劉亞男， 裴高升， 邱喜龍， 戚愛棣， 任曉亮（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津300193）

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介孔二氧化硅納米粒對(duì)黃酮類化合物載藥性能及藥物釋放的影響

劉亞男， 裴高升， 邱喜龍， 戚愛棣， 任曉亮*
（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津300193）

摘要：目的 制備介孔二氧化硅納米粒，并研究其對(duì)黃酮類化合物（芹菜素、槲皮素、橙皮素）載藥性能及藥物釋放的影響。方法 制備負(fù)載黃酮類化合物的介孔二氧化硅納米粒，掃描/透射電鏡、傅里葉紅外光譜儀、X射線衍射、氮?dú)馕?脫附解析對(duì)其進(jìn)行表征，高效液相色譜儀測(cè)定納米粒的載藥量。結(jié)果 所得納米粒形狀大小均一，平均粒徑230～250 nm，比表面積為1 045 cm2/g，孔徑2.8 nm。橙皮素、槲皮素和芹菜素的載藥量分別為27%、23%和18%，40 min時(shí)的釋放量分別為84%、80%和76%。結(jié)論 介孔二氧化硅納米?？蓪?shí)現(xiàn)黃酮類化合物的高負(fù)載，并顯著提高其在水溶液中的溶出度。

關(guān)鍵詞：介孔二氧化硅；納米粒；芹菜素；槲皮素；橙皮素；載藥性能；藥物釋放

KEY W 0 RDS：mesoporous si1ica；nanopartic1es；apigenin；quercetin；hesperetin；drug 1oading；drug re1ease

現(xiàn)代中藥篩選的活性成分有相當(dāng)一大部分為疏水性藥物，在水中溶解度極微，藥物不易被胃腸道吸收，導(dǎo)致生物利用度低，進(jìn)而影響治療效果，極大地限制了其臨床應(yīng)用［1-3］。目前，雖然已有多種新制劑技術(shù)，如水溶性前體藥物的合成［4］、包合物［5-6］、納米晶［7］、自乳化［8］等，分別通過減小藥物粒徑、使藥物以分子狀態(tài)存在、改變藥物與胃腸黏膜的親和性和透過性等方法提高其溶出度和生物利用度，但這些技術(shù)要求藥物必須具備特定的物理化學(xué)性質(zhì)［9-11］，使常規(guī)納米技術(shù)在中藥制劑中應(yīng)用受到極大限制。因此，迫切需要尋找符合中藥特點(diǎn)的高載藥量、適用范圍廣的給藥系統(tǒng)。

與傳統(tǒng)的藥物載體，如脂質(zhì)體、乳劑、聚合物納米粒相比，無機(jī)載體具有物理穩(wěn)定性好、粒子大小及形態(tài)控制簡單、易于表面功能化等優(yōu)勢(shì)［12-14］，在醫(yī)藥領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用前景。近年來，許多不同結(jié)構(gòu)特性的無機(jī)材料，如金屬納米粒子［15］、納米閥門［16-19］、量子點(diǎn)［20］、MOF體系［21-22］在藥物傳遞中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注與重視。其中，介孔二氧化硅納米粒［23］由于其較大的比表面積、較高的孔隙率、較好的穩(wěn)定性、表面易被功能化修飾、良好的生物相容性，能滲透到細(xì)胞內(nèi)而達(dá)到藥物靶向釋放的固有屬性［24］等特點(diǎn)，作為藥物載體已引起了生物醫(yī)藥領(lǐng)域研究人員的極大關(guān)注。例如，喜樹堿［25］、紫杉醇［26］等疏水性藥物包封在介孔硅中，當(dāng)受到外界刺激時(shí)，可以從孔道中很好地釋放出來。Wang等基于介孔二氧化硅的生物相容性和細(xì)胞滲透性，將替米沙坦藥物包裹在介孔硅內(nèi)，再結(jié)合制劑工藝，使其溶出速率加快，生物利用度提高［27］，在改善難溶性藥物的生物利用度方面具有較大優(yōu)勢(shì)。鑒于此，本實(shí)驗(yàn)以介孔二氧化硅納米粒為優(yōu)良載體，負(fù)載黃酮類活性成分，并對(duì)芹菜素、槲皮素和橙皮素的增溶作用進(jìn)行考察。

1 材料

1.1 儀器 Shimadzu LC-20AT高效液相色譜儀（日本島津公司）；Bruker 550紅外光譜儀（德國Bruker公司）；I igakuU1tima IV粉末X射線衍射儀（日本I igaku公司）；JEOL JSM 6700F掃描電鏡（日本JEOL公司）；Hitachi H-800透射電鏡（日本Hitachi公司）；DF-101S集熱式磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；THZ-82恒溫水浴振蕩器（江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司）；臺(tái)式離心機(jī)（美國Beckman公司）；Sartorius BT125D天平（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司）；AX205分析天平、pH計(jì)（瑞士Mett1er To1edo公司）；超純水系統(tǒng)（美國Mi11ipore公司）；Varian Cary 50 UV-Vis分光光度計(jì)（美國Varian公司）。

1.2 藥品與試劑 芹菜素、橙皮素對(duì)照品購自南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司（純度≥98%）；槲皮素對(duì)照品購自中國食品藥品檢定研究院（批號(hào)100081-200907）。十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）、正硅酸乙酯（TEOS）購自阿拉丁公司。鹽酸、氫氧化鈉等試劑購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；磷酸緩沖鹽（pH＝6.8）根據(jù)《中國藥典》2010版附錄XV制備；超純水（18.2 MΩcm，Mi1-1ipore超純水凈化系統(tǒng)制得）。

2 方法

2.1 介孔二氧化硅納米粒的制備［28 -29］稱取十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）1.0 g，加入240 mL蒸餾水和2 mo1/L NaOH溶液3.5 mL，超聲溶解。80℃下磁力攪拌30 min（轉(zhuǎn)速800 r/min）以活化CTAB模板劑，得到澄清溶液。逐滴加入5 mL TEOS，劇烈攪拌15 min，再在80℃油浴條件下繼續(xù)反應(yīng)2 h。將得到的白色沉淀納米粒趁熱過濾，大量水和甲醇洗滌，真空干燥過夜，得到含有CTAB的二氧化硅納米粒子。再取制備的未脫模板劑的二氧化硅納米粒子1.0 g，置于圓底燒瓶中，加入100 mL甲醇和1 mL濃鹽酸，60℃下磁力攪拌12 h，重復(fù)1次，除去模板劑CTAB，再用大量蒸餾水和甲醇反復(fù)沖洗，常溫下真空干燥，即得。

2.2 介孔二氧化硅納米粒的表征測(cè)試

2.2.1 掃描電鏡分析 采用掃描電鏡測(cè)定介孔二氧化硅納米粒的形貌特征，真空度大于1.33× 10-9kPa，加速電壓10.0、20.0 kV，放大倍數(shù)× 3、6、10、20 k。

2.2.2 透射電鏡分析 通過透射電鏡分析介孔二氧化硅納米粒內(nèi)部孔道的特征，真空度大于1.33× 10-9kPa，加速電壓200.0 kV，放大倍數(shù)×80.0、100.0、200.0 k，拍攝介孔材料的粒子形貌及孔結(jié)構(gòu)。

2.2.3 紅外分析 采用紅外光譜分析測(cè)定介孔二氧化硅納米粒的結(jié)構(gòu)及官能團(tuán)特征，KBr壓片，波數(shù)范圍400～4 000 cm-1，分辨率4 cm-1，掃描次數(shù)32次。

2.2.4 氮?dú)馕?脫附分析 采用氮?dú)馕?脫附法，分析介孔二氧化硅納米粒的比表面及孔徑分布。樣品于250℃下真空脫氣2 h，進(jìn)行預(yù)處理，然后在77 K，實(shí)驗(yàn)壓力與初始?jí)毫Ρ龋≒/P0）為0.01～0.99的條件下進(jìn)行氮吸附-脫附實(shí)驗(yàn)。根據(jù)BET、BJH公式，分別計(jì)算介孔硅納米粒子的比表面積及孔體積。

2.2.5 X-射線粉末衍射分析 通過X-射線粉末衍射分析介孔二氧化硅納米粒的晶型結(jié)構(gòu)，管電壓40 kV、管電流40 mA，銅靶、低角及高角掃描范圍2θ分別為1～10°及10～75°，狹縫寬（1/6）°，掃描速率分別為2°/min及5°/min，波長0.154 10 nm。2.3 載藥體系的制備 稱取槲皮素、芹菜素和橙皮素適量，溶于20 mL乙醇中，配制成1 mo1/L標(biāo)準(zhǔn)品溶液。稱取介孔硅納米粒子50 mg，加到乙醇溶液中，超聲分散20 min后，置于磁力攪拌器上，600 r/min下室溫避光攪拌24 h，10 000 r/min離心10 min，分離沉淀，水和乙醇各洗滌3次，常溫下真空干燥12 h，得到介孔硅負(fù)載黃酮類化合物的復(fù)合微球（MSN@槲皮素、MSN@芹菜素和MSN@橙皮素）。合并所有上清液和洗滌液，定容至50 mL，HPLC法于各自最大吸收波長處測(cè)定并計(jì)算藥物的含有量。

2.4 載藥量的測(cè)定

2.4.1 HPLC色譜條件 Waters Symmetry Shie1dTMIPC18色譜柱（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流動(dòng)相為甲醇（A）-0.1%甲酸水（B），條件及檢測(cè)波長見表1；體積流量1.0 mL/min；柱溫室溫；進(jìn)樣量10 μL。

表1 流動(dòng)相條件及檢測(cè)波長Tab.1 M oblie phase conditions and detection Wavelengths

2.4.2 黃酮類化合物的測(cè)定 精密稱取槲皮素、芹菜素、橙皮素對(duì)照品適量，置于10 mL棕色量瓶中，加甲醇定容至刻度，配制對(duì)照品儲(chǔ)備液。按倍數(shù)用甲醇逐級(jí)稀釋，置于10 mL棕色量瓶中，搖勻，配制成一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣10 μL，進(jìn)行分析，記錄峰面積（圖1）。以峰面積為縱坐標(biāo)（Y），各對(duì)照品質(zhì)量濃度（μg/mL）為橫坐標(biāo)（X）進(jìn)行線性回歸，得到回歸方程（表2），表明各對(duì)照品在一定范圍內(nèi)均具有良好的線性關(guān)系。另外，槲皮素、芹菜素、橙皮素在水溶液中的飽和質(zhì)量濃度分別為0.088 8、0.112 1、0.926 1 μg/mL，表明其在水溶液中的溶解度較低，在體內(nèi)很難達(dá)到有效藥物濃度以發(fā)揮藥效。通過介孔二氧化硅納米粒對(duì)槲皮素、芹菜素、橙皮素的負(fù)載，可提高其在水溶液中的溶出度，載藥量計(jì)算公式為［30］載藥量＝［（m1-m2）/m］× 100%。其中，m、m1、m2分別為MSN@藥物的質(zhì)量、總投藥量、上清液和洗滌液中的剩余藥量。

圖1 槲皮素、芹菜素、橙皮素的HPLC色譜圖Fig.1 HPLC chromatograms of apigenin，quercetin and hesperetin

表2 黃酮類化合物的標(biāo)準(zhǔn)曲線Tab.2 Standard curves of flavonoid com pounds

2.4.3 藥物的體外釋放［28］分別精密稱取各載藥樣品適量，置于滲析袋（分子質(zhì)量≤8 000 Da）中，然后放置在盛有3 mL磷酸鹽緩沖溶液（pH＝6.8）的比色皿中，100 r/min磁力攪拌，間隔一定時(shí)間取樣。然后，將比色皿置于紫外-可見分光光度計(jì)在各藥物的最大吸收波長處，測(cè)定其載藥樣品的藥物釋放吸光度。

3 結(jié)果與討論

3.1 掃描電鏡和透射電鏡的表征結(jié)果 如圖2所示，從掃描電鏡圖片中可見制備的納米粒呈近圓型，大小均一，粒徑230～250 nm。而且，從透射電鏡圖片中可以明顯地看到其狹長的孔道、六邊形蜂窩狀介孔結(jié)構(gòu)和高度有序的排列。

圖2 介孔二氧化硅納米粒的掃描電鏡圖及透射電鏡圖Fig.2 Images of mesoporous silica nanoparticles revealed by scan electron m icroscopy and transm ission electron m icroscopy

3.2 紅外表征結(jié)果 對(duì)介孔二氧化硅納米粒進(jìn)行FT-II表征，結(jié)果見圖3。由圖可知，793、460 cm-1處為Si-O-Si的伸縮振動(dòng)和彎曲振動(dòng)吸收峰；3 460 cm-1處是硅羥基Si-OH的彎曲振動(dòng)峰；954 cm-1處是硅羥基Si-OH對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰；2 950 cm-1處的振動(dòng)吸收峰與介孔硅的C-H伸縮振動(dòng)吸收峰一致［28］。

圖3 介孔二氧化硅納米粒的紅外光譜圖Fig.3 Infrared spectrum ofmesoporous silica nanoparticles

3.3 介孔硅載體比表面積和孔徑的表征結(jié)果 如圖4所示，吸附等溫線處有明顯的回滯環(huán)，為Ⅳ型等溫線，表明所制備的載體孔徑在介孔范圍內(nèi)。由孔徑分布圖可知，孔徑集中在2.8 nm左右，與透射電鏡表征結(jié)果一致，而且非常均一。BET的測(cè)定結(jié)果表明，納米粒的比表面積達(dá)1 045 m2/g，孔容為1.2 cm3/g。

圖4 介孔二氧化硅納米粒的氮?dú)馕?脫附圖和孔徑分布Fig.4 N2 adsorption-desorption curve and pore size distribution ofmesoporous silica nanoparticles

3.4 粉末X射線衍射表征結(jié)果 對(duì)制備的納米粒進(jìn)行X射線衍射，結(jié)果見圖5。由圖可知，在低衍射角處有1個(gè)吸收很強(qiáng)的衍射峰，而在較高衍射角處有3個(gè)吸收較弱的衍射峰，分別為100°、110°、200°、220°典型峰，表明采用溶膠-凝膠法制備的納米粒具有六方結(jié)構(gòu)，屬于MCM-41型［28］。

3.5 藥物的體外釋放 在藥物濃度為1 mmo1/L，常溫載藥24 h時(shí)，納米粒負(fù)載橙皮素、槲皮素和芹菜素的載藥量分別為27%、23%和18%，三者于磷酸緩沖鹽（pH＝6.8）中的釋放曲線見圖6。起初，藥物根據(jù)濃度差從納米粒中緩慢釋放，在40 min時(shí)達(dá)到平衡狀態(tài)，橙皮素、槲皮素和芹菜素從納米粒中的釋放量分別為84%、80%和76%。

圖5 介孔二氧化硅納米粒的X射線衍射譜圖Fig.5 X-ray diffraction pattern of mesoporous silica nanoparticles

圖6 載藥（槲皮素、芹菜素和橙皮素）釋放曲線Fig.6 Release curves of loaded drugs（quercetin，apigenin and hesperetin）

4 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)采用溶膠-凝膠法，制備有序介孔二氧化硅納米粒子。采用溶劑吸附平衡法，使黃酮類化合物成功載入載體孔道結(jié)構(gòu)中，由于其剛性結(jié)構(gòu)能完全保護(hù)進(jìn)入孔道中的藥物，實(shí)現(xiàn)水難溶性中藥的增溶效果。因此，固體分散體的載藥量可以滿足口服制劑的需要，有望成為藥物的優(yōu)良載體，對(duì)提高難溶性藥物口服吸收具有潛在的應(yīng)用價(jià)值［31］。

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Effects ofmesoporous silica nanoparticles on the drug loading and release of flavonoid com pounds

LIU Ya-nan， PEIGao-sheng， QIU Xi-1ong， QIAi-di， IEN Xiao-1iang*

（College of Traditional Chinese Medicine，TianJin University of Traditional Chinese Medicine，TianJin 3OOI93，China）

ABSTRACT：AIM To prepare mesoporous si1ica nanopartic1es and to study their impacts on f1avonoid compounds’（apigenin，quercetin and hesperetin）drug 1oading and re1ease.METH0DS The characters of prepared mesoporous si1ica nanopartic1es 1oaded with f1avonoid compoundswere determined by scan e1ectron microscopy，transmission e1ectron microscopy，F(xiàn)ourier transform infrared spectroscopy，X-ray diffraction and nitrogen adsorption-desorption ana1ysis.The drug 1oadings of nanopartic1es were then measured by high performance 1iquid chromatography（HPLC）.RESULTS Found in a homogeneous shape，the obtained nanopartic1es demonstrated their average partic1e sizeswithin the range of 230 -250 nm，with a specific surface area of1 045 cm2/g and pore size of2.8 nm.In addition，for hesperetin，quercetin and apigenin，their re1eases at40 min were 84%，80% and 76% with the corresponding drug 1oadings of 27%，23% and 18%，respective1y.C0 NCLUSI0N The mesoporous si1ica nanopartic1es can he1p to achieve a high drug 1oading of f1avonoid compounds，and significant1y increase their disso1ution rates in aqueous so1utions.

*通信作者：任曉亮（1980—），男，副教授，從事中藥化學(xué)、中藥質(zhì)量控制方法和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究。Te1：（022）59596221，E-mai1：xiao1iang_ ren@sina.com

作者簡介：劉亞男（1984—），女，講師，從事中藥藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)、胃腸道穩(wěn)定性方面的研究。Te1：13752728350，E-mai1：tianyinan2007@163.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81473543）

收稿日期：2015-09-21

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.011

中圖分類號(hào)：I944

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-1528（2016）03-0528-05