薛如君，陳霄霄，楊娟，陳慧姮，梁景耀，張錫寶

高IgE綜合征臨床表現(xiàn)及與特應性皮炎的鑒別診斷

薛如君，陳霄霄，楊娟，陳慧姮，梁景耀，張錫寶

薛如君

高IgE綜合征（hyper-immunoglobulin E syndrome，HIES）是臨床少見的以免疫和結締組織紊亂為特點的原發(fā)性遺傳免疫缺陷病，臨床表現(xiàn)主要為慢性濕疹樣皮炎，伴血清IgE水平及嗜酸粒細胞計數(shù)的持續(xù)升高、嚴重反復的細菌或病毒感染、骨骼發(fā)育異常等表現(xiàn)，部分患者早期有并發(fā)惡性腫瘤的可能。HIES屬于少見病，臨床醫(yī)師對本病的認識不足，而特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）和HIES的主要臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果等有很多相似，HIES容易被漏診或誤診為AD。該文通過歸納分析高IgE綜合征的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標特征，比較與AD的異同，可提高臨床醫(yī)生對HIES的認識以及對這兩種疾病的鑒別診斷能力。

高IgE綜合征；皮炎，特應性；鑒別診斷

[J Pract Dermatol, 2016, 9(6):384-386]

高IgE綜合征（hyper-immunoglobulin E syndrome，HIES）是罕見的以免疫和結締組織紊亂為特點的原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency，PID）。HIES常伴嚴重細菌或病毒感染，包括反復發(fā)作的膿腫和肺炎、骨骼發(fā)育異常等免疫系統(tǒng)外表現(xiàn)，并有早期伴發(fā)惡性腫瘤的可能[1]，HIES和特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）均以頑固性濕疹樣皮損為主要臨床表現(xiàn)，常伴嗜酸粒細胞及血清IgE水平升高，同時患者發(fā)病年齡早，多為幼年。由于AD和HIES的主要臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結果等有很多相似點， HIES在臨床上容易被漏診或誤診為AD。

1 HIES

HIES又名喬布綜合征（Job's syndrome），除了具有復雜的皮膚表現(xiàn)之外，免疫、骨骼系統(tǒng)同時可發(fā)生不同程度的組織病理改變，不同患者個體之間也具有較大的差異。

1.1 遺傳學研究進展

根據(jù)遺傳方式及臨床表現(xiàn)的不同，分為常染色體顯性遺傳HIES（autosomal dominant hyper-immunoglobulin E syndrome，AD-HIES）及常染色體隱性遺傳HIES（autosomal-recessive hyper-IgE syndrome，AR-HIES），90%的病例為AD-HIES。2007年Freeman等[1]確定信號轉導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）突變是AD-HIES的病因，主要的熱點基因突變點如R382W/Q和V637M分別位于DNA結合域和Src同源區(qū)2（Src homology2，SH2）結構域，其中SH2結構域的突變影響STAT3的磷酸化，DNA結合域、SH2結構域和轉錄激活區(qū)的突變均抑制Th17細胞的分化，從而增加了人體對胞外菌和真菌的易感性[1,2]。而引起AR-HIES的疾病基因有胞質分裂蛋白8（ dedicator of cytokinesis 8，DOCK8）和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）、葡萄糖磷酸變位酶3（phosphoglucomutase 3，PCM3）[3]。DOCK8是AR-HIES的致病基因中最常見的，通過抑制干擾素（IFN）-α、漿細胞、樹突狀細胞發(fā)育，擾亂細胞因子、腫瘤壞死因子、白細胞介素、干擾素等免疫應答因子的釋放，引起T淋巴細胞功能缺陷、體液免疫功能異常及免疫監(jiān)督功能受損，導致患者易患病毒感染及惡性腫瘤[4,5]。

1.2 臨床表現(xiàn)

患者出生后不久開始出現(xiàn)慢性濕疹樣皮損，主要分布在頭皮、面部、耳后、軀干、四肢末端，嚴重程度與季節(jié)無關。HIES患者發(fā)病機制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)AD-HIES和AR-HIES均有頑固濕疹樣皮炎表現(xiàn)，患者對細菌和病毒易感性較高，常伴金黃色葡萄球菌感染所致的皮膚黏膜膿腫或軟組織感染、肺炎、嗜酸粒細胞和血清IgE水平明顯升高。而AD-HIES一般無過敏表現(xiàn)，可有特征性面容、關節(jié)伸展過度、乳牙脫落延遲、血小板增高、血管畸形等免疫系統(tǒng)外表現(xiàn)。有研究報道指出，STAT3缺陷所致的AD-HIES患者常伴有骨骼發(fā)育異常，如病理性骨折、骨密度下降，這可能是由于HIES患者腫瘤壞死因子（TNF）-α水平增高而免疫細胞分泌的白細胞介素（IL）-10活性降低，導致破骨細胞生成增加，加重骨質疏松[2]。但AR-HIES僅累及免疫系統(tǒng)，可表現(xiàn)嚴重的過敏性疾病，如哮喘、蕁麻疹、食物和環(huán)境過敏原過敏，常伴有嚴重的病毒感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。80%的ADHIES患者出生不久即可出現(xiàn)慢性濕疹，而新生兒濕疹在DOCK8基因突變相關的AR-HIES患者并不常見（約24%）。據(jù)文獻報道，約12%的AR-HIES患者并發(fā)皮膚惡性腫瘤[5,6]。

1.3 組織病理改變

表皮角化過度伴角化不全，棘細胞及細胞間水腫形成海綿水腫性皮炎，真皮全層及毛囊附屬器周圍有大量嗜酸粒細胞浸潤，一般不累及血管。皮損除表現(xiàn)類似于特應性皮炎特征外，皮膚、黏膜、甲床微生物直接鏡檢及培養(yǎng)還可發(fā)現(xiàn)不同程度的真菌或細菌感染。

1.4 實驗室檢查及診斷標準

高IgE綜合征患者血清IgE和外周血嗜酸粒細胞（eosinophils，EOS）顯著增高，IgE水平和EOS數(shù)量變化與感染、皮損表現(xiàn)無相應的聯(lián)系。2010年由Woellner等[6]基于2007年美國國立衛(wèi)生研究院（national institutes of health，NIH）建立的HIES診斷評分系統(tǒng)（表1），建立了新的AD-HIES診斷依據(jù)：得分＞30，IgE≥1 000 IU/ml并反復發(fā)生肺炎及軟組織感染、新生兒濕疹、病理性骨折、骨質疏松、特殊面容等臨床表現(xiàn)，加上Th17細胞數(shù)量較少或缺如，或有明確的HIES家族史可初步診斷為HIES，上述表現(xiàn)加上STAT3基因顯性負性雜合突變可明確診斷為HIES。另外，除了通過不同臨床特點和基因監(jiān)測鑒別AD-HIES及AR-HIES，兩者在免疫學相關檢測也有不同的特點，其中STAT3基因突變的AD-HIES常伴有Th17細胞的減少或缺失，CD4+、CD8+T淋巴細胞減少主要見于AR-HIES[7]（表2）。

表1 HIES臨床診斷的NIH評分系統(tǒng)[6,7]

表2 AD-HIES 與 AR-HIES 臨床表現(xiàn)及免疫學指標比較[6,7]

1.5 治療及預后

AD-HIES預后相對較好，通常經(jīng)過保守治療后可存活至中老年，而AR-HIES死亡率較高。HIES患者的皮損可終生不消退，由于HIES常累及其他系統(tǒng)，可并發(fā)嚴重感染、惡性腫瘤、血管及神經(jīng)系統(tǒng)病變，從而危及生命，因此HIES患者需定期隨訪，觀察并控制HIES相關并發(fā)癥。目前尚無完全治愈HIES的方法，主要的治療手段是積極預防真菌、細菌感染及加強皮膚護理。干擾素（IFN）-α對改善嚴重的皮膚病毒感染可能有一定的幫助。對于高死亡率的ARHISE患者可嘗試造血干細胞移植術（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）以改善免疫及造血系統(tǒng)的紊亂，但以上治療手段還需依賴臨床實踐經(jīng)驗及系統(tǒng)研究以進一步評估療效[8]。

2 高IgE綜合征和特應性皮炎的鑒別診斷

高IgE綜合征（HIES）和特應性皮炎（AD）多為早年發(fā)病，HIES患者多見于1歲以內開始發(fā)病，而AD可發(fā)生在各個年齡階段，80%的AD患者初發(fā)年齡＜5歲。主要臨床表現(xiàn)為慢性反復的濕疹樣皮炎伴劇烈瘙癢，兩種疾病的組織病理表現(xiàn)相似，多表現(xiàn)為特應性皮炎的改變，皮損有大量嗜酸粒細胞等炎性細胞浸潤，皮膚組織病理活檢對AD及HIES診斷意義不大。AD的兒童發(fā)病率＞15%，而HIES為罕見的免疫缺陷疾病，多為散發(fā)，發(fā)病率＜1/10萬。HIES患者可有家族史，總體上較少有過敏性疾病史，其中伴有過敏性疾病的多為AR-HIES，AD-HIES基本不伴有過敏性疾病[9]。而AD常有過敏性疾病的家族史及個人既往史，如鼻炎、哮喘、蕁麻疹等，過敏原檢查提示患者常對牛奶、雞蛋等食物過敏原過敏。

HIES患者特應性皮炎樣濕疹多泛發(fā)于面部、軀干，常累及免疫、骨骼、牙齒等其他系統(tǒng)，可同時伴有特殊面容、病理性骨折、牙齒延緩脫落、血管畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等，而反復感染病史是其最突出的特點，如反復呼吸道、皮膚黏膜、軟組織等感染，患者對金黃色葡萄球菌、真菌和病毒尤為易感。AD患者慢性濕疹樣皮炎多出現(xiàn)在面部、四肢、肘窩、腘窩等處，局部皮損可有金黃色葡萄球菌感染，易患單純皰疹等病毒感染，可同時伴有特應性角結膜炎、毛周角化等并發(fā)癥。與HIES不同的是，AD無特殊的皮膚深部膿腫、肺炎等感染病史，無骨骼、牙齒、血管、神經(jīng)系統(tǒng)等病理改變[10]。HIES和AD血清IgE水平和嗜酸粒細胞有不同程度的升高，HIES的IgE顯著升高，可達1 000 IU/ml或更高（正常值：20～200 IU/ml），然而AD的血清總IgE水平升高程度遠不及HIES。IgE增高對過敏性疾病有診斷意義，血清IgE是HIES的診斷標準之一；另一方面血清IgE對評估AD的嚴重程度及治療有重要的價值，但不是診斷AD所必需。AD-HIES患者的Th17細胞數(shù)量顯著減少甚至缺如，而AD患者的Th17細胞數(shù)量無明顯變化[11,12]。

目前，HIES臨床診斷標準為NIH評分系統(tǒng)，而Hanifin&Rajka標準被公認為診斷AD的“金標準”。治療上， HIES患者以加強皮膚護理、預防感染、控制并發(fā)癥、對癥治療為主要原則。AD患者因病程長、易反復發(fā)作，目前提倡的治療原則主要是日常皮膚護理、避免誘發(fā)或加重因素、減輕或緩解瘙癢癥狀。

3 小結

HIES和AD都具有特應性皮炎的皮膚表現(xiàn)，在臨床診療過程中，兩者容易混淆。臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、皮損分布特點、實驗室檢查、血清IgE水平和嗜酸粒細胞數(shù)量升高的程度、骨骼牙齒發(fā)育情況、家族史和個人過敏性疾病史、既往史等，進行鑒別診斷，減少HIES的漏診和誤診的風險。

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Clinical manifestation of hyper-immunoglobulin E syndrome (HIES) and the differential diagnosis of HIES and atopic dermatitis

XUE Ru-jun，CHEN Xiao-xiao，YANG Juan，et al
Institute of Dermatology, Guangzhou Medical University, Guangzhou 510095, China

Hyper-immunoglobulin E syndrome (HIES) is a rare primary immunodeficiency characterized by immune and connective tissue abnormalities. With the primary manifestations of eczematous dermatitis, elevated serum levels of IgE and eosinophilia, HIES and atopic dermatitis(AD) which were commonly seen in children, have many similarities of skin symptoms. HIES patients also suffer from problems more than those of the immune system such as significant recurrent bacteria or virus infections, skeletal dysplasia, and the malignancies are also likely to be found in some of the patients. Due to the numerous resemblances on clinical manifestations and lab experimental results between HIES and AD, and the fact that HIES is an uncommon disease with low morbidity, as well as clinicians lack sufficient understanding on this disease, clinicians are likely to omit or mistaken it for AD in clinical practice. This article aims to help the clinicians deepen the understanding of the disease, through the comprehensive comparison and analysis of the characteristics of the manifestations of HIES and its similarities and differences with the AD, so as to minimize the risks of omission or misdiagnose.

Hyper-immunoglobulin E syndrome；Dermatitis，atopic；Differential diagnosis

R758.59；R758.29

A

1674-1293(2016)06-0384-03

2016-09-07

2016-10-26）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160610

510095廣州，廣州醫(yī)科大學皮膚病研究所（薛如君，陳霄霄，張錫寶），廣州市皮膚病防治所（薛如君，陳霄霄，楊娟，陳慧姮，梁景耀）

薛如君，研究生，研究方向：遺傳及先天性皮膚病，紅斑類皮膚病，E-mail: 576495142@qq.com

，張錫寶，E-mail: zxibao@126.com