn)為全身蕁麻疹、血管性水腫、腹痛、低血壓，并首次提出運動誘發(fā)嚴重過敏反應的概念。目前，關于EIA發(fā)病率的報道較少，Aihara等[2]對76 229名日本中學生采用問卷調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，EIA發(fā)病率為0.031%，男女發(fā)病率無明顯差別。我國尚無EIA病例報道。

EIA常見于青壯年，可能與這部分群體運動量較大有關。典型癥狀表現(xiàn)為疲勞、皮膚瘙癢、面部潮紅、蕁麻疹[3]，當出現(xiàn)這些早期過敏癥狀時，若停止運動，癥狀可改善。如果繼續(xù)運動，可進展為惡心、腹痛腹瀉、喉頭水腫、血壓下降，甚至休克，如不及時搶救，可能危及生命。也有關于EIA出現(xiàn)支氣管痙攣的文獻報道，但發(fā)生率低于其他過敏性疾病[1]。有些患者會在發(fā)作后出現(xiàn)頭痛，癥狀可持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天[1]。

EIA可發(fā)生在運動中或運動結束后，90%發(fā)生在運動開始后的30 min內(nèi)[3]。任何形式的運動均可以引發(fā)EIA，對EIA患者而言，沒有絕對安全的運動。然而，低強度運動可能相對安全，這類運動所致過敏反應占EIA不到2%[3]。EIA患者并非每次運動均出現(xiàn)癥狀，有些患者在幾年中僅發(fā)生1次，而有些則會在每個月都發(fā)作1次甚至更頻繁[4]。大多數(shù)患者在首次發(fā)作前已運動數(shù)年而未發(fā)生過敏癥狀。提示可能還有其他因素參與EIA的發(fā)病，如藥物(非甾體抗炎藥、阿司匹林)、溫度過冷[5]或過熱、濕度過高、處于月經(jīng)前期或排卵期等[6]。本組2例患者在低溫環(huán)境下運動易誘發(fā)癥狀。

關于EIA發(fā)病機制的研究較少。根據(jù)已有的研究發(fā)現(xiàn)，運動后的EIA患者皮膚活檢可見肥大細胞內(nèi)相鄰顆粒融合及顆粒與細胞膜發(fā)生融合，細胞內(nèi)顆粒數(shù)量明顯減少[7]；血清中組胺和類胰蛋白酶水平升高[7-8]。由此提示，肥大細胞活化、脫顆粒，釋放血管活性物質(zhì)介導了EIA臨床癥狀的發(fā)生。肥大細胞可通過IgE依賴和非IgE依賴(細胞因子、環(huán)境因素、感染、藥物、物理性刺激等)途徑活化。EIA患者無過敏原，肥大細胞活化只能通過非IgE依賴途徑。目前認為可能是由于運動或運動聯(lián)合其他協(xié)同因素促使肥大細胞活化、脫顆粒，導致過敏發(fā)生，但具體機制尚不清楚。目前，主要有以下幾種假說：(1)運動時產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物，導致血液和肌肉組織pH值降低，可能增大肥大細胞活性：Saki等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當微環(huán)境pH值降至7.0時，肥大細胞可發(fā)生脫顆粒。運動對血pH值影響較弱，只有在高強度，長時間運動后，血pH值才會降至7.0；但局部肌肉組織pH值在低強度運動下可以顯著下降[10]。(2)高滲環(huán)境促使肥大細胞活化、脫顆粒：體外實驗發(fā)現(xiàn)，滲透壓升至340 mOsm時嗜堿粒細胞釋放組胺增加；運動后機體的生理變化(出汗、血流重新分布等)可促使皮膚、胃腸道的局部組織滲透壓升高，肥大細胞活化[11-13]。(3)運動后體內(nèi)內(nèi)啡肽、胃泌素生成增多，促使肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒[14-16]?？梢?，EIA患者運動后易發(fā)生肥大細胞活化，而正常人運動后不發(fā)生上述反應。研究者推測，這可能是由于EIA患者體內(nèi)肥大細胞的自身缺陷導致肥大細胞脫顆粒閾值下降，但其細胞和基因水平的機制尚不清楚，還有待進一步研究。

EIA尚無統(tǒng)一的診斷標準，主要依靠臨床癥狀和詳細的病史提供診斷線索，并排除可能引起上述癥狀的其他疾病。詳細的皮膚查體非常必要，可以發(fā)現(xiàn)隱匿的色素性蕁麻疹(肥大細胞增多癥特異性皮疹)；暈厥患者應進行仔細的心臟聽診以除外心律失常等心源性疾病。所有疑診患者需檢測其基礎類胰蛋白酶水平，因為EIA患者類胰蛋白酶是正常的，升高提示存在肥大細胞疾病。運動激發(fā)試驗由于缺乏統(tǒng)一的標準和癥狀再現(xiàn)性，并不推薦作為診斷EIA的常規(guī)檢測[17]。本病需與以下疾病相鑒別：(1)膽堿能性蕁麻疹：膽堿能性蕁麻疹是由于深部體溫升高所致，常見誘因有運動、洗熱水澡、飲酒等。典型皮疹為2～4 mm的小風團，部分會融合成片。極少數(shù)病例可以出現(xiàn)全身癥狀，如血管性水腫、呼吸道痙攣和休克。膽堿能性蕁麻疹與EIA的區(qū)別在于：膽堿能性蕁麻疹的誘因很多，運動僅是其中一個因素；而運動是EIA發(fā)生的唯一誘因。(2)食物依賴運動誘發(fā)過敏反應(food-dependentexercise-induced anaphylaxis，F(xiàn)DEIA)：FDEIA是食物過敏的一種特殊類型，單獨進食或運動不會導致過敏反應，只有兩者聯(lián)合才引起發(fā)病，皮膚試驗和血清食物特異性IgE檢測常用于FDEIA的過敏原診斷。(3)系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(systemic mastocytosis，SM)：由于肥大細胞在多系統(tǒng)異常增生和聚集，各種刺激包括運動都可能引起SM患者肥大細胞脫顆粒，其類胰蛋白酶持續(xù)>20 ng/ml。而過敏引起的類胰蛋白酶升高在癥狀完全消失后會降至正常水平。本組3例患者類胰蛋白酶水平在正常范圍，故不考慮SM可能。研究發(fā)現(xiàn)，90%以上SM患者存在c-KIT D816V密碼子的點突變，該基因編碼的受體與干細胞因子(stem cell factor，SCF)結合，調(diào)控肥大細胞的生長、分化、活化和凋亡，從而導致SM患者肥大細胞形態(tài)和功能異常，由于不斷克隆擴增，細胞數(shù)量增多。(4)寒冷性蕁麻疹：皮損一般局限于寒冷條件下暴露部位或接觸寒冷物體的部位，但突然的全身受冷可引起血壓下降，甚至休克。貼冰試驗陽性有助于該病的診斷。(5)運動性哮喘：由于運動誘發(fā)哮喘發(fā)作，癥狀僅局限在呼吸道，無蕁麻疹等其他系統(tǒng)表現(xiàn)。通過吸入短效β受體激動劑或規(guī)律吸入激素治療，可以有效預防哮喘發(fā)作。

目前，EIA的治療主要通過避免可能的誘因以預防過敏發(fā)生，如避免在寒冷、高溫或潮濕的天氣進行戶外運動?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，運動前熱身對減少EIA發(fā)作是非常有益的[3]。EIA患者不要單獨運動；一旦出現(xiàn)早期癥狀，應立即停止運動；如果癥狀加重，及時注射腎上腺素。該病總體預后較好，通過調(diào)整運動習慣，和對早期過敏癥狀的識別，可以顯著減少嚴重過敏反應的發(fā)生率，改善生活質(zhì)量；對于曾經(jīng)有致命發(fā)作的患者，應隨身攜帶腎上腺素，并學會正確使用。目前沒有可靠的藥物預防EIA發(fā)生，有文獻報道，在劇烈運動前服用抗組胺藥物可減輕過敏癥狀，但僅對部分患者有效。也有關于其他藥物的報道，如白三烯拮抗劑、米索前列醇、激素和抗IgE單抗[18]，但上述藥物均缺乏系統(tǒng)性研究證實其有效性。近年來，有學者認為，適當?shù)倪\動對運動性哮喘患者癥狀控制有保護作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)，長期運動可促使免疫細胞表面Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)-4表達量下降，而TLR-4在天然免疫和適應性免疫中發(fā)揮重要作用[20-21]。這一現(xiàn)象也許可以解釋反復運動如何誘導“免疫耐受”的產(chǎn)生。同時，長期運動促使肌肉強壯，線粒體數(shù)量增多，改善了運動時的組織缺氧和酸中毒，間接調(diào)節(jié)免疫反應[22]。由此推測，EIA患者可以通過適當強度的反復運動獲得“免疫耐受”，從而減少過敏反正的發(fā)生。然而，仍待更多的研究證實其可行性。

[1]Sheffer AL，Austen KF.Exercise-induced anaphylaxis[J].J Allergy ClinImmunol，1980，6：106-111.

[2]Aihara Y，Takahashi Y，Kotoyori T，et al.Frequency of fooddependent，exercise induced anaphylaxis in Japanese junior-highschool students[J].J Allergy Clin Immunol，2001，108：1035-1039.

[3]ShadickNA，Liang MH，Partridge AJ，et al.The natural history of exercise-induced anaphylaxis：survey results from a 10-year follow-up study[J].J Allergy Clin Immunol，1999，104：123-127.

[4]Sheffer AL，Austen KF.Exercise-induced anaphylaxis[J].J Allergy ClinImmunol，1984，73：699-703.

[5]Li M，Sayama K，Tohyama M，et al.A case of cold-dependent exercise-induced anaphylaxis[J].Br J Dermatol，2002，147：368-371.

[6]PovesiDascola C，Caffarelli C.Exercise-induced anap- hylaxis：A clinical view[J].Ital J Pediatr，2012，38：43-48.

[7]Sheffer AL，Tong AK，Murphy GK，et al.Exercise-induced anaphylaxis：a serious form of physical allergy associated with mast cell degranulation[J].J Allergy Clin Immunol，1985，75：479-484.

[8]Schwartz HJ.Elevated serum tryptase in exercise-induced anaphylaxis[J].J Allergy Clin Immunol，1995，95：917-919.

[9]Saki K，Endo K，Yamasaki H.Histamine release by inorganic cations from mast cell granules isolated by different procedures[J].Jpn J Pharmacol，1972，22：27-32.

[10] Paula RA，George DT.Pathophysiology，diagnosis and management of exercise-induced anaphylaxis[J].Cur Opinion Allergy Clin Immunol，2010，10：312-317.

[11] Barg W，Wolanczyk-Medrala A，Obojski A，et al.Food-dependent exercise-induced anaphylaxis：possible impact of increased basophil histamine releasability in hyperosmolar conditions[J].J Investig Allergol Clin Immunol，2008，18：312-315.

[12] Wolanczyk-Medrala A，Barg W，GogolewskiG，et al.Influence of hyperosmotic conditions on basophil CD203c upregulation in patients with fooddependent exercise-induced anaphylaxis[J].Ann Agric Environ Med，2009，16：301-304.

[13] Chinuki Y，Kaneko S，Dekio I，et al.CD203c expression-based basophil activation test for diagnosis of wheat-dependent exerciseinduced anaphylaxis[J].J Allergy Clin Immunol，2012，129：1404-1406.

[14] Casale TB，Bowman S，Kaliner M.Induction of human cutaneous mast cell degranulation byopiates and endogenous opioid peptides：evidence for opiate and nonopiate receptor participation[J].J Allergy ClinImmunol，1984，73：775-781.

[15] Lin RY，Barnard M.Skin testing with food，codeine，and histamine in exerciseinduced anaphylaxis[J].Ann Allergy，1993，70：475-478.

[16] Tharp MD，Thirlby R，Sullivan TJ.Gastrin induces histamine release from human cutaneous mast cells[J].J Allergy Clin Immunol，1984，74：159-165.

[17] Lieberman P，Nicklas RA，Oppenheimer J，et al.Thediagnosis and management of anaphylaxis practice parameter：2010 update[J].J Allergy ClinImmunol，2010，126：477-480.

[18] Jones JD，Marney SR Jr，F(xiàn)ahrenholz JM.Idiopathic anaphylaxis successfully treated with omalizumab[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2008，101：550-551.

[19] Lucas SR，Platts-Mills TA.Physical activity and exercise in asthma：relevance to etiology and treatment[J].J Allergy ClinImmunol，2005，115：928-934.

[20] Gleeson M，McFarlin B，F(xiàn)lynn M.Exercise and Toll-like receptors[J].Exerc Immunol Rev，2006，12：34 -53.

[21] McFarlin BK，F(xiàn)lynn MG，Campbell WW，et al.TLR4 is lower in resistance-trained older women and related toinflammatory cytokines[J].Med Sci Sports Exerc，2004，36：1876 -1883.

[22] Cooper DM，Radom-Aizik S，Schwindt C，et al.Dangerous exercise：lessons learned from dysregulated inflammatory responses to physical activity[J].J Appl Physiol，2007，103：700-709.