張志華，王肅生，梁剛冀，航侯春

(廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院整形外科，廣東廣州510120)

腔內激光閉合聯(lián)合泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張的療效及其對患者瘤壞死因子-α、白介素-6的影響

張志華，王肅生，梁剛冀，航侯春

(廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院整形外科，廣東廣州510120)

目的觀察腔內激光閉合聯(lián)合聚多卡醇泡沫硬化劑及地奧司明術后鞏固治療下肢靜脈曲張的療效，并探討其對瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的影響。方法選取2014年3月至2015年3月廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院整形外科收治的60例下肢靜脈曲張患者，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組30例。對照組采用對大隱靜脈行高位結扎術以及剝脫術，術后進行加壓鞏固治療。觀察組采用腔內激光閉合及泡沫硬化劑聚多卡醇注射，術后加壓并予口服地奧司明輔助鞏固治療。觀察兩組患者的手術時間、手術出血量、術后住院時間及術后并發(fā)癥；采用靜脈疾病臨床分類系統(tǒng)(CEAP)、靜脈臨床嚴重程度評分(VCSS)評價兩組療效；比較兩組患者治療前后的TNF-α、IL-6水平。結果兩組患者術后1個月CEAP臨床分級均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；術后隨訪6個月，對照組患者的CEAP臨床分級較術后上升發(fā)生率為26.67%(8/30)，明顯多于觀察組6.67%（3/30)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；觀察組患者術后6個月VCSS評分為(1.89±0.65)，明顯低于對照組的(3.12±0.83)，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；觀察組患者術后6個月血清TNF-α、IL-6濃度差值較術前明顯減少[TNF-α(16.86±3.91)pg/mL vs(7.34±4.99)pg/mL；IL-6(31.96±9.78)pg/mL vs(5.81±4.11)pg/mL]，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。結論腔內激光閉合聯(lián)合泡沫硬化劑聚多卡醇及地奧司明術后鞏固治療能夠明顯減少CEAP臨床分級與VCSS評分，短期療效與常規(guī)手術治療相當。同時，其能夠明顯減少術后復發(fā)率，遠期療效顯著，可能與抑制TNF-α、減少IL-6生成相關。

激光閉合；聚多卡醇；下肢靜脈曲張；療效；炎癥因子

下肢靜脈曲張是四肢血管中一種常見的臨床疾病，是指下肢靜脈出現(xiàn)擴張、迂曲，甚至出現(xiàn)潰瘍，臨床主要表現(xiàn)為下肢淺靜脈曲張、活動后小腿疼痛、酸脹、水腫及靜脈性潰瘍等癥狀[1]；病理改變主要是由于靜脈出現(xiàn)損傷退化之后在長期的高靜脈壓狀態(tài)下引發(fā)的慢性炎癥及血流紊亂共同作用導致，慢性炎癥的出現(xiàn)表明局部組織出現(xiàn)缺氧及抗損傷的能力下降，從而容易引發(fā)潰瘍及感染風險，故慢性炎癥在慢性下肢靜脈疾病的發(fā)展中起著關鍵作用[2]。近代研究表明，積極的手術治療，以及術后加壓，藥物鞏固成為新的趨勢，靜脈的加壓能夠分流局部的靜脈高壓，促進血液的循環(huán)，藥物的治療能夠緩解患者局部的疼痛及改善局部炎癥等，因此藥物聯(lián)合加壓治療這類針對病理改變進行的綜合治療方案在緩解及遏制慢性下肢靜脈疾病作用顯著，同時能夠進一步鞏固手術療效，此外，術后的加壓及藥物使用在減少術后復發(fā)率具有重要的作用[3]。大隱靜脈高位結扎加剝脫術該手術的主要缺點是創(chuàng)傷大、術后創(chuàng)面出血、留疤及術后恢復時間長等[4]。但該手術具備操作簡單方面可靠，以及能夠減少靜脈壁的損害等優(yōu)點，仍是目前醫(yī)療界治療下肢靜脈曲張的常規(guī)術式，微創(chuàng)治療具有手術時間短、疼痛輕、創(chuàng)傷小、恢復快、無瘢痕等優(yōu)勢，與傳統(tǒng)的術式相比，減少遠期容易復發(fā)的劣勢為一大亮點。為此，我們通過研究腔內激光閉合聯(lián)合泡沫硬化劑聚多卡醇手術治療，以及術后加壓聯(lián)合地奧司明干預的療效及其抗炎作用，探討下肢靜脈曲張的綜合性治療與術后藥物抗炎干預的鞏固作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選取2014年3月至2015年3月在廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)院整形外科收治的符合下肢靜脈曲張患者作為研究對象。平行設計將60例患者按隨機數(shù)字分為兩組，對照組30例，男性11例，女性19例；年齡33～68歲，平均(46.7±11.4)歲；病程3～10年，平均(6.2±1.9)年。觀察組30例，男性13例，女性17例；年齡41～65歲，平均(44.2±9.6)歲；病程3～14年，平均(5.7±2.4)年。其中，符合C4的患肢為60條，對照組左側患肢17條，右側13條；觀察組左側患肢16條，右側患肢14條。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準參考國際靜脈聯(lián)盟《慢性下肢靜脈疾病管理指南》[1]與中華醫(yī)學會《慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國專家共識》[3]的“下肢靜脈曲張”的診斷及靜脈分類系統(tǒng)(clinical-etiology anatomic-pathophysiologic classification system，CEAP)。臨床分級：C0，有癥狀，無體征；C1，毛細血管擴張，網(wǎng)狀靜脈；C2，靜脈曲張；C3，水腫；C4，皮膚改變，包含2個亞型，即C4a[色素沉著和(或)濕疹]和C4b(色素沉著、質硬皮病)；C5：皮膚改變+愈合性潰瘍；C6，皮膚改變+活動性潰瘍。

1.3 納入標準符合CEAP臨床分級C4者及手術指征者；年齡18～70歲；病程3年及以上；知情同意并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準心功能不全、肝腎不功能不全等其他嚴重疾病及精神病患者；不能或無法配合治療者；近1個月出現(xiàn)感染性疾病者；藥物過敏或無法耐受手術者；已經(jīng)參加其他相關醫(yī)學試驗者。

1.5 治療方法

1.5.1 手術方法常規(guī)靜脈全麻下，首先常規(guī)行大隱靜脈主干激光閉合[1]；接著，于曲張成團處5#頭皮針行多點穿刺，緩慢注入泡沫硬化劑聚多卡醇[3]；最后，在足背小靜脈5#頭皮針穿刺注入少量泡沫硬化劑，閉合細小曲張靜脈。

1.5.2 術后鞏固療法手術結束后及時用彈力繃帶進行患肢加壓包扎，囑術后24 h予更換彈力襪(踝部壓力25～30 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，并告知患者保持1個月內加壓治療。術后予口服地奧司明片(愛脈朗，法國施唯雅藥廠生產，國藥準字J20100043，地奧司明450 mg，橙皮苷50 mg)，一天兩次(午餐、晚餐后)，一次1片，連續(xù)使用6個月。

1.6 實驗室檢查除常規(guī)住院檢查外，檢測患者術前24 h及術后24 h TNF-α(酶聯(lián)免疫法)及IL-6(化學發(fā)光酶免疫分析法)，術后1個月及6個月予復查。術前1周、術后1個月及術后6個月予彩色多普勒超聲檢查患者患肢有無阻塞和反流。

1.7 療效評價標準參考國際靜脈聯(lián)盟CEAP臨床分級[1]與靜脈疾病臨床嚴重度評分(venous clinical severity score，VCSS)[5]對術后1個月和術后6個月分別進行量化評價。其中，VCSS包括局部疼痛、活動的潰瘍數(shù)、潰瘍存在的時間和潰瘍的最大直徑、靜脈曲張、肢體水腫、皮膚色素沉著、炎癥、散在硬結、彈力壓迫治療和患肢抬高等，每個臨床參數(shù)應用0～3分進行等級評估，0分為無或缺乏，1分為輕度，2分為中度，3分為嚴重，最高累計評分為30分。

1.8 統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，計數(shù)資料相關性分析采用Pearson χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的手術時間、出血量及術后住院時間比較兩組患者手術均順利完成，術后未見急性肺栓塞、急性心肌梗死等嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，無術后死亡事件發(fā)生。觀察組患者手術時間、出血量與術后住院時間均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的手術時間、出血量及術后住院時間比較(±s)

表1 兩組患者的手術時間、出血量及術后住院時間比較(±s)

組別例數(shù)手術時間(min)出血量(mL)術后住院時間(d)對照組觀察組t值P值30 30 61.32±9.83 45.54±7.56 6.97＜0.05 48.76±3.46 10.82±1.23 56.59＜0.05 11.72±1.68 7.93±1.54 9.11＜0.05

2.2 兩組患者的隨訪情況比較1個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組患者臨床分級均較術前明顯降低(100%vs 100%)，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，提示兩組手術1個月后短期療效相當。6個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，對照組患者臨床分級較1個月隨訪升高8例(8/30，26.67%)，主要表現(xiàn)在靜脈曲張反復出現(xiàn)，彩色多普勒超聲示倒流3例，回流障礙4例，倒流伴回流障礙1例；觀察組患者臨床分級較1個月隨訪升高2例(2/30，6.67%)，主要表現(xiàn)是水腫，彩色多普勒超聲示回流障礙及倒流伴回流障礙各1例。由此可見，觀察組6個月隨訪復發(fā)率明顯優(yōu)于對照組(6.67%vs 26.67%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.32，P=0.03＜0.05)，提示觀察組遠期療效優(yōu)于對照組。

2.3 兩組患者不同時間點的VCSS評分比較兩組患者術后1個月與術前VCSS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者術后6個月與術前VCSS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。觀察組術后1個月與術后6個月VCSS評分比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義，提示觀察組遠期療效有所改善(t=2.27，P= 0.03)。然而，對照組術后6個月VCSS明顯高于術后1個月，差異有顯著統(tǒng)計學意義(t=9.71，P=0.00)，提示遠期鞏固療效欠佳。再者，兩組術后1個月比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.71，P=0.48)，提示術后1個月短期療效相當。此外，兩組術后6個月VCSS評分比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義(t=11.32，P=0.00)，提示觀察組遠期療效明顯優(yōu)于對照組，見表2。

表2 兩組患者不同時間點VCSS評分比較(±s，分)

表2 兩組患者不同時間點VCSS評分比較(±s，分)

注：與術后1個月比較，aP＜0.05；與術前比較，bP＜0.05。

組別術后6個月例數(shù)術前術后1個月對照組觀察組t值P值8.21±1.66ab3.46±1.59ab11.32 0.00 30 30 12.17±1.64 11.65±0.98 1.49 0.14 3.92±1.76b4.16±0.58b0.71 0.48

2.4 兩組患者不同時間點血清TNF-α、IL-6濃度水平比較兩組患者術后1個月血清TNF-α均較術前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者術后6個月血清TNF-α均較術前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組患者術后1個月血清IL-6均較術前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。對照組患者術后6個月血清IL-6雖較術前降低，但差異無統(tǒng)計學意義(t=0.56，P=0.58)；而觀察組患者術后6個月血清IL-6較術前卻顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.08，P=0.03)。再者，對照組術后6個月血清TNF-α較術后1個月明顯回升，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.90，P=0.00)，而術后6個月血清IL-6較術后1個月回升，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.71，P=0.09)。觀察組術后6個月血清TNF-α、IL-6術后1個月略改變，但差異均無統(tǒng)計學意義(tTNF-α=0.62，PTNF-α=0.94；tIL-6=0.92；PIL-6=0.36)。最后，兩組術后6個月與術前TNF-α及IL-6差值比較，觀察組明顯高于對照組[TNF-α(16.86±3.91)vs(7.34± 4.99)；IL-6(31.96±9.78)vs(5.81±4.11)]，提示觀察組遠期抑炎作用明顯優(yōu)于對照組(tTNF-α差值=8.23，PTNF-α差值=0.00；tIL-6差值=13.50；PIL-6差值=0.00)，見表3。

表3 兩組患者不同時間點血清TNF-α、IL-6濃度水平(±s，pg/mL)

表3 兩組患者不同時間點血清TNF-α、IL-6濃度水平(±s，pg/mL)

注：與術后1個月比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)TNF-α IL-6對照組觀察組t值P值30 30術前38.72±3.78 36.98±4.67 1.59 0.12術后1個月18.90±6.23 19.36±5.46 0.30 0.76術后6個月31.48±4.59a20.12±3.91 10.32 0.00術前135.37±42.76 140.64±38.77 0.50 0.62術后1個月108.94±54.19 98.56±43.62 0.82 0.42術后6個月129.56±38.12a108.68±41.50 2.03 0.04

3 討論

下肢靜脈曲張是慢性進展性炎癥反應性疾病，根據(jù)其生理病理變化及結合相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明該病易反復發(fā)作，且呈進展性惡化的特點。微創(chuàng)治療是目前常用手術方法之一，其與傳統(tǒng)的大隱靜脈高位結扎加剝脫術相比，具有手術時間短、術中創(chuàng)傷小、術后疼痛輕、傷口恢復快、無瘢痕以及近期治療效果滿意等多種優(yōu)勢，但同時也有遠期容易復發(fā)的劣勢[3]。泡沫硬化劑療法可用于治療具有臨床表現(xiàn)的C1～C6級，5年以上的臨床有效率可超過80%[1]，操作簡便、療效好、治療費用低、維持術后療效及減少下肢靜脈復發(fā)等優(yōu)勢，與微創(chuàng)結合運用能夠取長補短，在臨床上應用廣泛。

上述結果表明，腔內激光閉合聯(lián)合聚多卡醇、地奧司明在降低CEAP臨床分級與VCSS評分方面明顯，其短期療效與傳統(tǒng)手術相當，在減少術后復發(fā)及維持術后療效方面則明顯優(yōu)于傳統(tǒng)手術。其中，靜脈腔內激光治療是采用不同功率輸出的激光作用于大隱靜脈內膜，破壞內膜結構，進而予加壓包扎使靜脈粘連而閉塞，從而起到消除返流的作用，最終取得閉合靜脈的預期療效；聚多卡醇泡沫硬化劑能夠使靜脈血管及周圍黏膜組織產生無菌性炎癥，從而閉塞靜脈腔[6]；地奧司明既能夠通過激發(fā)靜脈血管的活性，從而增加靜脈的張力、抵抗性，降低靜脈叢凝滯，促進動靜脈吻合功能，同時使毛細血管滲透能力趨于正?；?，保護微循環(huán)通暢，又具有獨特的靜脈抗炎作用，抑制白細胞和靜脈血管內皮細胞的之間炎癥反應，長期應用以期可延緩疾病進程[1]。

基礎研究表明，TNF-α可以促進淋巴刺激細胞因子、IL-6的分泌，同時誘導刺激活性氧中間產物及血小板活化因子的產生，激活白細胞附于靜脈內皮的通道，通過釋放、吞噬蛋白酶、產生氧自由劑等作用機制從而引起組織損傷壞死，導致色素沉著等皮膚損傷，甚者可致皮膚潰瘍的形成[7]。靜脈腔內激光、聚多卡醇泡沫劑聯(lián)合地奧司明是微創(chuàng)手術與術后藥物鞏固的系統(tǒng)綜合性治療方法，既可取得與傳統(tǒng)手術同等的近期療效，又能夠減少術中出血量、術后住院時間以及疾病復發(fā)的概率；同時，地奧司明在術后鞏固方面起到調節(jié)炎癥反應的效果，從上述結果表明，其可能通過減少TNF-α與IL-6的分泌，從而減輕慢性炎癥反應；尤其是在遠期調節(jié)IL-6分泌方面，較對照組具有顯著降低作用，從而進一步延緩病情加重，抑制炎癥遷延。

手術作為治療疾病的手段之一，近期療效固然顯著，但術后結合加壓治療和靜脈活性藥物的長期使用，對促進術后恢復和鞏固手術療效具有重要意義[8]，同時也能夠增加患者的信心，增加患者的依從性，從而更好地維持術后療效。系統(tǒng)綜合性治療是慢性下肢靜脈疾病治療的趨勢，但其組合方法多樣，目前尚無定論[3]。我們初步探索靜脈腔內激光、聚多卡醇聯(lián)合地奧司明對下肢靜脈曲張患者的療效與抗炎作用，證明其取得與傳統(tǒng)手術同等的近期療效，遠期療效通過抑制慢性炎癥的進展從而起到鞏固的作用，為治療下肢靜脈曲張?zhí)峁┝诵碌姆椒ê退悸罚渚唧w信號通路仍未明確，需進一步研究，同時也需要更多多中心隨機大樣本的臨床研究繼續(xù)深入探討。

[1]Nicolaides AN,Allegra C,Bergan J,et al.Management of chronic venous disorders of the lower limbs:guidelines according to scientific evidence[J].IntAngiol,2014,33(2):121-126.

[2]Gloviczki P,Gloviczki ML.Guidelines for the management of varicose veins[J].Phlebology,2012,27(1):2-9.

[3]常光其,陳翠菊,陳忠,等.慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國專家共識[J/CD].中國血管外科雜志(電子版),2014,6(3):143-151.

[4]Gloviczki P,Comerota AJ,Dalsing MC,et al.The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases:clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and theAmerican Venous Forum[J].J Vasc Surg,2011,53(5):2S-48S.

[5]Kakkos SK,Rivera MA,Matsagas MI,et al.Validation of the new venous severity scoring system in varicose vein surgery[J].J Vasc Surg,2004,39(3):696-697.

[6]Bertanha M,Sobreira ML,Pinheiro CE,et al.Polidocanol versus hypertonic glucose for sclerotherapy treatment of reticular veins of the lower limbs:study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2014,15:497.

[7]Signorelli SS,Malaponte MG,DiPino L,et al.Venous stasis cause release of interleukin 1 beta,interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha by monocyte-macrophage[J].Clin Hemorheol Microcirc,2000, 22(4):311-316.

[8]Ramelet AA,Boisseau MR,Allegra C,et al.Veno-active drugs in the management of chronic venous disease[J].Clin Hemorheol Microcirc,2005,33(4):309-319.

Efficacy of endovenous laser combined with foam sclerotherapy in treatment of varicose veins of lower extremity and its effect on tumor necrosis factor-α and interleukin-6 in the patients.

ZHANG Zhi-hua,WANG Shu-sheng,LIANG Gang-ji,HANG Hou-chun.Department of Orthopedic Surgery,the First Affiliated Hospital to Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo observe the efficacy of endovenous laser combined with foam sclerotherapy and postoperative application of diosmin in treatment of varicose veins of lower extremity,and to study its effect on tumor necrosis factor-α(TNF-α)and interleukin-6(IL-6)in the patients.MethodsSixty patients with varicose veins of lower extremity in the First Affiliated Hospital to Guangzhou Medical University from March 2014 to March 2015 were selected, which were divided into control group and the observation group based on random number table,with 30 patients ineach group.The control group was treated with high ligation and stripping of great saphenous vein,as well as compression after operation for consolidation therapy.The observation group was treated with endovenous laser combined with injection of polidocanol foam sclerotherapy,as well as compression and oral diosmin after operation for consolidation therapy.The operation time,bleeding volume,postoperative hospital stay and postoperative complications between the two groups were observed.The efficacy of two groups were evaluated by clinical,etiologic,anatomic,pathophysiological(CEAP)classification and venous clinical severity score(VCSS).The levels of TNF-α and IL-6 before and after treatment were compared between the two groups.ResultsOne month after operation,the CEAP classification were significantly decreased in both groups compared with before treatment(P＜0.05).The patients were followed up for 6 months after operation,and the incidence of increase in CEAP classification in control group was significantly higher than that in observation group,(26.67%(8/30)vs 6.67%(3/30),P＜0.05.Six months after treatment,the scores of VCSS in observation group was significantly lower than that in control group,(1.89±0.65)vs(3.12±0.83),P＜0.05.The concentration difference of serum TNF-α and IL-6 at postoperative 6 months in observation group were significantly decreased compared with before operation,(16.86±3.91)vs(7.34±4.99),(31.96±9.78)vs(5.81±4.11),and the differences were statistically significant(P＜0.01).ConclusionEndovenous laser combined with polidocanol foam sclerotherapy,as well as postoperative application of diosmin for consolidation therapy,can significantly reduce CEAP classification and the scores of VCSS,which results in equivalent short-term curative effect to conventional surgical treatment.At the same time,it can significantly reduce the postoperative recurrence rate,with significant long-term effect,and it may be related to inhibition of TNF-α and reduced IL-6.

Endovenous laser;Polidocanol;Varicose veins of lower extremity;Efficacy;Inflammatory factor

R543.6

A

1003—6350（2016）21—3502—04

2016-04-23)

王肅生。E-mail：13710504517@qq.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.21.020