王海燕，權(quán)毅

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院乳腺外科，四川瀘州646000）

合并2型糖尿病的乳腺癌的臨床病理特征及預后研究

王海燕，權(quán)毅

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院乳腺外科，四川瀘州646000）

目的:探討2型糖尿病對乳腺癌臨床病理特征的影響，以期為此類患者的個體化治療提供依據(jù)。方法:采用病例對照的研究方法，以2010年4月～2012年4月間收治的合并2型糖尿病的58例乳腺癌患者為病例組，非糖尿病的116例乳腺癌患者為對照組,運用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對2組的臨床病理指標和生存情況進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果：①與非糖尿病組乳腺癌患者相比，2型糖尿病組乳腺癌患者的年齡、絕經(jīng)后患者比例和體重指數(shù)（Body mass index，BMI）更大，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；②與非糖尿病組乳腺癌患者相比，2型糖尿病組乳腺癌患者的原發(fā)腫瘤直徑更大，腫瘤分期更晚，腋窩淋巴結(jié)陽性率更高，ER（雌激素受體Estrogen receptor）陰性率更高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；③與非糖尿病組乳腺癌相比，2型糖尿病組乳腺癌患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移率更高，無復發(fā)生存率更低，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論：合并2型糖尿病的乳腺癌具有提示預后更差的病理特征，其復發(fā)轉(zhuǎn)移率更高，無復發(fā)生存率更低。2型糖尿病可能是乳腺癌的不良預后因素，合并2型糖尿病的乳腺癌患者更應重視術(shù)后定期隨訪。

糖尿病；2型糖尿病；乳腺癌；臨床病理特征；預后

大量研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和乳腺癌密切相關(guān)。2型糖尿病是乳腺癌發(fā)生的獨立危險因素[1]，且其遠處轉(zhuǎn)移的風險和隨訪5年發(fā)現(xiàn)的病死率均明顯增加[2]。糖尿病可直接或間接地通過潛在的生物學機制改變?nèi)橄侔┑奶攸c和結(jié)局。若能更好地了解合并2型糖尿病的乳腺癌的臨床病理學特征和生存情況，對指導此類乳腺癌患者的個體化治療有良好的臨床價值。

本研究通過對我院58例合并2型糖尿病的乳腺癌患者與116例非糖尿病乳腺癌患者的病歷資料進行回顧性分析，了解合并2型糖尿病的乳腺癌患者的臨床病理特征及其生存情況，探討2型糖尿病對乳腺癌生物學行為的影響，具體研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院乳腺外科2010年4月～2012年4月間收治的合并2型糖尿病的乳腺癌患者58例作為實驗組，非糖尿病的乳腺癌患者116例作為對照組,配比原則為就診日期±1月之間，一般身體狀況。

1.1.1 入組標準

全部病例資料完整，包括年齡、身高、體重、家族史、既往史、絕經(jīng)狀況、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)等。

1.1.2 排除標準

剔除合并1型糖尿病和繼發(fā)性糖尿病的乳腺癌患者、男性乳腺癌、雙側(cè)乳腺癌、原位癌、Ⅳ期乳腺癌、新輔助化療的乳腺癌患者、既往使用過雌激素的患者、病歷資料不全和腫瘤治療不規(guī)范的患者。

1.2 診斷標準

1.2.1 乳腺癌診斷標準

所有病例均由本院病理科石蠟病理切片證實。

1.2.2 糖尿病診斷標準

接收病人時由醫(yī)師詢問患者糖尿病的診斷醫(yī)院、診斷時間、用藥史及血糖控制情況。診斷時參照1999年WHO/IDF提出的診斷標準:即癥狀（多尿、煩渴、多飲、消瘦）+空腹血漿葡萄糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L,或口服75 g葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h PG≥11.1 mmol/L。

1.3 方法

查閱病歷資料，包括住院號、姓名、年齡、身高、體重、絕經(jīng)狀況、糖尿病病史、乳腺癌家族史、既往史、腫瘤直徑、病理類型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分期、組織學分級、免疫組化指標[ER、PR（孕激素受體Progesterone receptor)、Her-2（人表皮生長因子受體-2，Human epidermal receptor)、Pgp(P糖蛋白，P-glycoprotein)、TopoⅡ（DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，TopoisomeraseⅡ）、Gst-π（谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶π，glutathione-s-transferases π）]、手術(shù)方式與時間、化療方案與療程、聯(lián)系電話及家庭住址，術(shù)后按照乳腺癌隨訪原則行隨訪。TNM分期參照2003版國際抗癌聯(lián)盟乳腺癌分期標準。

1.4 隨訪

術(shù)后第一年每3個月隨訪一次，第2、3年每半年一次，以后每年一次，截止于2013年1月31日。隨訪時間為8.5～33.4個月。隨訪方式采用門診、電話和信件相結(jié)合。復發(fā)和轉(zhuǎn)移患者均由臨床、影像學或者病理學證實。

1.5 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)錄入計算機并建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件比較各臨床病理指標和預后在兩組間的差異，均數(shù)間比較采用t檢驗，率之間比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法進行生存分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組與對照組一般資料的比較

58例乳腺癌合并2型糖尿病的患者大部分采用口服藥物降糖治療（39例，67%），在入院后手術(shù)前血糖控制不佳者，經(jīng)內(nèi)分泌科會診后給予胰島素降糖治療（19例，33%）。兩組病人均接受單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后給予TAC方案輔助化療6周期，腋窩淋巴結(jié)陽性者行術(shù)后放療，激素受體陽性者行內(nèi)分泌治療。

糖尿病組與對照組相比，糖尿病組年齡更大，絕經(jīng)后患者比例更高，體重指數(shù)更大，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組患者均為漢族，乳腺癌家族史和基礎(chǔ)疾病均無明顯差異，表1。

表1 糖尿病組與對照組一般資料的比較

2.2 糖尿病組與對照組病理特征的比較

如表2所示，糖尿病組和對照組在腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤分期、雌激素狀態(tài)方面差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中腫瘤直徑的差異主要體現(xiàn)在T3上（24%：10%，P=0.016），腫瘤分期的差異主要體現(xiàn)在Ⅲ期患者上（57%：35%，P=0.007）；而其它指標的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05)。

對所有病例進行隨訪，糖尿病組58例患者中，3例因聯(lián)系方式的更換而失訪，出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的共9例（約占16%），其中局部復發(fā)2例，腋窩復發(fā)1例，遠處轉(zhuǎn)移3例（其中伴有腋窩復發(fā)者1例），死亡3例（均死于腫瘤遠處轉(zhuǎn)移）。對照組116例患者中，4例因聯(lián)系方式更換而失訪，出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的共6例（約占5%），其中局部復發(fā)1例，遠處轉(zhuǎn)移3例（其中伴有腋窩復發(fā)1例），死亡2例（均死于腫瘤遠處轉(zhuǎn)移）。

如表3所示，糖尿病組較對照組復發(fā)轉(zhuǎn)移率更高（16%：5%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而距復發(fā)轉(zhuǎn)移時間的平均值差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。

如圖1、2所示，用Kaplan-Meier曲線分析得出：糖尿病組和對照組總生存率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但是兩組無復發(fā)生存率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 糖尿病組和對照組復發(fā)轉(zhuǎn)移率及時間的比較

3 討論

大量研究結(jié)果表明糖尿病與乳腺癌的發(fā)病關(guān)系密切，糖尿病可通過多種生物學機制影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。國外大量研究和Meta分析已經(jīng)指出：肥胖或超重的絕經(jīng)后女性罹患乳腺癌的風險明顯增加[3]。Kaplan等[4]研究顯示，在483例乳腺癌患者中，BMI平均水平在糖尿病組患者中明顯更高,且絕經(jīng)后比例也更高。多項研究顯示[5-6]，合并糖尿病的乳腺癌患者絕經(jīng)后比例更高。本研究數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，糖尿病組患者的絕經(jīng)后比例和BMI平均值均更大，差異有統(tǒng)計學意義，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致。脂肪組織具有內(nèi)分泌功能，能多種脂肪細胞因子，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起一定作用。肥胖尤其是腹部脂肪容易引起胰島素抵抗，導致胰島素分泌量增加。Gunter等[7]在針對絕經(jīng)后女性的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和高胰島素血癥是乳腺癌發(fā)生的獨立危險因素。在糖尿病患者中，尤其是絕經(jīng)后的肥胖患者，更應該重視每年乳腺的常規(guī)體檢。

表2 糖尿病組與對照組病理特征的比較

圖1 糖尿病組和對照組生存曲線對比

圖2 糖尿病組和對照組無復發(fā)生存曲線對比

對于合并2型糖尿病的乳腺癌的病理特征，目前國內(nèi)外都比較缺乏大規(guī)模的前瞻性研究，現(xiàn)有的回顧性研究多數(shù)樣本量偏小。國內(nèi)一項研究[8]顯示，與對照組比較，糖尿病組腋窩淋巴結(jié)陽性率更高，有統(tǒng)計學差異，但腫瘤直徑未顯示出統(tǒng)計學差異。而Schrauder等[2]一項隊列研究顯示，與非糖尿病組患者相比，糖尿病組乳腺癌女性的腫瘤較大，淋巴結(jié)受累率高，均有顯著性差異。國內(nèi)一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)[9]：合并2型糖尿病的乳腺癌患者的臨床分期和T分期均更晚。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤分期上差異均有統(tǒng)計學意義，糖尿病組患者腫瘤直徑更大，差異主要體現(xiàn)在T3上，腋窩淋巴結(jié)陽性率更高，腫瘤分期更晚，主要體現(xiàn)在Ⅲ期患者上。

Wolf等[10]的研究和國內(nèi)一項研究[11]均顯示合并糖尿病的乳腺癌激素受體陰性者更多，但也有研究[5，12]發(fā)現(xiàn)糖尿病組乳腺癌的ER、PR、Her-2表達情況與對照組均無明顯差異。本研究僅發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組ER陰性率更高，與國內(nèi)外研究結(jié)果部分一致。

褚美珍等[13]研究結(jié)果顯示，合并糖尿病的乳腺癌患者無病生存率更低。Liao等[14]的研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病組的無病生存率和總生存率均較對照組更差。本研究結(jié)果顯示糖尿病組復發(fā)轉(zhuǎn)移率更高，無復發(fā)生存率更差，差異有統(tǒng)計學意義，與國內(nèi)外研究結(jié)果相符。合并2型糖尿病的乳腺癌患者在抗腫瘤治療的過程中，可能由于糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，影響了治療規(guī)范度和效果，這也許是此類患者預后更差的原因之一。

在糖尿病患者中，高胰島素血癥可促進IGF-Ⅰ的合成，并增強其活性。大量研究表明IGF及其受體在腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，與正常乳腺相比，乳腺癌中接近50%的患者過度表達IGF-Ⅰ。合并2型糖尿病乳腺癌患者的高復發(fā)轉(zhuǎn)移率的機制尚未明確，可能與糖尿病的多種病理生理特性相關(guān)。

綜合研究結(jié)果，我們推測2型糖尿病可能是乳腺癌的不良預后因素。本實驗為回顧性研究，有一定局限性，且樣本量較小，今后還需要設計更科學合理的大樣本前瞻性研究，排除胰島素和口服降糖藥物治療、腫瘤治療的規(guī)范性等因素對實驗結(jié)果的影響，進一步分析合并2型糖尿病的乳腺癌患者的長遠生存情況及其影響因素，糖尿病促進乳腺癌發(fā)生發(fā)展的具體機制也需要大量的基礎(chǔ)性研究。這些將有助于找到降低2型糖尿病患者乳腺癌發(fā)病的措施，以及患乳腺癌后的個體化治療模式。

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（2016-05-27收稿）

Characteristics and prognosis of breast cancer patients with type-2 diabetes mellitus

Wan Haiyan，Quan Yi
Department of Breast Surgery,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou, Sichuan province 646000,China

Objective:To investigate the influence of T2DM on the clinicopathological characteristics of breast cancer so as to provide the basis for individualized treatment regimen and for prognosis.Methods:This is a casecontrol study,where 58 breast cancer patients with T2DM from April 2010 to April 2012 were set as experimental group,and 116 non-diabetic breast cancer patients were set as control group.SPSS17.0 statistical software was used to compare the difference of clinical patological parameters and prognosis between the two groups.Results:①Compared to the non-diabetic breast cancer group,the age，the percentage of post-menopausal patients,and the body mass index were significantly larger in the breast cancer with T2DM group(P＜0.05）.②Compared to the non-diabetic breast cancer group,the diameter of the primary tumor was larger,the tumor stage was higher,the axillary lymph node-positive rate was higher,and the ER negative rate was higher in the breast cancer patients with T2DM group（P＜0.05）.③Compared to the non-diabetic breast cancer group,the recurrence rate was significantly higher and the recurrence-free survival was significantly lower in the breast cancer with T2DM group (P＜0.05).Conclusion:The Clinicopathological characteristics of breast cancer patients with T2DM indicate a worse prognosis,and these patients have higher recurrence rate and lower recurrence-free survival.T2DM may beused as an adverse prognostic factor for breast cancer and breast cancer patients with T2DM should be followedup more closely postoperation.

Diabetes mellitus;Type 2 diabetes mellitus;Breast cancer;Clinicopathological characteristics; Prognosis

R605

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.013

王海燕（1986-），女，住院醫(yī)師，碩士。E-mail：546895302@qq.com